剂型的制作方法

本申请是国际申请日为2011年12月9日、国际申请号为pct/gb2011/052455且中国申请号为201180058550.3、发明名称为“剂型”的发明专利申请的分案申请。发明领域本发明涉及剂型，尤其是抗干扰(tamper-resistant)剂型，其包括包含药物的熔融挤出颗粒和基质，以及制备所述剂型的方法。本发明还涉及所述剂型在药物如治疗疼痛中的用途。发明背景人们普遍希望提供抗干扰形式的药品，以最大化它们以所需方式利用的机会。这又保证了所述药物可能具有所需要的全部药理学作用。甚至更重要的是，以抗干扰形式提供药物意味着它们更难被滥用。包含特定类型药物的药品当然有可能比其他药品更容易被滥用。例如，含有阿片样物质激动剂(opioidagonist)、镇静剂(tranquilizer)、cns抑制剂(cnsdepressant)、cns兴奋剂(cnsstimulant)或镇静催眠药(sedativehypnotic)的剂型(例如片剂)经常是滥用的靶标，尤其是含有阿片样物质激动剂的剂型。阿片样物质镇痛剂是用于治疗和处理疼痛的重要药品。滥用者通常对含有阿片样物质镇痛剂的剂型，尤其是控释剂型进行修饰，随后以特定的方式施用，使得在短时间内获得高的体内浓度以获得令人欣快效果。例如，含阿片样物质的控释片剂例如可以被碾碎，以使其中存在的阿片样物质可获得在口服或鼻给药后的立即释放。发生的另一种滥用形式是主要通过使用乙醇从含阿片样物质制剂中提取阿片样物质，尽管也使用其它溶剂，例如水或丙酮。所得溶液随后可通过注射按自然状态施用。此外，滥用者们有时忽视含阿片样物质剂型的使用说明，并且在服用该剂型的同时喝酒以增强药物释放。这可能导致滥用者比预期更快地吸收阿片样物质的剂量。为了最小化滥用的发生，已提议用高分子量聚氧化乙烯(peo)将阿片样物质镇痛剂配制到片剂中。peo用于控制阿片样物质从剂型中的释放速率，并向它提供抗碾性。peo也能保证，如果剂型用乙醇提取，粘稠的溶液将使其难于注射器抽注和注射。然而，为达到控制释放速率和抗碾性所需要的peo的量，尤其是其在剂型中与药物和其它赋形剂(如果有)的比例是受限的。具体而言，高强度的剂型(即含有相对高药物量的剂型)难以制备，因为控制药物从其的释放速率和提供抗碾性所需要的peo的量不切实际地高。剂型(例如片剂)变得过大和过重从而不易于施用。结果是，难以提供延长释放的抗干扰剂型，尤其是在24小时内释放的剂型。包含阿片样物质镇痛剂的熔融挤出的多颗粒(multiparticulate)也已知。这些描述于例如wo2005/079760中。这样的多颗粒中存在的有利于熔融挤出的一些聚合物可能使所述多颗粒具有一定水平的抗碾性。实际上已知在这样的多颗粒中存在的这样的聚合物的水平越高，它们越难以被碾碎。然而，另一方面，上述多颗粒依然在某种程度上容易被醇提取所滥用。例如，与不存在醇时相比，已知这些多颗粒在醇存在下释放的阿片样物质高2-3倍。据认为，这是在制备多颗粒的制粒过程中切割熔融挤出物所形成的表面发生的药物释放造成的。然而，这在滥用可能性相对高时是不期望的。因此，需要备选的药物剂型，尤其是同时具有抗碾性和溶剂(例如乙醇)提取抗性的抗干扰剂型。该剂型应当有利地是具有方便口服使用的形状、尺寸和重量。当然，该剂型也应当易于以成本有效的方式制备。现在已令人惊讶地发现，如果包含药物的熔融挤出颗粒被整合到基质中，并且将该混合物制成剂型(例如片剂)，则该剂型具有极好的醇提取抗性(即抗干扰性)和抗碾性。其中存在颗粒的基质通过在暴露于醇时形成难于注射器抽注和注射的凝胶或粘稠溶液，而提供对醇提取的抗性。包含药物的颗粒的组成和尺寸提供抗碾性，因此即使基质是可碾碎的材料，但是所可得到的整体是这样的颗粒，其难以分离，并且太小而不易进一步碾碎但对于鼻给药而言又太大。基质也可包含可固化聚合物，并且在这种情况下，基质有利地提供具有抗碾性的整体剂型。发明概述总体上，本发明涉及一种剂型，所述剂型包括：包含药物的熔融挤出颗粒；和基质；其中所述熔融挤出颗粒在所述基质中作为不连续相存在。