一种生物降解型缓控释给药系统及其制备方法与流程

本发明涉及化学、医用生物材料以及生物医药学领域，具体地说是一种生物降解型缓控释给药系统及其制备方法。

背景技术：

药物控制释放有利于提高药物疗效、降低毒副作用，可减轻病人多次用药的痛苦，对于提高临床用药水平来说具有重大意义，是近年来国际范围内研究的最热门的领域之一。长期以来，基于高分子材料的药物载体一直是药物控制释放领域中研究最为活跃的一个体系。以高分子作为药物载体的释放体系最早出现在20世纪80年代，Segal等以硅橡胶作为载体材料，将黄体酮装在硅橡胶微囊中用于计划生育研究。研究结果表明，药物在较长时间内缓慢释放，治疗效果令人满意。但问题是人们发现有机硅材料在长期的使用后会诱发癌变，因而对这类材料的安全性提出了异议。同时，因其非降解特性，硅橡胶在体内不能降解为小分子化合物并被机体吸收或代谢，放置有效期满后需要二次手术取出。但是由于取出手术要比植入手术困难的多，不但增加了使用成本、给使用者带来不必要的痛苦，而且难于保证所有使用者均能按期取出。

为了克服上述缺点，科研人员一直致力于研究可生物降解高分子材料，并期望以此作为药物载体材料，消除二次手术所带来的的不便。20世纪80年代以来，虽然有几十种聚合物被提出来作为可降解的生物材料，但是迄今只有少数几种被美国FDA批准可植入人体，如：聚三亚甲基碳酸酯、聚己内酯、聚乙交酯、聚丙交酯及其共聚物等，已在药物缓控释放方面得到初步应用。尽管这些可生物降解线型聚酯可以在体内降解为小分子化合物并被机体吸收，避免了二次手术取出的麻烦，但普遍存在结构不够稳定的问题，使得载药体系载药率低、可控性差，在药物未完全释放出来之前，不能保持良好的力学性能而发生崩溃，造成药物“爆释”，距离药物精准控制释放还有很大的差距，给使用者带来极大的副作用甚至生命危险，阻碍或限制了它们在药物缓控释领域的应用。因此，随着临床需求的不断更新以及基于这些可生物降解线型聚酯的功能性材料在生物医药领域的不断应用和拓展，开发一类结构更为稳定、降解时间可调的新型缓控释材料势在必行。生物降解三维网络聚合物或者生物降解型交联弹性体具有稳定的三维网络结构、优良的柔韧性、弹性和模量等其它线型可降解医用高分子材料所缺乏的机械性能，可以保证药物载体在降解过程中生成空隙，形成类似海绵状的空间结构，且在发生较大程度的降解后，仍能保持原始的三维结构和良好的机械性能，为药物的缓控释提供有力保证。

中国发明专利申请(公开号：CN 102989044 A)，提供一种可生物降解医用高分子管材及其制备方法，在采用模内聚合成型法制备可生物降解交联聚合物管材时，可同时在聚合物过程中直接引入药物，可得到含药的可生物降解聚合物管材。其不足之处在于，直接引入药物只能是不含有羟基基团的药物或是不含能够参与聚合反应基团的药物，一旦药物的基团参与了聚合反应，将导致药物失活，进而导致治疗效果降低，甚至给使用者带来生命危险。

中国发明专利申请(公开号：CN 102743329 A，CN 102743328 A)提供一种新型宫内缓控释给药系统及其制备方法及一种生物降解材料宫内缓控释给药系统及其制备方法，二者制备生物降解交联聚合物药芯时，均是将药物与线型聚合物或星型聚合物混合均匀，使用螺杆挤出机法或模压法将混合料制成药芯后采用辐照法进行交联制备而得。其不足之处在于，辐照交联同样会破坏药物分子的化学结构，进而导致药物失活，进而导致治疗效果降低，甚至给使用者带来生命危险。

技术实现要素：

针对现有技术中存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种生物降解型缓控释给药系统及其制备方法，能够有效消除因药物基团参与聚合反应或者辐照交联破坏药物分子结构而导致药物失活所带来的负面影响及潜在危害。

