一种马来酸卡比沙明缓释混悬剂的制备方法与流程

本发明涉及一种马来酸卡比沙明缓释混悬剂的制备方法，属于药物制备技术领域。

背景技术：

马来酸卡比沙明（carbinoxaminemaleate，cam）是一种温和镇静作用的抗组胺类药物，临床上被用来治疗儿童季节性和常年性过敏性鼻炎。除了治疗过敏性鼻炎之外，它还对刺激性咳嗽，恶心，呕吐，眩晕甚至晕车有显著的疗效。cam并不抑制组胺的释放，而是在人体子宫、胃肠道、气管、支气管肌肉与组胺竞争h1受体的结合位点，从而达到拮抗组胺的目的。cam外观为白色结晶性粉末，无刺激性气味。相对分子量为406.84，熔点为116~121℃，易溶于水、人工胃液、ph6.8磷酸盐缓冲液，cam水溶液（1→100）ph为4.6-5.1，在260nm处有最大吸收波长。

一般制剂，常需一日几次给药，如普通片剂一日给药3次。因疼痛、怕麻烦等原因患者会有意无意改变服药方案，漏服一次或两次，血浆和组织中的药物水平浓度起伏大，即使继续用药，短期内也达不到治疗浓度，只能重复用药才能重建治疗水平，既浪费了药物又延误了治疗。

口服缓释制剂系指能在体内延长药物作用，减少服药次数的一类新型药物制剂，具有减少毒副作用，改善病人的耐受性和提供持久稳定的血药浓度等优点。但适宜幼儿及老人等特殊患者的剂型和制剂非常有限。由于这类病人与成年人在生理功能上的差异，除了给药剂量的区别外，对剂型的要求及服药的顺应性也有不同的要求，口服缓释片剂或胶囊剂等固体制剂常因为口感不适或吞咽困难以及不易分剂量等问题，而导致此类患者的服用不便，影响正常治疗方案的完成和药效的发挥，一些膜控释片或缓释片在裂碎后服用，甚至发生严重副作用。而相比之下，缓释混悬剂剂具有吸收快、可分剂量服用、提高生物利用度、易被老人和儿童所接受的特点。因此研究开发口感好且能延长药效的缓释混悬剂受到药剂学家和临床医生的高度重视。

目前以离子交换树脂为载体制备缓释混悬剂的方法主要有流化床包衣法，乳化溶剂挥干法，环己烷体系法等；但都存在一定的技术缺陷，流化床包衣法单次包衣所需物料量大，容易造成物料浪费，且包衣过程受温度、湿度、包衣液特性影响较大，并且容易出现静电吸附问题造成回收率较低。国产流化床的可控制参数较少，精密度较差，制备出的产品批间差异较大。进口设备参数可控性较高，但价格昂贵，通常需要数百万元。通常乳化溶剂挥干法常用于实验室，单次生产能力只有几克，远达不到工业生产的要求。环己烷包衣体系同样存在生产能力低的问题。

尽管缓释混悬剂相对于普通缓释制剂更具优势并得到了药剂学家和临床医生的高度重视，但批量制备马来酸卡比沙明缓释混悬制剂对于本领域技术人员而言在技术上具有较大的困难。

技术实现要素：

本发明针对现有技术的不足，旨在提供一种缓释混悬剂的制备方法，通过创造性地同时采用离子交换和包衣两种技术来控制药物释放，制备得到一种一日给药一次的马来酸卡比沙明新型缓释混悬剂，患者每日只需服用一次即可达到治疗效果。

所述马来酸卡比沙明缓释混悬剂的制备方法，具体过程如下：

（1）药物树脂的制备：

将待混悬药物加入去离子水中溶解，在磁力搅拌器上搅拌，加入离子交换树脂，定时取样，测定溶液中药物的浓度；当药物浓度不再随时间而降低时即达到平衡，用去离子水洗去树脂表面的未结合药物，干燥后即得载药树脂。