在第一方面，本发明提供了一种剂型，所述剂型包括：包含药物的非拉伸的熔融挤出颗粒，所述药物选自阿片样物质激动剂、镇静剂、cns抑制剂、cns兴奋剂或镇静催眠药；和基质；其中所述熔融挤出颗粒在所述基质中作为不连续相存在。基于剂型的总重量，本发明的优选剂型包括15-80重量％的所述颗粒。基于剂型的总重量，进一步优选的剂型包括20-85重量％的所述基质。在仍进一步优选的剂型中，基质包括包含胶凝剂(gel-formingagent)，尤其是固化胶凝剂的连续相。在另一方面，本发明提供了一种用于制备剂型的方法，所述剂型包含选自阿片样物质激动剂、镇静剂、cns抑制剂、cns兴奋剂或镇静催眠药中的药物，所述方法包括：i)穿过直径小于1.0mm的挤出模具(extrusiondie)头孔口(headorifice)熔融挤出包含所述药物的组合物，以形成平均直径小于约1000μm的熔融挤出物；ii)切割所述熔融挤出物，以形成平均直径小于约1000μm的颗粒；iii)将所述颗粒与基质材料混合以使所述颗粒在所述基质中形成不连续相；和iv)使所述混合物形成剂型。在再一方面，本发明提供了一种用于制备剂型的方法，所述剂型包含选自阿片样物质激动剂、镇静剂、cns抑制剂、cns兴奋剂或镇静催眠药中的药物，所述方法包括：i)穿过直径小于1.0mm的挤出模具头孔口熔融挤出包含所述药物的组合物，以形成熔融挤出物；ii)拉伸所述熔融挤出物，以形成平均直径小于约1000μm的拉伸熔融挤出物；iii)切割所述拉伸熔融挤出物，以形成平均直径小于约1000μm的颗粒；iv)将所述颗粒与基质材料混合以使所述颗粒在所述基质中形成不连续相；和v)使所述混合物形成剂型。在本发明的一些优选方法中，颗粒在切割之前不必拉伸所述熔融挤出物的情况下制备。因而，在本发明的这样的优选方法中，通过如下制备平均直径小于约1000μm的颗粒：穿过直径小于1.0mm的挤出模具头孔口，熔融挤出包含药物的组合物，以形成平均直径小于约1000μm的熔融挤出物，和在切割之前没有拉伸所述熔融挤出物的情况下切割所述熔融挤出物，以形成所述颗粒。因而，在再一方面，本发明提供了一种用于制备剂型的方法，所述剂型包含选自阿片样物质激动剂、镇静剂、cns抑制剂、cns兴奋剂或镇静催眠药中的药物，所述方法包括：混合平均直径小于约1000μm的熔融挤出颗粒和基质材料以使得所述颗粒在所述基质中形成不连续相，和使所述混合物形成剂型，其中所述熔融挤出颗粒通过如下制备：穿过直径小于1.0mm的挤出模具头孔口熔融挤出包含所述药物的组合物，以形成平均直径小于约1000μm的熔融挤出物，并在切割之前没有拉伸所述熔融挤出物的情况下切割所述熔融挤出物。然而，在需要的情况下，例如如果希望减小从挤出机形成的熔融挤出物的平均直径，那么所述颗粒可以通过如下制备：首先穿过直径小于1.0mm的挤出模具头孔口熔融挤出包含药物的组合物，以形成熔融挤出物，然后拉伸所述熔融挤出物，以形成平均直径小于约1000μm的拉伸熔融挤出物，最后切割所述拉伸熔融挤出物，以形成平均直径小于约1000μm的颗粒。因而，在本发明的其它方法中，平均直径小于约1000μm的颗粒可以通过如下制备：穿过直径小于1.0mm的挤出模具头孔口熔融挤出包含药物的组合物以形成熔融挤出物，拉伸所述熔融挤出物以形成平均直径小于约1000μm的拉伸的熔融挤出物，和切割所述拉伸的熔融挤出物以形成所述颗粒。因而，在再一方面，本发明提供了一种用于制备包含药物的剂型的方法，所述方法包括：混合平均直径小于约1000μm的熔融挤出颗粒和基质材料以使所述颗粒在所述基质中形成不连续相，和使所述混合物形成剂型，其中所述熔融挤出颗粒通过如下制备：穿过直径小于1.0mm的挤出模具头孔口熔融挤出包含药物的组合物以形成熔融挤出物，拉伸所述熔融挤出物以形成平均直径小于约1000μm的拉伸熔融挤出物，和切割所述拉伸熔融挤出物。通过如前文定义的方法可得到(例如获得)的剂型，形成本发明的另一方面。