为了解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

一种生物降解型缓控释给药系统，该系统以一种或两种以上生物降解型三维网络聚合物或生物降解型交联弹性体为药物载体，系统中的药物重量含量为大于0至50％。

所述的生物降解型缓控释给药系统，系统中的药物重量优选含量为10～20％。

所述的生物降解型缓控释给药系统，药物为激素类药物、消炎止痛类药物、抗过敏类药物、抗生育类药物、抗肿瘤类药物、抗老年痴呆类药物、抗精神分裂类药物、抗感染类药物、免疫调节类药物、抗增生药、神经镇静与神经衰弱治疗类药物或是多肽蛋白质与疫苗类生物药物。

所述的生物降解型缓控释给药系统，药物载体制品形状多样化，采用线状、棒状、管状、片状、膜状、颗粒状、粉末状、纺织物体、几何体或是不规则形状体。

所述的生物降解型缓控释给药系统，生物降解型三维网络聚合物为乙交酯、L-丙交酯、DL-丙交酯、β-丙内酯、(R,S)-α-甲基--丙内酯、3-甲基-β-丙内酯、β-苄氧羰基-β-丙内酯、β-丁内酯、γ-丁内酯、α-溴-γ-丁内酯、α-亚甲基-γ-丁内酯、(R)-3-羟基-γ-丁内酯、(R)-(-)-4-羟甲基丁内酯、(S)-(+)-4-羟甲基丁内酯、(S)-(-)-α-羟基-γ-丁内酯、(S)-3-羟基-γ-丁内酯、DL-α-羟基-β,β-二甲基-γ-丁内酯、δ-戊内酯、β-甲基-δ-戊内酯、(R)-4-甲基-δ-戊内酯、DL-β-甲基-β-羟基-δ-戊内酯、(R)-5-甲基-δ-戊内酯、γ-戊内酯、ε-己内酯、δ-己内酯、γ-己内酯、5-羟基己内酯、3-甲基-4-氧代-6-己内酯、3-甲基-ε-己内酯、4-甲基-ε-己内酯、4-乙基-ε-己内酯、4-丙基-ε-己内酯、5-甲基-ε-己内酯、6-甲基-ε-己内酯、γ-庚内酯、7-甲基庚内酯；γ-辛内酯、δ-辛内酯、8-甲基辛内酯、4-羟基-3-甲基-辛内酯、1,4-辛内酯、γ-壬内酯、δ-壬内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、ε-癸内酯、4-羟基十一酸-γ-内酯、δ-十二内酯、γ-十二内酯、12-甲基-十二内酯、2-亚甲基-4-氧代-12-十二内酯、三亚甲基碳酸酯、5-苄氧基三亚甲基碳酸酯、5-苄氧羰基三亚甲基碳酸酯、5-烯丙氧基三亚甲基碳酸酯、5-甲基-5-苄氧羰基三亚甲基碳酸酯、5-乙基-5-羟甲基三亚甲基碳酸酯、5-乙基-5-苯基三亚甲基碳酸酯、5-乙基-5-丁基三亚甲基碳酸酯、2,2-二甲基三亚甲基碳酸酯、2-乙氧羰基-2-甲基三亚甲基碳酸酯、2-甲基-2-炔丙氧羰基三亚甲基碳酸酯、2-甲基-2-烯丙氧羰基三亚甲基碳酸酯、2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯、2-乙基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯、2,4-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-酮、1-乙烯基-2,4-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-酮、1,3-二氧戊环-2-酮、1,4-二氧六环-2-酮、5-苄氧甲基-1,4-二氧六环-2-酮、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮、己内酰胺、N-乙酰己内酰胺、N-乙烯基己内酰胺、DL-氨基己内酰胺、3-亚戊烯基-4-丁内酰胺、N-溴己内酰胺、N-甲基己内酰胺、庚内酰胺、(±)-α-氨基-ε-己内酰胺、吗啉-2,5-二酮、3-甲基吗啉-2,5-二酮、3-(苄氧羰基乙基)-吗啉-2,5-二酮、(3S,)-3-(苄氧羰基甲基)吗啉-2,5-二酮、(3S,6RS)-3-(苄氧羰基甲基)-6-甲基-吗啉-2,5-二酮、(3s,6RS)-3-[4-(苄氧羰基氨基)丁基]-6-甲基-吗啉-2,5-二酮、(3S,6RS)-3-对甲氧苄基硫代羟甲基-6-甲基-吗啉-2,5-二酮、3-N-苄氧羰基赖氨酰基-吗啉-2,5-二酮、6-异丙基-吗啉-2,5-二酮、6-异丙基-3-甲基-吗啉-2,5-二酮、马来酸酐、丁二酸酐、甲基丁二酸酐、2-亚甲基-丁二酸酐、四氟丁二酸酐、戊二酸酐、3,3-四亚甲基戊二酸酐、3,3-二甲基戊二酸酐、2,2-二甲基戊二酸酐、3-乙基-3-甲基戊二酸酐、六氟戊二酸酐、己二酸酐、癸二酸酐、N-羧基-L-丙氨酸-环内酸酐、2-甲氧基-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷、2-乙氧基-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷、2-氯乙氧基-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷、2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷、2-炔丙氧基-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷、5,5-二甲基-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷、5,5-二甲基-2-氯-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-酮、亚乙基乙基磷酸酯EEP、亚乙基异丁基磷酸酯EIBP、亚乙基十二烷基磷酸酯ELP、亚乙基十八烷基磷酸酯ESP及其衍生物的交联均聚物或交联共聚物中的一种或两种以上；

