本发明属于药物包衣技术领域，具体涉及一种低成本的药物包衣方法。
背景技术
目前，药物包衣通常是为了掩盖药物味道或气味，或通过赋予在肠内的溶解性或控释效果改善药物的效力或稳定性。现有的药物包衣方法主要采用干法包覆和湿法包覆，例如明胶包衣、糖包衣、薄膜包衣、粉末包衣等，包衣原料价格便宜，成本低，但这些药物包衣方法包覆不均匀，起不到水汽阻隔的作用，且药物缓释时间也无法精确控制；而其中湿法包覆虽然比干法均匀，但是很多药物是疏水表面，很难在水中分散均匀达到均匀包覆的效果。
另外，现有采用ald(原子层沉积法)或者mld(分子层沉积法)包覆包覆药物的技术，如中国专利cn104837484a。这种采用ald或者mld包覆药物虽然可以精准控制包覆厚度，但是沉积过程中所需的前驱体价格昂贵，达到所需的包衣厚度的反应时间长，加工成本高。
因此，需要设计一种既能达到控制成本，又能精确控制缓释时间的新的药物包衣方法。
技术实现要素：
本发明的目的是克服现有使用单一药物包衣方法存在包覆不均匀、无法精确控制药物缓释时间或加工成本高的问题。
为此，本发明实施例提供了一种低成本的药物包衣方法，包括如下步骤：
1)通过ald法在固体颗粒的药物上沉积一层包覆层，得到ald包覆改性药物；
2)将步骤1)得到的ald包覆改性药物均匀分散到纯水中形成浆液；
3)在步骤2)的浆液中并流加入可溶性金属盐溶液和碱溶液，并加入溶液ph值缓冲剂控制ph值为7～11.5，于40～80℃条件下搅拌混合均匀，直至完全反应，在ald包覆改性药物表面包覆一层金属氢氧化物或金属氧化物沉淀层；
4)将步骤3)反应体系中的浆液干燥、过筛，即得包衣后的药物。
进一步的，所述步骤1)中ald法的具体过程如下：
(a)根据需要沉积包覆层的种类，选择反应的前驱体，设置沉积工艺参数：沉积温度为25～400℃，沉积压力为0.01～500torr；
(b)在氮气或氩气携带下将前驱体蒸汽引入到反应室中，保持时间为10～120秒；
(c)用氮气或氩气吹扫反应室，在氮气或氩气携带下将氧源蒸汽引入到反应室中，保持时间为10～120秒；
(d)用氮气或氩气吹扫反应室；
(e)重复过程(b)～(d)，直至沉积到所需包覆层厚度。
进一步的，所述ald法中前驱体为易挥发的金属烷氨基盐、金属有机化合物、卤化物、醇盐、金属β-二酮络合物中的一种或几种的混合物；所述前驱体中的金属为铝、铪、钇、锆、钛、锌、硅中的一种或几种。
进一步的，所述ald法中氧源蒸汽为水、双氧水、氧气、臭氧、或原子氧。
进一步的，所述ald法得到的包覆层厚度为0.1～2nm，若ald包覆层厚度过小，药物表面亲水性小，不利于后续湿法包覆，若ald包覆层厚度过大，包覆成本高、包覆时间长。
进一步的，所述步骤2)中ald包覆改性药物添加量占浆液总重量的65～85％。
进一步的，所述步骤3)中可溶性金属盐溶液为可溶性的金属盐酸盐、金属硫酸盐、金属醋酸盐中的一种或多种；所述可溶性金属盐溶液中金属元素为铝、镁、钛、锌、锆或铪；所述碱溶液为氢氧化钠或氢氧化钾；所述溶液ph值缓冲剂为氨水。
进一步的，所述步骤3)中搅拌速度为80～150r/min，反应体系ph值为10.5～11.5。
进一步的，所述步骤3)中沉淀层的厚度为10～50nm。
进一步的，所述步骤4)中干燥为自然晾干或在80～120℃条件下烘干。
与现有技术相比，本发明的有益效果：
(1)本发明提供的这种低成本的药物包衣方法首先通过ald法包覆药物，使药物表面由疏水变为亲水，进而再进行湿法包覆，克服了现有单一湿法包覆难以在水中分散均匀达到均匀包覆效果的问题。