在再一方面，本发明提供了一种剂型，所述剂型包括：包含药物的熔融挤出颗粒，所述药物选自阿片样物质激动剂、镇静剂、cns抑制剂、cns兴奋剂或镇静催眠药，所述颗粒的平均直径小于约1000μm，且通过如下制备：穿过直径小于1.0mm的挤出模具头孔口熔融挤出包含药物的组合物，以形成平均直径小于约1000μm的熔融挤出物，和切割所述熔融挤出物以形成所述颗粒；和基质；其中所述熔融挤出颗粒在所述基质中作为不连续相存在。在另一方面，本发明提供了一种非拉伸的熔融挤出物，其包含选自阿片样物质激动剂、镇静剂、cns抑制剂、cns兴奋剂或镇静催眠药中的药物，其中所述挤出物具有小于约1.0mm的直径。在另一方面，本发明提供了一种熔融挤出物，其包含选自阿片样物质激动剂、镇静剂、cns抑制剂、cns兴奋剂或镇静催眠药中的药物，所述熔融挤出物可通过如下得到(例如获得)：穿过直径小于1.0mm的挤出模具头孔口熔融挤出含有所述药物的组合物，其中所述熔融挤出物具有小于约1.0mm的平均直径。在另一方面，本发明提供了一种拉伸的熔融挤出物，其包含选自阿片样物质激动剂、镇静剂、cns抑制剂、cns兴奋剂或镇静催眠药中的药物，所述拉伸熔融挤出物可通过如下得到(例如得到)：穿过直径小于1.0mm的挤出模具头孔口熔融挤出含有所述药物的组合物，和拉伸所得到的熔融挤出物，其中所述拉伸熔融挤出物具有小于约1.0mm的平均直径。在另一方面，本发明提供了非拉伸的熔融挤出颗粒，其包含选自阿片样物质激动剂、镇静剂、cns抑制剂、cns兴奋剂或镇静催眠药中的药物，其中所述颗粒具有小于约1mm的直径和长度。在另一方面，本发明提供了包含药物的颗粒，所述药物选自阿片样物质激动剂、镇静剂、cns抑制剂、cns兴奋剂或镇静催眠药，其中所述颗粒可通过如下得到(例如获得)：i)穿过直径小于1.0mm的挤出模具头孔口熔融挤出包含所述药物的组合物，以形成平均直径小于约1000μm的熔融挤出物；和ii)在切割之前没有拉伸所述熔融挤出物的情况下切割所述熔融挤出物，以形成平均直径小于约1000μm的颗粒。在另一方面，本发明提供了包含药物的颗粒，所述药物选自阿片样物质激动剂、镇静剂、cns抑制剂、cns兴奋剂或镇静催眠药，其中所述颗粒可通过如下得到(例如获得)：i)穿过直径小于1.0mm的挤出模具头孔口熔融挤出包含所述药物的组合物，以形成熔融挤出物；ii)拉伸所述熔融挤出物，以形成平均直径小于约1000μm的拉伸的熔融挤出物；和iii)切割所述拉伸的熔融挤出物，以形成平均直径小于约1000μm的颗粒。在另一方面，本发明提供了如前文所述的剂型在药物中的用途(例如用于治疗或控制疼痛)。在另一方面，本发明提供了如前文所述的颗粒在药物中的用途(例如用于治疗或控制疼痛)。在另一方面，本发明提供了包含药物(例如易滥用的药物)的熔融挤出颗粒和基质材料在制备如前文所述的用于治疗疼痛的剂型中的用途。备选地，本发明还提供了一种治疗需要疼痛缓解的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用如前文所述的包含药物(例如易滥用的药物)的剂型。在本发明优选的实施方案中，所述剂型是抗干扰的。在本发明其它优选的实施方案中，所述药物是易滥用的药物。在本发明的其它优选的实施方案中，剂型中的颗粒是微粒(microparticulate)。发明详述如本文使用的，术语“剂型”是指包含药物并且实际上施用给患者或由其服用的药用实体。剂型的代表性实例是片剂。胶囊是另一种剂型。本发明优选的剂型是片剂。优选的剂型被设计用于口服给药。如本文使用的，术语“抗干扰”是指对醇提取具有抗性的剂型。所述剂型因此可阻止滥用。优选的本发明抗干扰剂型是对醇提取和碾磨具有抗性。优选的本发明剂型是满足以下条件的那些：其中当在37℃在900ml含40％乙醇的无酶模拟胃液(sgf)中在100rpm通过usp装置1(篮法)测定时在0.5小时从所述剂型中释放的药物量，在当在37℃在900ml含0％乙醇的无酶模拟胃液(sgf)中在100rpm通过usp装置1(篮法)测定时在0.5小时从所述剂型中释放的药物量的±20％内(例如在±10％内，更优选在±5％内)。在特别优选的剂型中，当根据上述测试在具有40％乙醇的sgf中测量时，在0.5小时从所述剂型释放的药物的量小于或约等于在含0％乙醇的sgf中释放的药物的量。