生物降解型交联弹性体为多元芳香酸和聚己内酯二醇的网络聚酯、聚癸二酸甘油酯、聚柠檬酸辛二醇酯、聚癸二酸-乙二醇-甘油酯、羟基烷酸改性聚羟基烷基酸、聚乙二醇/聚对苯二甲酸类嵌段共聚物、聚对苯二甲酸丁二醇酯-co-聚对苯二甲酸环己烷二甲醇酯-b-聚乙二醇、聚醚酯酰胺、聚肽、聚原酸酯、热塑性淀粉基生物弹性体、热固性聚酯弹性体、热固性聚氨酯弹性体、热固性聚醚酯弹性体中的一种或两种以上。

所述的生物降解型缓控释给药系统的制备方法，采用溶胀法制备，包括如下步骤：

(1)将药物溶于有机溶剂，配制浓度可控的药物溶液；

(2)将药物载体制品置于药物溶液中，充分搅拌，利用药物载体的溶胀特性将药物溶液吸收至载体材料内部；

(3)脱除有机溶剂，得到生物降解型缓控释给药系统。

所述的生物降解型缓控释给药系统的制备方法，根据需要对生物降解型缓控释给药系统进行表面涂层，涂层成分为乙交酯、L-丙交酯、DL-丙交酯、β-丙内酯、(R,S)-α-甲基--丙内酯、3-甲基-β-丙内酯、β-苄氧羰基-β-丙内酯、β-丁内酯、γ-丁内酯、α-溴-γ-丁内酯、α-亚甲基-γ-丁内酯、(R)-3-羟基-γ-丁内酯、(R)-(-)-4-羟甲基丁内酯、(S)-(+)-4-羟甲基丁内酯、(S)-(-)-α-羟基-γ-丁内酯、(S)-3-羟基-γ-丁内酯、DL-α-羟基-β,β-二甲基-γ-丁内酯、δ-戊内酯、β-甲基-δ-戊内酯、(R)-4-甲基-δ-戊内酯、DL-β-甲基-β-羟基-δ-戊内酯、(R)-5-甲基-δ-戊内酯、γ-戊内酯、ε-己内酯、δ-己内酯、γ-己内酯、5-羟基己内酯、3-甲基-4-氧代-6-己内酯、3-甲基-ε-己内酯、4-甲基-ε-己内酯、4-乙基-ε-己内酯、4-丙基-ε-己内酯、5-甲基-ε-己内酯、6-甲基-ε-己内酯、γ-庚内酯、7-甲基庚内酯；γ-辛内酯、δ-辛内酯、8-甲基辛内酯、4-羟基-3-甲基-辛内酯、1,4-辛内酯、γ-壬内酯、δ-壬内酯、γ-癸内酯、δ-癸内酯、ε-癸内酯、4-羟基十一酸-γ-内酯、δ-十二内酯、γ-十二内酯、12-甲基-十二内酯、2-亚甲基-4-氧代-12-十二内酯、三亚甲基碳酸酯、5-苄氧基三亚甲基碳酸酯、5-苄氧羰基三亚甲基碳酸酯、5-烯丙氧基三亚甲基碳酸酯、5-甲基-5-苄氧羰基三亚甲基碳酸酯、5-乙基-5-羟甲基三亚甲基碳酸酯、5-乙基-5-苯基三亚甲基碳酸酯、5-乙基-5-丁基三亚甲基碳酸酯、2,2-二甲基三亚甲基碳酸酯、2-乙氧羰基-2-甲基三亚甲基碳酸酯、2-甲基-2-炔丙氧羰基三亚甲基碳酸酯、2-甲基-2-烯丙氧羰基三亚甲基碳酸酯、2-甲基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯、2-乙基-2-肉桂酰氧甲基三亚甲基碳酸酯、2,4-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-酮、1-乙烯基-2,4-二氧杂螺[5.5]十一烷-3-酮、1,3-二氧戊环-2-酮、1,4-二氧六环-2-酮、5-苄氧甲基-1,4-二氧六环-2-酮、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮、己内酰胺、N-乙酰己内酰胺、N-乙烯基己内酰胺、DL-氨基己内酰胺、3-亚戊烯基-4-丁内酰胺、N-溴己内酰胺、N-甲基己内酰胺、庚内酰胺、(±)-α-氨基-ε-己内酰胺、吗啉-2,5-二酮、3-甲基吗啉-2,5-二酮、3