所述待混悬药物为马来酸卡比沙明；

所述药物与离子交换树脂的质量比例为1:2；

所述干燥条件为在40℃-60℃干燥2小时；

所述离子交换树脂为amberlite^®irp69或amberlite^®irp688。

（2）药物树脂的浸渍：

取步骤（1）得到的明载药树脂，加入到浸渍剂的水溶液中，搅拌混匀后干燥，过100目筛得浸渍的药物树脂。

所述载药树脂与浸渍剂的水溶液的比例为30g：1l，其中浸渍剂的水溶液浓度为10-30％；

所述搅拌1小时；

所述干燥条件为60℃干燥0.5h；

所述浸渍剂选自甲基纤维素、甘油、peg4000中的一种或几种。

（3）药物树脂微囊的制备：

步骤a：分散相的制备：将起缓释作用的辅料和增塑剂溶解于有机溶剂中，加入浸渍的载药树脂，在磁力搅拌器上搅拌混匀，制备成分散相。

所述的起缓释作用的辅料、增塑剂和有机溶剂的用量比为2-5g：2ml：960ml；

所述的起缓释作用的辅料与浸渍的载药树脂的质量比为2-5:30。

所述起缓释作用的辅料为甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、乙基纤维素、甲基纤维素、硝酸纤维素、聚乙酸乙烯酯类聚合物、丙烯酸树脂、醋酸纤维素或聚氯乙烯中的一种或几种混合物。

所述增塑剂为peg400、邻苯二甲酸二丁酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯中的一种。

所述有机溶剂选自乙醇、乙酸乙酯、丙酮中的一种。

步骤b：连续相的制备：向玻璃反应釜中加入液体石蜡和司盘80，开启搅拌桨，调节转速持续搅拌即得。

其中，所述的液体石蜡和司盘80的体积比为290:12；

所述搅拌条件为调节转速至200转/分，持续搅拌0.5小时。

步骤c：将加热水循环通入玻璃反应釜外层，待反应釜中连续相的温度上升到预设的温度，缓慢加入分散相，采用乙醇作为冷凝液体，同时抽真空（0.1mpa），直至丙酮不再蒸出。包衣结束，取出反应釜内的液体，抽滤，并用正己烷洗涤3次，将样品干燥即得。

其中，所述的通入玻璃反应釜外层的水温为40℃；所述乙醇为-10℃；

所述干燥条件为50℃烘箱，干燥1h。

（4）药物树脂微囊混悬剂的制备：

取去离子水加入到反应釜中，调节转速，加入药物树脂微囊，加入助悬剂、蔗糖，搅拌即得。另外，为了改善混悬剂的口味，还可以添加20-200mg矫味剂。为了保证主药的稳定，还可以添加适量防腐剂。

所述去离子水、药物树脂微囊、助悬剂、蔗糖的比例为2l：30g：20g：20g。

所述助悬剂选自pvp、hpmc、西黄耆胶、黄原胶、阿拉伯胶、carbopol、avicelrc591中的一种或几种。

所述矫味剂选自阿斯巴甜、香橙香精、桔子香精、草莓香精中的一种或几种。

所述防腐剂选自对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯的一种或几种。

与现有技术相比较，本发明的有益效果表现如下：

本发明通过创造性地同时采用离子交换和反应釜乳化溶剂挥干法包衣两种技术来控制药物释放，得到了可缓释的马来酸卡比沙明缓释混悬剂，从而使得马来酸卡比沙明体内血药浓度更平稳，药效更持久。且国内专门用于儿童过敏性鼻炎的药物种类很少，该混悬液的制备在一定程度上丰富了儿童用药。本发明采用乳化溶剂挥发法，首次使用反应釜，联合真空泵、高温循环油浴锅、低温冷却循环泵等设备，对药物树脂进行微囊化处理。本发明利用反应釜使得乳化溶剂挥干法包衣产业化成为可能，且药物树脂的制备、药物树脂的浸渍、药物树脂微囊的制备、药物树脂微囊混悬剂的制备均可以在同一个设备内完成，大大降低了成本，提高了操作便易性。

本发明制备方法与现有的马来酸卡比沙明缓释混悬剂制备所采用的流化床方法相比，采用的反应釜设备简单，操作方便，且整个制备过程都可以在反应釜内完成，大大降低了成本。现有市售品采用的流化床设备价格昂贵，参数控制复杂，包衣过程受环境影响较大，如温度、湿度等，且所得包衣微囊需要在60℃固化5小时，延长了制备周期。与现有的混悬剂制备技术相比，该技术在保证生产能力的同时大大降低了生产成本，且整个操作过程都能在反应釜中进行操作，有效提高了设备利用率，同时反应釜参数控制方便，且基本不受外界条件影响。