仍更优选地，当根据上述测试，在含40％乙醇的sgf中测定时，在0.5小时释放的药物的量是在含0％乙醇的sgf中释放的药物量的90％以下，更优选80％以下，例如70％以下。在本发明尤其优选的剂型中，所述剂型可以在不断裂的情况下变平(例如用锤打)至小于所述剂型变平之前的厚度的约60％的厚度，优选地至小于所述剂型变平之前的厚度的约50％的厚度，更优选地至小于所述剂型变平之前的厚度的约40％的厚度。尤其优选的剂型可以在不断裂的情况下变平(例如用锤打)至所述剂型变平之前的厚度的约10％至约99％，约20％至约80％，或约40％至约60％的厚度。尤其优选的本发明剂型具有至少350牛顿，优选500牛顿，例如400-495牛顿的断裂强度，如根据本文实施例中所述的程序检测的。本发明的剂型包括作为不连续相的颗粒。如本文使用的，术语“颗粒”用于表示例如在20℃或室温或环境温度下是固体的离散材料团块。优选地颗粒在20℃是固体。在我们于2010年6月7日提交的标题为“dosageform(剂型)”的共同未决的国际申请no.pct/gb2010/050948中，我们描述了包括包含药物的熔融挤出颗粒的剂型，其通过拉伸和切割熔融挤出物来制备。在该申请中还描述了，通常设计挤出机机头来制备多个固定直径的条带，并且可以改变孔口的数目、形状和直径以适应预定的规格，以及挤出物的直径通常是1.0-1.2mm，即与常规挤出物的直径相同。本领域技术人员将理解，为了得到1.0-1.2mm直径的常规挤出物，通常使用具有1.0mm直径的常规模孔(diehole)孔口的挤出机机头。本发明剂型中存在的颗粒从包含药物的熔融挤出物制备平均直径小于约1000μm所述熔融挤出物通过如下制备且平均直径小于约1000μm：穿过直径小于1.0mm的挤出模具头孔口熔融挤出包含药物的组合物。因而，通过如下制备本发明剂型中存在的颗粒：穿过具有小于1.0mm，例如约0.1mm至约0.9mm，比如说0.1mm、0.2mm、0.3mm、0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm或0.9mm直径的挤出模具头孔口熔融挤出包含药物的组合物，以形成平均直径分别小于约1000μm，例如约100μm至约900μm，比如说约100μm、约200μm、约300μm、约400μm、约500μm、约600μm、约700μm、约800μm或约900μm的熔融挤出物，和切割所述熔融挤出物，以形成平均直径分别小于约1000μm，例如约100μm至约900μm，比如说约100μm、约200μm、约300μm、约400μm、约500μm、约600μm、约700μm、约800μm或约900μm的颗粒。用于本发明剂型中的优选颗粒在切割所述熔融挤出物以形成颗粒之前无需拉伸它的情况下制备。然而，在需要的情况下，例如如果希望减小从挤出机形成的熔融挤出物的直径，那么可以通过如下制备所述颗粒：首先穿过直径小于1.0mm的挤出模具头孔口熔融挤出包含药物的组合物，以形成熔融挤出物，然后拉伸所述熔融挤出物，以形成拉伸的熔融挤出物，最后切割所述拉伸的熔融挤出物，以形成平均直径小于约1000μm的颗粒。因此，作为本发明剂型的不连续相存在的颗粒不同于通常尺寸为约1mm(长度)x1mm(直径)的常规多颗粒，因为它们是从通过如下制备的熔融挤出物形成的：穿过直径小于1.0mm的挤出模具头孔口熔融挤出包含药物的组合物，和如果需要的话，任选地拉伸得到的熔融挤出物，以制得比常规多颗粒的直径显著更小的颗粒。同样它们可以类似于或被认为是纤维。有利地，这增强了抗碾性并使得颗粒能够整合到基质中。优选地，作为剂型的不连续相存在的颗粒也不受压缩力的影响。本发明剂型中存在的优选颗粒是微粒。如本文中使用的，术语“微粒”用来指平均长度和平均直径为1000μm以下的颗粒。颗粒的“长度”是指平行于挤出方向的颗粒尺寸。颗粒的“直径”是指垂直于挤出方向的最大尺寸。本发明剂型中存在的优选颗粒通常是圆柱状的。因此这样的颗粒的直径是其圆形横截面的直径。