(2)本发明提供的这种低成本的药物包衣方法中药物包衣层的厚度仅有小部分采用ald法包覆，剩余厚度包衣层采用低成本的湿法包覆方法，有效避免了采用单一ald法包覆所存在的加工成本高的问题。
(3)本发明提供的这种低成本的药物包衣方法将ald包覆的均匀性、致密性、可控性的优点与湿法包覆的低成本的优点相结合，通过ald法包覆和湿法包覆共同控制缓释时间,达到阻水阻氧效果，提高药物保存时间。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
本实施例提供了一种低成本的药物包衣方法，具体包括如下步骤：
1)通过ald法在固体颗粒的药物上沉积一层包覆层，得到ald包覆改性药物。
ald法具体操作过程如下：首先，将药物颗粒放入一个具有微孔大小的多孔容器中，将多孔容器放入反应室中，抽真空、置换氮气三次，反应室升温至50℃，反应室维持在5torr的压力，再旋转多孔容器，使得药物颗粒在多孔容器腔体内充分混合；然后，将原子层沉积用的前驱体al(ch3)3在15sccm流速的n2携带下脉冲进入反应室，吸附在药物颗粒上，脉冲时间为10s，然后用1000sccmn2吹洗并带走剩余的al(ch3)3，n2吹洗时间为10s，同样h2o2在n2的携带下脉冲进入反应室，并与已化学吸附在药物颗粒上的al(ch3)3反应，生成al2o3，时间为20s，随后过量的h2o2及副产物由n2吹洗带出反应室，吹洗时间为60s，这样就完成了一个ald沉积循环，重复上述ald沉积循环至药物颗粒上沉积的包覆层厚度为0.1～2nm。
2)将步骤1)得到的ald包覆改性药物均匀分散到纯水中形成浆液，其中ald包覆改性药物的质量占浆液总质量的70％。
3)在步骤2)的浆液中并流加入硝酸铝溶液，氢氧化钠溶液搅拌混合均匀，搅拌速度为80～150r/min,并加入氨水控制反应体系ph值为11，控制温度为60℃条件下完全反应，在ald包覆改性药物表面包覆一层氢氧化铝沉淀层，沉淀层厚度为10～50nm。
4)将步骤3)反应体系中的浆液在100℃条件下烘干，过筛即得包衣后的药物。
采用不同厚度的ald包覆层和氢氧化铝沉淀层包覆20nm包衣厚度的药物所需时间如表1所示。
表1：
由表1知，相较于采用单一的ald法包覆药物，本实施例将ald法包覆与湿法包覆相结合，大大缩短了药物包衣时间。
对于不同厚度包衣的药物在不同ph环境下进行溶解，包衣的药物释放所需时间如表2所示。
表2：
由表2可知，相较于单一的ald包覆或湿法包覆，本发明采用的将ald法包覆与湿法包覆相结合，可有效延缓药物释放时间，同时通过对ald包覆层厚度和氢氧化铝沉淀层厚度的设计，可精确控制药物释放的时间，从而可通过服用不同包衣厚度的达到药物定时释放的功效。
另外，将本实施中采用2nmald包覆层+10nm氢氧化铝沉淀层包覆的药物，10nm氢氧化铝沉淀层包覆的药物，2nmald包覆层包覆的药物，以及没有包覆的药物在80℃条件下静置30天进行包衣药物的阻隔效果实验，实验结果显示，没有包覆的药物完全失效，2nmald包覆层包覆的药物保持有75％的有效物质，10nm氢氧化铝沉淀层包覆的药物保持约35％的有效物质，而本实施中采用2nmald包覆层+10nm氢氧化铝沉淀层包覆的药物保持约90％的有效物质。结果表明，采用本发明ald法包覆和湿法包覆共同包覆药物的方法对药物能达到阻水阻氧效果，提高了药物保存时间。
实施例2：
本实施例提供了一种低成本的药物包衣方法，具体包括如下步骤：
