本发明涉及一种复方片剂，具体涉及一种治疗慢性心衰的伊伐布雷定依折麦布复方片剂。属于化学医药
技术领域：
。
背景技术：
：心力衰竭是由于心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等任何原因引起的心肌损伤，造成心肌结构和功能的变化，最后导致心室泵血或充盈功能低下。临床主要表现为呼吸困难、乏力和体潴留。慢性心力衰竭(CHF)，简称慢性心衰，是指持续存在的心力衰竭状态，可以稳定、恶化或失代偿。治疗心衰的目标不仅是改善症状、提高生活质量，而且针对心肌重构的机制，延缓和防止心肌重构的发展，降低心衰的住院率和死亡率。专利EP0534859公开的伊伐布雷定(ivabradine)于2005年获得欧盟EMA批准，片剂，规格5mg，用于治疗禁用或不耐受β受体阻滞剂的窦性心律正常的慢性稳定型心绞痛患者的治疗；已使用β受体阻滞剂但症状控制不佳慢性稳定型心绞痛患者的治疗；以及合并收缩功能异常的慢性心力衰竭(心衰)治疗。上市制剂的有效成分为盐酸伊伐布雷定，结构如下：伊伐布雷定在体内主要经肝脏CYP3A4酶代谢。CYP3A4主要特征之一为其具有多态性，在不同人群中表达差异显著，人种、性别、年龄、病理状态、饮食及药物相互作用等因素都有可能影响活性代谢物的生成及消除，因而不同代谢型人群服用药物后伊伐布雷定及去甲伊伐布雷定的浓度个体差异明显，以上可导致药效及不良反应个体差异明显，在某些特定人群需要调整剂量以避免治疗无效或出现明显的不良反应。依折麦布由默沙东公司研发生产，是第一个也是唯一一个胆固醇吸收抑制剂，通过选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白，有效减少肠道内胆固醇吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。依折麦布的结构式如下：但是非常遗憾的是，依折麦布单独使用时的临床治疗效果并不太理想。目前还没有伊伐布雷定与依折麦布联用的相关报道。技术实现要素：本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种治疗慢性心衰的伊伐布雷定依折麦布复方片剂。为实现上述目的，本发明采用下述技术方案：一种治疗慢性心衰的伊伐布雷定依折麦布复方片剂，是由以下重量份的组分制成的：盐酸伊伐布雷定1份，依折麦布0.5～0.8份，乳糖18～25份，磷酸氢钙2～3份，交联聚维酮0.5～1份，羧甲基淀粉钠0.8～2份，十二烷基硫酸钠5～10份，胶体二氧化硅1～3份，硬脂酸镁8～15份。优选的，是由以下重量份的组分制成的：盐酸伊伐布雷定1份，依折麦布0.6～0.7份，乳糖20～24份，磷酸氢钙2.5～3份，交联聚维酮0.6～0.8份，羧甲基淀粉钠1～1.5份，十二烷基硫酸钠6～9份，胶体二氧化硅1～2份，硬脂酸镁9～12份。进一步优选的，是由以下重量份的组分制成的：盐酸伊伐布雷定1份，依折麦布0.6份，乳糖22份，磷酸氢钙2.5份，交联聚维酮0.7份，羧甲基淀粉钠1.2份，十二烷基硫酸钠8份，胶体二氧化硅1.5份，硬脂酸镁10份。上述一种治疗慢性心衰的伊伐布雷定依折麦布复方片剂的制备方法，包括步骤：(1)将配方量的盐酸伊伐布雷定、依折麦布与乳糖、磷酸氢钙、胶体二氧化硅进行共微粉化，使得90％以上的粒子粒径在70μm以内；(2)交联聚维酮和十二烷基硫酸钠过100目筛，备用；(3)将步骤(1)的微粉化物和步骤(2)过筛处理的各组分混合均匀，加入配方量的羧甲基纤维素钠，制软材制粒；(4)湿颗粒经干燥处理后得干颗粒；(5)干颗粒整粒后加入配方量的硬脂酸镁，混匀压片即得。所述步骤(3)中，制软材制粒包括：制软材，之后20目筛挤压过筛制粒。所述步骤(4)中，干燥为60℃恒温干燥2小时。所述步骤(5)中，整粒为30目筛整粒。本发明的有益效果：本发明的复方片剂有效成分是盐酸伊伐布雷定和依折麦布，依折麦布本身并没有抗心衰的作用，但是却意外对盐酸伊伐布雷定的抗心衰作用起到了增效作用，经体外试验证实，本发明配比范围的伊伐布雷定依折麦布复方具有明显较好的心率抑制作用和心室收缩、心室舒张抑制作用，有良好的抗心衰作用。