优选的颗粒，例如微粒通过穿过具有0.9mm以下的直径的挤出模具头孔口挤出包含药物的组合物而制备且具有约900μm以下的平均直径。更优选的颗粒通过穿过具有0.8mm以下的直径的挤出模具头孔口挤出包含药物的组合物而制备且具有约800μm以下的平均直径。仍更优选的颗粒通过穿过具有0.7mm以下的直径的挤出模具头孔口挤出包含药物的组合物而制备且具有约700μm以下的平均直径。特别优选的颗粒通过穿过具有0.6mm以下、特别是0.5mm以下、更特别是0.4mm以下、例如0.3mm以下的直径的挤出模具头孔口挤出包含药物的组合物而制备且具有分别约600μm以下、特别是约500μm以下、更特别是约400μm以下、例如约300μm以下、约200μm以下或约100μm以下的平均直径。因此，特别优选的颗粒通过穿过具有在约0.1mm至约0.9mm、更优选约0.2mm至约0.8mm、更优选约0.3mm至约0.7mm、仍更优选约0.3mm至约0.6mm、例如约0.4mm至约0.5mm范围内的直径的挤出模具头孔口挤出包含药物的组合物而制备，且具有分别在约100μm至约900μm、更优选约200μm至约800μm、仍更优选约300μm至约700μm、更优选约300μm至约600μm、例如约400μm至约500μm范围内的平均直径。进一步优选的颗粒通过穿过具有在约0.3mm至约0.4mm、约0.4mm至约0.5mm、或约0.5mm至0.6mm之间的直径的挤出模具头孔口挤出包含药物的组合物而制备，且具有分别在约300μm至约400μm、约400μm至500μm、或约500μm至600μm之间的平均直径。本发明的颗粒例如微粒与常规多颗粒相比更小的直径优选通过如下实现：穿过挤出模具头孔口挤出含有药物的组合物，所述挤出模具头孔口的直径小于更常使用的1.0mm直径挤出模具头孔口，并且在切割得到的熔融挤出物以形成颗粒之前不拉伸它。然而，如上文之前提及的，如果需要的话，熔融挤出物可以随其从挤出机形成而拉伸它，以减小在切割之前的挤出物的平均直径，从而制得与如果在切割之前不拉伸熔融挤出物相比具有更小直径的颗粒。通常，在熔融挤出机内的压力大于在该挤出机外部的外部压力，且取决于挤出的组合物的性质，例如组合物的具体成分和那些成分的相对量、以及任何这样的压力差的量级，随着熔融挤出物从挤出机形成，它可以扩大，例如多至该挤出物的直径的40％，同时仍然在挤出模具头的范围内。本发明剂型中存在的优选颗粒将制备自以下熔融挤出物：其在从挤出机形成以后，扩大多至不超过挤出物直径的30％、优选地多至不超过20％、更优选地多至不超过15％、甚至更优选地多至不超过10％、和甚至更优选地多至不超过5％，同时仍然在挤出模具头的范围内。在本发明剂型中存在的特别优选的颗粒将制备自以下熔融挤出物：其在从挤出机形成以后，基本上没有表现出扩大，或根本不扩大。在熔融挤出物随着其从挤出机形成确实发生扩大的情况下，可能希望通过拉伸它来减小熔融挤出物的直径，并且下面提供了在这方面的指导。对于进一步的指导，读者也可以参见我们于2010年6月7日提交的标题为“dosageform(剂型)”的共同未决的国际申请no.pct/gb2010/050948，将其全部通过引用并入本文。因此，颗粒(例如微粒)的最小平均直径由以下决定：挤出模具头孔口的直径，熔融挤出物在从挤出机形成以后可以扩大的程度，以及在希望随着熔融挤出物从挤出机形成而拉伸它的情况下，可以在没有断裂下可靠拉伸所述挤出物的程度。因而，颗粒的最小平均直径可以是，例如约500μm、约400μm、约300μm、约200μm或约100μm，取决于挤出模具头孔口的直径、挤出机内部和外部的压力差、以及熔融挤出物的组成。本发明剂型中存在的优选颗粒具有小于约1000μm的平均长度，优选地小于约900μm的平均长度，更优选地小于约800μm的平均长度，例如小于约700μm、约600μm、约500μm、约400μm、约300μm、约200μm或约100μm的长度。特别优选的颗粒具有小于700μm的平均长度，特别是小于650μm，更特别是小于550μm，例如小于450μm的平均长度。