1)通过ald法在固体颗粒的药物上沉积一层包覆层，得到ald包覆改性药物。
ald法具体操作过程如下：首先，将药物颗粒放入一个具有微孔大小的多孔容器中，将多孔容器放入反应室中，抽真空、置换氮气三次，反应室升温至50℃，采用氮气流化方式，使得粉末在多孔腔体内悬浮并充分混合，氮气流速5000sccm；然后，原子层沉积用的前驱体ticl4在30sccm流速的n2的携带下脉冲进入反应室，吸附在药物颗粒上，脉冲时间为60s，直到气压达到6torr，然后用500sccmn2吹洗并带走剩余的ticl4，n2吹洗时间为90s，同样o3在30sccmn2的携带下脉冲进入反应室，并与已化学吸附在药物颗粒上的ticl4反应，生成tio2，时间为60s，随后过量的o3及副产物由700sccmn2吹洗带出反应室，吹洗时间为45s，这样就完成了一个ald沉积循环，重复上述ald沉积循环至药物颗粒上沉积的包覆层厚度为0.1～2nm。
2)将步骤1)得到的ald包覆改性药物均匀分散到纯水中形成浆液，其中ald包覆改性药物的质量占浆液总质量的65％。
3)在步骤2)的浆液中并流加入四氯化钛溶液，氢氧化钠溶液搅拌混合均匀，搅拌速度为80～150r/min,并加入氨水控制反应体系ph值为8，控制温度为40℃条件下完全反应，在ald包覆改性药物表面包覆一层二氧化钛沉淀层，沉淀层厚度为10～50nm。
4)将步骤3)反应体系中的浆液在100℃条件下烘干，过筛即得包衣后的药物。
本实施例中没有包覆的药物在ph＝1.2的酸性环境下，不到1分钟即溶解；10nm二氧化钛包覆的药物释放时间为15分钟；2nmald包覆层+10nm二氧化钛沉淀层包覆的药物释放时间为60分钟。在ph＝6.8的中性环境下，没有包覆的药物在30分钟即完全溶解；10nm二氧化钛包覆的药物释放时间为2小时；2nmald包覆层+10nm二氧化钛沉淀层包覆的药物释放时间为12小时。
实施例3：
本实施例提供了一种低成本的药物包衣方法，具体包括如下步骤：
1)通过ald法在固体颗粒的药物上沉积一层包覆层，得到ald包覆改性药物。
ald法具体操作过程如下：首先，将药物颗粒放入一个具有微孔大小的多孔容器中，将多孔容器放入反应室中，抽真空、置换氮气三次，反应室升温至150℃，反应室维持在5torr的压力，再旋转多孔容器，使得药物颗粒在多孔容器腔体内充分混合；然后，原子层沉积用的前驱体zr[n(ch3)2]4在50sccm流速的n2携带下脉冲进入反应室，吸附在药物颗粒上，脉冲时间为60s，直到气压达到6torr，然后用50sccmn2吹洗并带走剩余的zr[n(ch3)2]4,n2吹洗时间为30s，同样h2o蒸汽在5osccmn2的携带下脉冲进入反应室直到气压达到6torr并保持60秒，并与已化学吸附在药物颗粒上的zr[n(ch3)2]4反应，生成zro2，时间为60s，随后过量的水蒸汽及副产物由50sccmn2吹洗带出反应室，吹洗时间为30s，这样就完成了一个ald沉积循环，重复上述ald沉积循环至药物颗粒上沉积的包覆层厚度为0.1～2nm。
2)将步骤1)得到的ald包覆改性药物均匀分散到纯水中形成浆液，其中ald包覆改性药物的质量占浆液总质量的75％。
3)在步骤2)的浆液中并流加入氯化锆溶液，氢氧化钠溶液搅拌混合均匀，搅拌速度为80～150r/min,并加入氨水控制反应体系ph值为9，控制温度为50℃条件下完全反应，在ald包覆改性药物表面包覆一层氢氧化锆沉淀层，沉淀层厚度为10～50nm。
4)将步骤3)反应体系中的浆液在100℃条件下烘干，过筛即得包衣后的药物。