-(苄氧羰基乙基)-吗啉-2,5-二酮、(3S,)-3-(苄氧羰基甲基)吗啉-2,5-二酮、(3S,6RS)-3-(苄氧羰基甲基)-6-甲基-吗啉-2,5-二酮、(3s,6RS)-3-[4-(苄氧羰基氨基)丁基]-6-甲基-吗啉-2,5-二酮、(3S,6RS)-3-对甲氧苄基硫代羟甲基-6-甲基-吗啉-2,5-二酮、3-N-苄氧羰基赖氨酰基-吗啉-2,5-二酮、6-异丙基-吗啉-2,5-二酮、6-异丙基-3-甲基-吗啉-2,5-二酮、马来酸酐、丁二酸酐、甲基丁二酸酐、2-亚甲基-丁二酸酐、四氟丁二酸酐、戊二酸酐、3,3-四亚甲基戊二酸酐、3,3-二甲基戊二酸酐、2,2-二甲基戊二酸酐、3-乙基-3-甲基戊二酸酐、六氟戊二酸酐、己二酸酐、癸二酸酐、N-羧基-L-丙氨酸-环内酸酐、2-甲氧基-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷、2-乙氧基-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷、2-氯乙氧基-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷、2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷、2-炔丙氧基-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷、5,5-二甲基-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷、5,5-二甲基-2-氯-1,3,2-二氧磷杂环己烷-2-酮、亚乙基乙基磷酸酯EEP、亚乙基异丁基磷酸酯EIBP、亚乙基十二烷基磷酸酯ELP、亚乙基十八烷基磷酸酯ESP及其衍生物的均聚物或共聚物的一种或两种以上，涂层厚度为2mm以下；或者，将生物降解型缓控释给药系统装于胶囊内。

所述的生物降解型缓控释给药系统的制备方法，步骤(1)中，药物溶液浓度可控，药物浓度优选为1～10mg/ml。

所述的生物降解型缓控释给药系统的制备方法，药物载体的形状及尺寸随意调节，载药量随之可控。

所述的生物降解型缓控释给药系统的应用，该系统用于手术缝合线、防粘连膜、组织工程支架、皮下植入剂、避孕埋植剂、经透皮或吸入给药。

本发明的优点及有益效果是：

1、本发明的生物降解型缓控释给药系统，可提供尺寸稳定性良好的药物载体，在发生较大程度的降解后，仍能保持原始的三维结构和良好的机械性能，为药物的缓控释提供有力保证，可有效消除线性载体的降解所产生的药物“爆释”效应。

2、本发明的生物降解型缓控释给药系统，制品形状多样化，适合应用于不同需求的临床应用。

3、本发明的生物降解型缓控释给药系统，采用溶胀载药的方式可将各类药物负载于药物载体，扩大可使用药物种类；同时，溶胀载药能够有效消除因药物基团参与聚合反应或者辐照交联破坏药物分子结构，而导致药物失活所带来的负面影响及潜在危害。

4、本发明的生物降解型缓控释给药系统的载药量可根据临床需要，通过药物载体的形状、尺寸及药业浓度可随意调节。

5、本发明的生物降解型缓控释给药系统，载药方式操作简单灵活。

附图说明

图1(a)-图1(b)为本发明中以聚三亚甲基碳酸酯三维网络聚合物为药物载体制备的生物降解型缓控释给药系统的扫描电镜图片。其中，图1(a)为清洗后样品的表面形貌；图1(b)为横截面形貌。