附图说明

图1是根据实施例1制备的马来酸卡比沙明缓释混悬制剂（5ml）的体外释放曲线图。

图2是根据实施例1制备的马来酸卡比沙明缓释混悬制剂（5ml）与马来酸卡比沙明水溶液（5ml1mg/ml水溶液）体内释放曲线图。

具体实施方式

为更好的使本领域技术人员理解本发明的技术方案，下面结合附图和实施例进一步说明。

实施例1:马来酸卡比沙明缓释混悬剂的制备过程

（1）药物树脂的制备：

将10g马来酸卡比沙明加入1l去离子水溶解，于1000转/分条件下在磁力搅拌器上搅拌，加入20gamberlite^®irp69，定时取样，测定溶液中药物的浓度。当药物浓度不再随时间而降低时即达到平衡，用去离子水洗去树脂表面的未结合药物，在60℃干燥2小时即得马来酸卡比沙明载药树脂。

（2）药物树脂的浸渍：

取30g马来酸卡比沙明载药树脂，加入到1l10％peg4000的水溶液中，搅拌1小时，60℃干燥0.5小时，过100目筛得浸渍的马来酸卡比沙明药物树脂。

（3）药物树脂微囊的制备：

①分散相的制备：将2g丙烯酸树脂和2ml柠檬酸三乙酯溶解于960ml丙酮中，加入30g浸渍的马来酸卡比沙明载药树脂，于1000转/分条件下在磁力搅拌器上搅拌0.5小时，制备成分散相。

②连续相的制备：向玻璃反应釜中加入2900ml液体石蜡和120ml司盘80，开启搅拌桨，调节转速至200转/分，持续搅拌0.5小时即得。

③将加热40℃的水循环通入玻璃反应釜外层，待反应釜中连续相的温度上升到预设的温度，缓慢加入分散相，采用-10℃的乙醇作为冷凝液体，同时抽真空（0.1mpa），直至丙酮不再蒸出。包衣结束，取出反应釜内的液体，抽滤，并用正己烷洗涤3次，将样品置于50℃烘箱，干燥1h即得。

（4）药物树脂微囊混悬剂的制备：

取2l去离子水加入到反应釜中，调节转速至200转/分，加入30g马来酸卡比沙明药物树脂微囊，加入20gavicelrc591，20g蔗糖和搅拌1小时即得。另外，为了改善混悬剂的口味，添加20mg草莓香精。为了保证主药的稳定，添加20mg对羟基苯甲酸乙酯。

实施例1中涉及的原辅料种类和用量如下：

马来酸卡比沙明10g

amberliteirp6920g

丙烯酸树脂2g

柠檬酸三乙酯2ml

丙酮960ml

avicelrc59120g

草莓香精20mg

羟基苯甲酸乙酯20mg

实施例2:马来酸卡比沙明缓释混悬剂的制备过程

（1）药物树脂的制备：

将10g马来酸卡比沙明加入1l去离子水溶解，于1000转/分条件下在磁力搅拌器上搅拌，加入20gamberlite^®irp88，定时取样，测定溶液中药物的浓度。当药物浓度不再随时间而降低时即达到平衡，用去离子水洗去树脂表面的未结合药物，在40℃干燥2小时即得马来酸卡比沙明载药树脂。

（2）药物树脂的浸渍

取30g马来酸卡比沙明载药树脂，加入到1l30％甘油的水溶液中，搅拌1小时，60℃干燥0.5小时，过100目筛得浸渍的马来酸卡比沙明药物树脂。

（4）药物树脂微囊的制备

①分散相的制备：将5g甲基丙烯酸共聚物和2mlpeg400溶解于960ml乙酸乙酯中，加入30g浸渍的马来酸卡比沙明载药树脂，于1000转/分条件下在磁力搅拌器上搅拌0.5小时，制备成分散相。