本实施例中没有包覆的药物在ph＝1.2的酸性环境下，不到1分钟即溶解；10nm氢氧化锆包覆的药物释放时间为30min；2nmald包覆层+10nm氢氧化锆沉淀层包覆的药物释放时间为180min。在ph＝6.8的中性环境下，没有包覆的药物在30分钟即完全溶解；10nm氢氧化锆包覆的药物释放时间为6小时；2nmald包覆层+10nm氢氧化锆沉淀层包覆的药物释放时间为24小时。
实施例4：
本实施例提供了一种低成本的药物包衣方法，具体包括如下步骤：
1)通过ald法在固体颗粒的药物上沉积一层包覆层，得到ald包覆改性药物。
ald法具体操作过程如下：首先，将药物颗粒放入一个具有微孔大小的多孔容器中，将多孔容器放入反应室中，抽真空、置换氮气三次，反应室升温至100℃，反应室维持在5torr的压力，再旋转多孔容器，使得药物颗粒在多孔容器腔体内充分混合；然后，原子层沉积用的前驱体hf[n(ch3)(c2h5)]4在氮气气流携带下脉冲进入反应室，吸附在药物颗粒上，脉冲时间为30s，然后用n2吹洗并带走剩余的hf[n(ch3)(c2h5)]4，n2吹洗时间为60s，同样臭氧发生器产生的o3在5sccmn2的携带下脉冲进入反应室，并与已化学吸附在药物颗粒上的hf[n(ch3)(c2h5)]4反应，生成hfo2，时间为30s，随后过量的o3及副产物由n2吹洗带出反应室，吹洗时间为5s，这样就完成了一个ald沉积循环，重复上述ald沉积循环至药物颗粒上沉积的包覆层厚度为0.1～2nm。
2)将步骤1)得到的ald包覆改性药物均匀分散到纯水中形成浆液，其中ald包覆改性药物的质量占浆液总质量的85％。
3)在步骤2)的浆液中并流加入硫酸铪溶液，氢氧化钾溶液搅拌混合均匀，搅拌速度为80～150r/min,并加入氨水控制反应体系ph值为9，控制温度为50℃条件下完全反应，在ald包覆改性药物表面包覆一层二氧化铪沉淀层，沉淀层厚度为10～50nm。
4)将步骤3)反应体系中的浆液在100℃条件下烘干，过筛即得包衣后的药物。
本实施例中没有包覆的药物在ph＝1.2的酸性环境下，不到1分钟即溶解；10nm二氧化铪包覆的药物释放时间为20min；2nmald包覆层+10nm二氧化铪沉淀层包覆的药物释放时间为150min。在ph＝6.8的中性环境下，没有包覆的药物在30分钟即完全溶解；10nm二氧化铪包覆的药物释放时间为5小时；2nmald包覆层+10nm二氧化铪沉淀层包覆的药物释放时间为18小时。
实施例5：
本实施例提供了一种低成本的药物包衣方法，具体包括如下步骤：
1)通过ald法在固体颗粒的药物上沉积一层包覆层，得到ald包覆改性药物。
ald法具体操作过程如下：首先，将药物颗粒放入一个具有微孔大小的多孔容器中，将多孔容器放入反应室中，抽真空、置换氮气三次，反应室升温至25℃，反应室维持在5torr的压力，再旋转多孔容器，使得药物颗粒在多孔容器腔体内充分混合；然后，原子层沉积用的前驱体ticl4在30sccm流速的n2的携带下脉冲进入反应室，吸附在药物颗粒上，脉冲时间为60s，直到气压达到6torr，然后用500sccmn2吹洗并带走剩余的ticl4，n2吹洗时间为90s，同样h2o2在30sccmn2的携带下脉冲进入反应室，并与已化学吸附在药物颗粒上的ticl4反应，生成tio2，时间为60s，随后过量的h2o2及副产物由700sccmn2吹洗带出反应室，吹洗时间为45s，这样就完成了一个ald沉积循环，重复上述ald沉积循环至药物颗粒上沉积的包覆层厚度为0.1～2nm。