图2是以聚三亚甲基碳酸酯三维网络聚合物为药物载体制备的生物降解型缓控释给药系统的孕二烯酮释放曲线。

具体实施方式

现给出下列实施例以便本领域技术人员更容易理解和实施本发明，但它们不应被视为限制本发明的范围，而仅是其示例和代表。有关研究人员根据上述发明内容对本发明做出一些分本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

实施例1

本实施例中，生物降解型缓控释给药系统及其制备方法如下：

准确称量100mg孕二烯酮溶解于50ml氯仿中，配置浓度为2mg/ml的药物溶液；将长度20mm、直径3mm的聚三亚甲基碳酸酯三维网络聚合物棒材(其重量为150mg)置于药物溶液中，7天后取出，自然放置1天后，真空干燥至恒重，得到载药量为20mg孕二烯酮的生物降解型缓控释给药系统。

如图1(a)-图1(b)所示，本发明聚三亚甲基碳酸酯三维网络聚合物为药物载体制备的生物降解型缓控释给药系统，具有如下特点：清洗后，系统表面无药物富集及析出现象，过载药植入剂的断面形态可以看出，其内部比较疏松，药物晶体能够均匀分散其中，达到良好的载药效果。

实施例2

本实施例中，生物降解型缓控释给药系统及其制备方法如下：

准确称量100mg孕二烯酮溶解于50ml氯仿中，配置浓度为2mg/ml的药物溶液；将长度30mm、直径3mm的聚三亚甲基碳酸酯三维网络聚合物棒材(其重量为225mg)置于药物溶液中，7天后取出，自然放置1天后，真空干燥至恒重，得到载药量为30mg孕二烯酮的生物降解型缓控释给药系统。

实施例3

本实施例中，生物降解型缓控释给药系统及其制备方法如下：

准确称量100mg孕二烯酮溶解于50ml氯仿中，配置浓度为2mg/ml的药物溶液；将长度20mm、直径3mm的聚三亚甲基碳酸酯三维网络聚合物棒材(其重量为150mg)置于药物溶液中，7天后取出，自然放置1天后，真空干燥至恒重，表面喷涂厚度为0.5mm聚三亚甲基碳酸酯，干燥至恒重后得到载药量为20mg孕二烯酮的生物降解型缓控释给药系统。

实施例4

本实施例中，生物降解型缓控释给药系统及其制备方法如下：

准确称量100mg孕二烯酮溶解于50ml氯仿中，配置浓度为2mg/ml的药物溶液；将长度20mm、外径3mm、内径为2mm的聚三亚甲基碳酸酯三维网络聚合物管材(其重量为80mg)置于药物溶液中，7天后取出，自然放置1天后，真空干燥至恒重，得到载药量为10mg孕二烯酮的生物降解型缓控释给药系统。

实施例5

本实施例中，生物降解型缓控释给药系统及其制备方法如下：

准确称量150mg布洛芬溶解于50ml氯仿中，配置浓度为3mg/ml的药物溶液；将粒径为2mm、重量分别为50mg的聚三亚甲基碳酸酯三维网络聚合物颗粒及聚己内酯三维网络聚合物颗粒置于药物溶液中，7天后取出，自然放置1天后，真空干燥至恒重，装于聚己内酯胶囊内，得到载药量为16mg布洛芬的生物降解型缓控释给药系统。

实施例6

将实施例1得到的生物降解型缓控释给药系统使用去离子水及无水乙醇清洗若干次，以除去富集在系统表面的药物。将干燥后的生物降解型缓控释给药系统浸泡于20ml蒸馏水，在37±1℃条件下恒温振摇，振频为65次/分，每24小时换一次溶液，用高效液相色谱仪测试溶液中的药物含量。药物释放时间16天，释放速度约为120微克/天，结果见图2。

从图2可以看出，实施例1得到的生物降解型缓控释给药系统释药效果明显，可以实现对孕二烯酮的缓慢释放，且后期释放趋于平稳，具有良好的缓控释药物的性能。

实施例结果表明，本发明制备的生物降解型缓控释给药系统，工艺简单，易于操作，给药系统的载药量可通过改变载体材料制品的形状、尺寸及药液浓度等参数实现。该系统具有良好的生物降解性能、生物相容性以及药物缓控释放的作用，在组织工程以及药物缓释领域具有较高的应用前景，可用于手术缝合线、防粘连膜、组织工程支架、皮下植入剂、避孕埋植剂、经透皮或吸入给药疾病的预防与治疗等。