具体实施方式下面结合实施例对本发明进行进一步的阐述，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。本发明的盐酸伊伐布雷定按照专利EP2241554B中的方法制备得到，依折麦布原料药购自江苏豪森药业股份有限公司。实施例1：一种治疗慢性心衰的伊伐布雷定依折麦布复方片剂，每1000片是由以下组分制成的：盐酸伊伐布雷定1g，依折麦布0.5g，乳糖18g，磷酸氢钙2g，交联聚维酮0.5g，羧甲基淀粉钠0.8g，十二烷基硫酸钠5g，胶体二氧化硅1g，硬脂酸镁8g。上述一种治疗慢性心衰的伊伐布雷定依折麦布复方片剂的制备方法，包括步骤：(1)将配方量的盐酸伊伐布雷定、依折麦布与乳糖、磷酸氢钙、胶体二氧化硅进行共微粉化，使得90％以上的粒子粒径在70μm以内；(2)交联聚维酮和十二烷基硫酸钠过100目筛，备用；(3)将步骤(1)的微粉化物和步骤(2)过筛处理的各组分混合均匀，加入配方量的羧甲基纤维素钠，制软材，之后20目筛挤压过筛制粒；(4)湿颗粒经60℃恒温干燥2小时后得干颗粒；(5)干颗粒30目筛整粒后加入配方量的硬脂酸镁，混匀压片即得。实施例2：一种治疗慢性心衰的伊伐布雷定依折麦布复方片剂，每1000片是由以下组分制成的：盐酸伊伐布雷定1g，依折麦布0.8g，乳糖25g，磷酸氢钙3g，交联聚维酮1g，羧甲基淀粉钠2g，十二烷基硫酸钠10g，胶体二氧化硅3g，硬脂酸镁15g。上述一种治疗慢性心衰的伊伐布雷定依折麦布复方片剂的制备方法，包括步骤：(1)将配方量的盐酸伊伐布雷定、依折麦布与乳糖、磷酸氢钙、胶体二氧化硅进行共微粉化，使得90％以上的粒子粒径在70μm以内；(2)交联聚维酮和十二烷基硫酸钠过100目筛，备用；(3)将步骤(1)的微粉化物和步骤(2)过筛处理的各组分混合均匀，加入配方量的羧甲基纤维素钠，制软材，之后20目筛挤压过筛制粒；(4)湿颗粒经60℃恒温干燥2小时后得干颗粒；(5)干颗粒30目筛整粒后加入配方量的硬脂酸镁，混匀压片即得。实施例3：一种治疗慢性心衰的伊伐布雷定依折麦布复方片剂，每1000片是由以下组分制成的：盐酸伊伐布雷定1g，依折麦布0.6g，乳糖20g，磷酸氢钙2.5g，交联聚维酮0.6g，羧甲基淀粉钠1g，十二烷基硫酸钠6g，胶体二氧化硅1g，硬脂酸镁9g。上述一种治疗慢性心衰的伊伐布雷定依折麦布复方片剂的制备方法，包括步骤：(1)将配方量的盐酸伊伐布雷定、依折麦布与乳糖、磷酸氢钙、胶体二氧化硅进行共微粉化，使得90％以上的粒子粒径在70μm以内；(2)交联聚维酮和十二烷基硫酸钠过100目筛，备用；(3)将步骤(1)的微粉化物和步骤(2)过筛处理的各组分混合均匀，加入配方量的羧甲基纤维素钠，制软材，之后20目筛挤压过筛制粒；(4)湿颗粒经60℃恒温干燥2小时后得干颗粒；(5)干颗粒30目筛整粒后加入配方量的硬脂酸镁，混匀压片即得。实施例4：一种治疗慢性心衰的伊伐布雷定依折麦布复方片剂，每1000片是由以下组分制成的：盐酸伊伐布雷定1g，依折麦布0.7g，乳糖24g，磷酸氢钙3g，交联聚维酮0.8g，羧甲基淀粉钠1.5g，十二烷基硫酸钠9g，胶体二氧化硅2g，硬脂酸镁12g。上述一种治疗慢性心衰的伊伐布雷定依折麦布复方片剂的制备方法，包括步骤：(1)将配方量的盐酸伊伐布雷定、依折麦布与乳糖、磷酸氢钙、胶体二氧化硅进行共微粉化，使得90％以上的粒子粒径在70μm以内；(2)交联聚维酮和十二烷基硫酸钠过100目筛，备用；(3)将步骤(1)的微粉化物和步骤(2)过筛处理的各组分混合均匀，加入配方量的羧甲基纤维素钠，制软材，之后20目筛挤压过筛制粒；(4)湿颗粒经60℃恒温干燥2小时后得干颗粒；(5)干颗粒30目筛整粒后加入配方量的硬脂酸镁，混匀压片即得。实施例5：一种治疗慢性心衰的伊伐布雷定依折麦布复方片剂，每1000片是由以下组分制成的：盐酸伊伐布雷定1g，依折麦布0.6g，乳糖22g，磷酸氢钙2.5g，交联聚维酮0.7g，羧甲基淀粉钠1.2g，十二烷基硫酸钠8g，胶体二氧化硅1.5g，硬脂酸镁10g。