②连续相的制备：向玻璃反应釜中加入2900ml液体石蜡和120ml司盘80，开启搅拌桨，调节转速至200转/分，持续搅拌0.5小时即得。

③将加热40℃的水循环通入玻璃反应釜外层，待反应釜中连续相的温度上升到预设的温度，缓慢加入分散相，采用-10℃的乙醇作为冷凝液体，同时抽真空（0.1mpa），直至丙酮不再蒸出。包衣结束，取出反应釜内的液体，抽滤，并用正己烷洗涤3次，将样品置于50℃烘箱，干燥1h即得。

（4）药物树脂微囊混悬剂的制备

取2l去离子水加入到反应釜中，调节转速至200转/分，加入30g马来酸卡比沙明药物树脂微囊，加入20g黄原胶，20g蔗糖和搅拌1小时即得。另外，为了改善混悬剂的口味，还可以添加200mg桔子香精。为了保证主药的稳定，还可以添加10mg对羟基苯甲酸丙酯。

实施例2中涉及的原辅料种类和用量如下：

马来酸卡比沙明10g

amberliteirp8820g

甲基丙烯酸共聚物5g

peg4002ml

乙酸乙酯960ml

黄原胶20g

桔子香精200mg

对羟基苯甲酸丙酯10mg

实施例3：马来酸卡比沙明缓释混悬剂的制备过程

（1）药物树脂的制备

将10g马来酸卡比沙明加入1l去离子水溶解，于1000转/分条件下在磁力搅拌器上搅拌，加入20gamberlite^®irp69，定时取样，测定溶液中药物的浓度。当药物浓度不再随时间而降低时即达到平衡，用去离子水洗去树脂表面的未结合药物，在50℃干燥2小时即得马来酸卡比沙明载药树脂。

（2）药物树脂的浸渍

取30g马来酸卡比沙明载药树脂，加入到1l20％peg4000水溶液中，搅拌1小时，60℃干燥0.5小时，过100目筛得浸渍的马来酸卡比沙明药物树脂。

（5）药物树脂微囊的制备

①分散相的制备：将3g醋酸纤维素和2ml邻苯二甲酸二乙酯溶解于960ml乙醇中，加入30g浸渍的马来酸卡比沙明载药树脂，于1000转/分条件下在磁力搅拌器上搅拌0.5小时，制备成分散相。

②连续相的制备：向玻璃反应釜中加入2900ml液体石蜡和120ml司盘80，开启搅拌桨，调节转速至200转/分，持续搅拌0.5小时即得。

③将加热40℃的水循环通入玻璃反应釜外层，待反应釜中连续相的温度上升到预设的温度，缓慢加入分散相，采用-10℃的乙醇作为冷凝液体，同时抽真空（0.1mpa），直至丙酮不再蒸出。包衣结束，取出反应釜内的液体，抽滤，并用正己烷洗涤3次，将样品置于50℃烘箱，干燥1h即得。

（4）药物树脂微囊混悬剂的制备

取2l去离子水加入到反应釜中，调节转速至200转/分，加入30g马来酸卡比沙明药物树脂微囊，加入20gcarbopol，20g蔗糖，搅拌1小时即得。另外，为了改善混悬剂的口味，还可以添加30mg阿斯巴甜。为了保证主药的稳定，添加20mg对羟基苯甲酸丙酯。

实施例3中涉及的原辅料种类和用量如下：

马来酸卡比沙明10g

amberliteirp6920g

醋酸纤维素3g

邻苯二甲酸二乙酯2ml

乙醇960ml

carbopol20g

阿斯巴甜30mg

对羟基苯甲酸丙酯20mg

实施例4：马来酸卡比沙明缓释混悬剂的制备过程

（1）药物树脂的制备

将10g马来酸卡比沙明加入1l去离子水溶解，于1000转/分条件下在磁力搅拌器上搅拌，加入20gamberlite^®irp69，定时取样，测定溶液中药物的浓度。当药物浓度不再随时间而降低时即达到平衡，用去离子水洗去树脂表面的未结合药物，在40℃-60℃干燥2小时即得马来酸卡比沙明载药树脂。