因此，特别优选的颗粒具有在200-1000μm、更优选地400-800μm、更优选地450-700μm、更优选地500-650μm，例如约500-600μm范围内的平均长度。微粒的最小平均长度由切割步骤决定，且可以是，例如900μm、800μm、700μm、600μm、500μm、400μm、300μm、200μm或100μm。经切割的熔融挤出物颗粒的长度优选地随时间保持一致。因而，前述平均颗粒长度优选地达到±20％，更优选地±10％，例如±5％。当使用具有小于1.0mm直径的挤出模具头孔口的挤出机制备熔融挤出物时，可能需要或希望使用配有齿轮泵(可得自leistritz)的熔融挤出机，以便确保熔融挤出的组合物的恒定流速。这又有助于制得具有一致长度和直径的颗粒。颗粒的尺寸可以由本领域已知的任何常规程序确定，例如激光散射法、筛分析法、光学显微镜检查或图像分析。本发明剂型中存在的颗粒是抗碾磨的。因此，所述颗粒优选可以在不断裂的情况下变平(例如用锤打)至小于所述颗粒变平之前的厚度的约60％的厚度、优选地至小于所述颗粒变平之前的厚度的约50％的厚度、更优选地小于所述颗粒变平之前的厚度的约40％的厚度。尤其优选的颗粒可在不断裂的情况下变平(例如用锤打)至所述颗粒变平之前的厚度的约10％至约99％、约20％至约80％、或约40％至约60％的厚度。用于本发明的一些颗粒的断裂强度至少为350牛顿，优选500牛顿，例如400-495牛顿，如根据本文实施例中所述的程序检测的。本发明的剂型中的颗粒优选包含易滥用的药物。所述易滥用的药物优选是阿片样物质激动剂、镇静剂、cns抑制剂、cns兴奋剂或镇静催眠药。特别优选的易滥用的药物是阿片样物质激动剂。在本发明特别优选的剂型中，所述药物是选自由以下各项组成的组中的阿片样物质激动剂：羟考酮(oxycodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、氢可酮(hydrocodone)、氢吗啡酮(hydro)、吗啡、可待因、丁丙诺啡(buprenorphine)、芬太尼(fentanyl)、曲马多(tramadol)、他喷他多(tapentadol)及其药用盐。更优选地存在的药物是选自由以下各项组成的组中的阿片样物质激动剂：羟考酮、羟吗啡酮、氢可酮、氢吗啡酮、吗啡、可待因和其药用盐。在本发明的一些实施方案中，优选的阿片样物质激动剂是羟考酮。在其它优选的实施方案中，优选的阿片样物质激动剂是氢吗啡酮。本领域技术人员将容易地确定什么是适合的药用盐。药用盐包括但不限于金属盐，例如钠盐、钾盐和铯盐；碱土金属，例如钙盐和镁盐；有机胺盐，例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐和n，n′-二苄基乙二胺盐；无机酸盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐和酒石酸盐；磺酸盐例如甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐；氨基酸盐，例如精氨酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐。通常优选无机酸盐。盐酸羟考酮和盐酸氢吗啡酮是优选的阿片样物质激动剂。在本发明剂型的制备中包括的药物优选的平均粒度小于500微米、更优选地小于300微米、还更优选地小于200或100微米。平均粒度没有下限，并且例如可以是50微米以下，例如40微米以下、30微米以下、20微米以下或甚至10微米以下。药物的粒度可以通过本领域的任何常规技术，例如激光散射、筛分析法、光学显微镜检查或图像分析确定。一般来说，优选药物粒子的最大尺寸小于颗粒的尺寸(例如小于颗粒的最小尺寸)。还认为通常有利的是，利用这样的药物粒子和非熔化和/或非软化和/或非溶解的赋形剂：其粒度是熔融挤出物的直径的至少一半，且在从挤出机形成以后被拉伸的熔融挤出物的情况下，是拉伸熔融挤出物的直径的至少一半。