上述一种治疗慢性心衰的伊伐布雷定依折麦布复方片剂的制备方法，包括步骤：(1)将配方量的盐酸伊伐布雷定、依折麦布与乳糖、磷酸氢钙、胶体二氧化硅进行共微粉化，使得90％以上的粒子粒径在70μm以内；(2)交联聚维酮和十二烷基硫酸钠过100目筛，备用；(3)将步骤(1)的微粉化物和步骤(2)过筛处理的各组分混合均匀，加入配方量的羧甲基纤维素钠，制软材，之后20目筛挤压过筛制粒；(4)湿颗粒经60℃恒温干燥2小时后得干颗粒；(5)干颗粒30目筛整粒后加入配方量的硬脂酸镁，混匀压片即得。对比例1一种片剂，每1000片是由以下组分制成的：盐酸伊伐布雷定1g，乳糖22g，磷酸氢钙2.5g，交联聚维酮0.7g，羧甲基淀粉钠1.2g，十二烷基硫酸钠8g，胶体二氧化硅1.5g，硬脂酸镁10g。制备方法同实施例5。对比例2一种片剂，每1000片是由以下组分制成的：依折麦布0.6g，乳糖22g，磷酸氢钙2.5g，交联聚维酮0.7g，羧甲基淀粉钠1.2g，十二烷基硫酸钠8g，胶体二氧化硅1.5g，硬脂酸镁10g。制备方法同实施例5。对比例3一种片剂，每1000片是由以下组分制成的：盐酸伊伐布雷定1g，依折麦布0.4g，乳糖22g，磷酸氢钙2.5g，交联聚维酮0.7g，羧甲基淀粉钠1.2g，十二烷基硫酸钠8g，胶体二氧化硅1.5g，硬脂酸镁10g。制备方法同实施例5。对比例4一种片剂，每1000片是由以下组分制成的：盐酸伊伐布雷定1g，依折麦布0.9g，乳糖22g，磷酸氢钙2.5g，交联聚维酮0.7g，羧甲基淀粉钠1.2g，十二烷基硫酸钠8g，胶体二氧化硅1.5g，硬脂酸镁10g。制备方法同实施例5。试验例【材料】分别使用实施例1～5以及对比例1～4的片剂的有效成分，以任氏液配置成有效成分浓度为0.6μmol/L的药液，并以任氏液作为空白对照组.【方法】1、调节RM1640生物信号处理系统相应参数。2、离体蛙心制备：取蟾蜍一只，破坏脑和脊髓后，仰卧固定在蛙板上，手术暴露心脏，分离左、右主动脉，在左主动脉下方穿线备用。用眼科剪在左主动脉根部剪一小斜口，将盛有任氏液蛙心插管由此切口处插入动脉圆锥并转向心室中央方向，心室收缩期时将插管插入心室，蛙心插管用备线固定后剪断主动脉左右分支。用新鲜任氏液反复换洗蛙心插管内含血的任氏液，直至蛙心插管内无血液残留为止。将蛙心插管固定在铁支架上，用蛙心夹在心室舒张期夹住心尖，并将蛙心夹的线头通过滑轮连至张力换能器，调节前负荷至1g。3、药物处置：描记正常的蛙心搏动曲线，观察并记录心跳频率、心室的收缩和舒张程度。待稳定后加入不同浓度受试药液，记录心跳频率、心室的收缩和舒张程度的变化，连续记录30分钟，计算心跳频率及心室的收缩和舒张程度最大抑制率。抑制率％(心跳频率及心室的收缩和舒张程度)＝【(给药前-给药后)/给药前】×100。【结果】结果见表1(每个浓度设置10个平行组)，对比例2采用了依折麦布单方，与空白对照比相比，几乎没有心率抑制作用和心室收缩、心室舒张抑制作用；对比例3采用了伊伐布雷定依折麦布复方，与对比例1和对比例2相比，心率抑制作用和心室收缩、心室舒张抑制作用明显增强，说明在所述配比下两者有协同作用；对比例4采用了伊伐布雷定依折麦布复方，心率抑制作用和心室收缩、心室舒张抑制作用反倒还不如空白对照组，说明在所述配比下两者有拮抗作用。实施例1～5的伊伐布雷定依折麦布复方具有明显较好的心率抑制作用和心室收缩、心室舒张抑制作用，说明本发明配比下的伊伐布雷定依折麦布复方具有极佳的协同作用，有良好的抗心衰作用。表1.不同片剂的有效成分对离体蛙心的影响(均值±标准差，n＝10)组别心率抑制率％心室收缩抑制率％心室舒张抑制率％实施例128.1±0.911.3±0.47.9±0.8实施例228.1±0.811.2±0.47.9±0.8实施例328.7±0.411.8±0.28.5±0.6实施例428.6±0.411.9±0.28.6±0.5实施例529.2±0.212.3±0.19.1±0.2对比例17.4±0.56.3±0.73.1±0.5对比例25.9±0.35.0±0.43.1±0.3对比例310.4±0.59.3±0.74.1±0.5对比例44.2±0.54.1±0.32.5±0.2空白对照组5.8±0.54.9±0.33.1±0.2上述虽然对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。当前第1页1 2 3