（2）药物树脂的浸渍

取30g马来酸卡比沙明载药树脂，加入到1l15％peg4000的水溶液中，搅拌1小时，60℃干燥0.5小时，过100目筛得浸渍的马来酸卡比沙明药物树脂。

（6）药物树脂微囊的制备

①分散相的制备：将3.5g乙基纤维素和2ml邻苯二甲酸二丁酯溶解于乙醇中，加入30g浸渍的马来酸卡比沙明载药树脂，于1000转/分条件下在磁力搅拌器上搅拌0.5小时，制备成分散相。

②连续相的制备：向玻璃反应釜中加入2900ml液体石蜡和120ml司盘80，开启搅拌桨，调节转速至200转/分，持续搅拌0.5小时即得。

③将加热40℃的水循环通入玻璃反应釜外层，待反应釜中连续相的温度上升到预设的温度，缓慢加入分散相，采用-10℃的乙醇作为冷凝液体，同时抽真空（0.1mpa），直至丙酮不再蒸出。包衣结束，取出反应釜内的液体，抽滤，并用正己烷洗涤3次，将样品置于50℃烘箱，干燥1h即得。

（4）药物树脂微囊混悬剂的制备

取2l去离子水加入到反应釜中，调节转速至200转/分，加入30g马来酸卡比沙明药物树脂微囊，加入20g阿拉伯胶，20g蔗糖，搅拌1小时即得。另外，为了改善混悬剂的口味，还可以添加60mg桔子香精。为了保证主药的稳定，添加25mg对羟基苯甲酸乙酯。

实施例4中涉及的原辅料种类和用量如下：

马来酸卡比沙明10g

amberliteirp6920g

乙基纤维素3.5g

邻苯二甲酸二丁酯2ml

乙醇960ml

阿拉伯胶20g

桔子香精60mg

对羟基苯甲酸乙酯25mg

实验例5：马来酸卡比沙明缓释混悬剂的体外释放度实验

体外试验是筛选处方确定工艺的重要手段，而且对制剂的质量控制有着重要作用，主要通过溶出速率来考察。本发明采用经脱气处理的900ml0.4mol/lkh2po4为释放介质，转速50r/min，温度37℃。根据中国药典2015版附录桨法操作，分别于0.5、1、2、4、6、8、10、12h取样5ml，经0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液备用，及时补加同温度，同体积的相应介质，将续滤液于260nm处测定吸光度，根据标准曲线计算不同时间样品液浓度，考察12小时的累计释放量与时间的关系。

实验结果如图1中所示，做三次平行试验，在附图中表示为1批、2批、3批；结果表明，本发明所制备的马来酸卡比沙明缓释混悬剂的体外释放度12小时为75%-85%，因而能够使药物缓慢释放进入体内。

实验例6：马来酸卡比沙明缓释混悬剂的稳定性实验

将按照本发明制成的马来酸卡比沙明缓释混悬剂进行了高温、高湿、光照、暴露空气实验，结果表明本品在高温（60℃）、高湿（湿度75%）、光照（光照强度4500lx±500lx）、暴露空气3个月的条件下，稳定性较好。

实验例7：马来酸卡比沙明缓释混悬剂的体内药物动力学研究

药物动力学（pharmacokinetics）是应用动力学的原理与数学处理方法，定量地描述药物通过各种途径进入机体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的动态变化规律，即研究体内药物的存在部位、浓度与时间之间的关系，并提出解释这些数据所需要的数学关系式的科学。

采用高效液相色谱法作为检测方法，进行了马来酸卡比沙明缓释混悬剂的sd大鼠（江苏大学动物中心，合格证号n0.201600852）体内药动学研究。结果如图2所示。结果表明马来酸卡比沙明缓释混悬剂在体内释药比药物溶液（马来酸卡比沙明水溶液）更平稳，药效持续时间更长。

如上所述，本发明的包含马来酸卡比沙明缓释混悬剂可以实现改善的缓释效果，提供了改善的溶出速率和稳定性，每日仅给药一次即可提供有效的血药浓度。

虽然已经根据上述特定的实施方案叙述了本发明，但应该承认，本领域技术人员可能对本发明做出各种修饰和转变，而这些修饰和转变同样属于所附权利要求书所定义的本发明的范围内。