2)将步骤1)得到的ald包覆改性药物均匀分散到纯水中形成浆液，其中ald包覆改性药物的质量占浆液总质量的85％。
3)在步骤2)的浆液中并流加入硫酸镁溶液，氢氧化钠溶液搅拌混合均匀，搅拌速度为80～150r/min,并加入氨水控制反应体系ph值为9，控制温度为40℃条件下完全反应，在ald包覆改性药物表面包覆一层氢氧化镁沉淀层，沉淀层厚度为10～50nm。
4)将步骤3)反应体系中的浆液在100℃条件下烘干，过筛即得包衣后的药物。
本实施例中没有包覆的药物在ph＝1.2的酸性环境下，不到1分钟即溶解；10nm氢氧化镁包覆的药物释放时间为5min；2nmald包覆层+10nm氢氧化镁沉淀层包覆的药物释放时间为30min。在ph＝6.8的中性环境下，没有包覆的药物在30分钟即完全溶解；10nm氢氧化镁包覆的药物释放时间为2小时；2nmald包覆层+10nm氢氧化镁沉淀层包覆的药物释放时间为8小时。
实施例6：
本实施例提供了一种低成本的药物包衣方法，具体包括如下步骤：
1)通过ald法在固体颗粒的药物上沉积一层包覆层，得到ald包覆改性药物。
ald法具体操作过程如下：首先，将药物颗粒放入一个具有微孔大小的多孔容器中，将多孔容器放入反应室中，抽真空、置换氮气三次，反应室升温至50℃，采用氮气流化方式，使得粉末在多孔腔体内悬浮并充分混合，氮气流速2500sccm；然后，原子层沉积用的前驱体二乙基锌在30sccm流速的n2的携带下脉冲进入反应室，吸附在药物颗粒上，脉冲时间为60s，直到气压达到6torr，然后用500sccmn2吹洗并带走剩余的二乙基锌，n2吹洗时间为90s，同样o3在30sccmn2的携带下脉冲进入反应室，并与已化学吸附在药物颗粒上的二乙基锌反应，生成zno，时间为60s，随后过量的o3及副产物由700sccmn2吹洗带出反应室，吹洗时间为45s，这样就完成了一个ald沉积循环，重复上述ald沉积循环至药物颗粒上沉积的包覆层厚度为0.1～2nm。
2)将步骤1)得到的ald包覆改性药物均匀分散到纯水中形成浆液，其中ald包覆改性药物的质量占浆液总质量的85％。
3)在步骤2)的浆液中并流加入醋酸锌溶液，氢氧化钠溶液搅拌混合均匀，搅拌速度为80～150r/min,并加入氨水控制反应体系ph值为11.5，控制温度为80℃条件下完全反应，在ald包覆改性药物表面包覆一层氢氧化锌沉淀层，沉淀层厚度为10～50nm。
4)将步骤3)反应体系中的浆液在100℃条件下烘干，过筛即得包衣后的药物。
本实施例中没有包覆的药物在ph＝1.2的酸性环境下，不到1分钟即溶解；10nm氢氧化锌包覆的药物释放时间为2min；2nmald包覆层+10nm氢氧化锌沉淀层包覆的药物释放时间为10min。在ph＝6.8的中性环境下，没有包覆的药物在30分钟即完全溶解；10nm氢氧化锌包覆的药物释放时间为1小时；2nmald包覆层+10nm氢氧化锌沉淀层包覆的药物释放时间为5小时。
综上所述，本发明提供的这种药物包衣方法首先通过ald法包覆药物，使药物表面由疏水变为亲水，进而再进行湿法包覆，克服了现有单一湿法包覆难以在水中分散均匀达到均匀包覆效果，以及单一ald法包覆药物加工成本高的问题，同时将ald包覆的均匀性、致密性、可控性的优点与湿法包覆的低成本的优点相结合，通过ald法包覆和湿法包覆共同控制缓释时间,达到阻水阻氧效果，提高药物保存时间。
以上例举仅仅是对本发明的举例说明，并不构成对本发明的保护范围的限制，凡是与本发明相同或相似的设计均属于本发明的保护范围之内。