这用于确保，药物和/或赋形剂的粒子在连续基质中形成不连续相，并且随着含有药物的组合物被熔融挤出而自由地穿过挤出模具头通道。当此实现时，可以挤出组合物，而挤在出模具头通道中不造成任何堵塞，并且另外地，在需要拉伸熔融挤出物的情况下，可以在几乎没有断裂风险下拉伸挤出物。本发明剂型中存在的颗粒优选包含3至50重量％的药物、更优选地5至40重量％的药物、更优选地7.5至35重量％的药物，例如10至20重量％的药物，其中重量％为基于颗粒的总重量。本发明的剂型也可以包含一种或多种另外的活性成分。另外的活性成分可以是易滥用的药物，或另一种药物。另外的活性成分可以存在于上述颗粒内(“颗粒内”)或基质内(“颗粒外”)。在另外的活性成分颗粒内存在时，其可以与一种或多种活性成分组合存在于相同颗粒内，或单独存在于颗粒的离散(discreet)群体中，并且与剂型中存在的任何其它活性成分分开。本发明剂型中存在的优选颗粒是具有如通过当前本领域中接受的试验方法确定的适当拉伸强度的那些。进一步优选的颗粒是具有如通过本领域的试验方法确定的杨氏模量的那些。仍然进一步优选的颗粒是具有可接受的断裂伸长率的那些。本发明剂型中的颗粒优选包含提供抗碾性的聚合物，尤其优选橡胶状聚合物或具有塑性的聚合物。此聚合物的存在意味着如果剂型被滥用者碾碎的话，则药物不会从颗粒中释放。此外，由于基质中中存在的颗粒的足够小尺寸，所以它们不能被滥用者从碾碎的基质中分离。优选的提供抗碾性的聚合物包括ne或nm聚合物，或具有塑性的聚合物，如rs或rl聚合物。在本发明优选的剂型中，提供抗碾性的聚合物，例如橡胶状聚合物是丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物或其混合物。因此，本发明的剂型优选包含选自丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物或其混合物的聚合物。除了增加抗碾性外，这些聚合物使熔融挤出更容易，并且有助于控制药物从颗粒中的释放速率。丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物的代表性实例包括丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸氰基乙酯、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、甲基丙烯酸烷基酰胺共聚物、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基丙烯酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)共聚物、聚丙烯酰胺、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物、聚(甲基丙烯酸酐)和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物。本发明剂型中存在的特别优选的颗粒包括丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯和其混合物的共聚物。优选的烷基酯是甲基酯和乙基酯。尤其优选地，所述共聚物是丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。提供抗碾性的聚合物，例如橡胶状聚合物可以是中性的(即不带电)或可以是带电的。在中性的聚合物中，侧链(例如烷基酯侧链的烷基基团)通常是非官能化的。在带电的聚合物中，侧链(例如烷基酯侧链的烷基基团)通常用例如季铵基团如三甲基氨基(trimethylammonio)的官能化。三甲基氨基基团优选作为盐存在，并且趋于使得聚合物是水可渗透的。优选地提供抗碾性的聚合物是中性的(即不带电)。特别优选地提供抗碾性的聚合物，例如橡胶状聚合物，如丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，具有的平均分子量的范围为50,000至200,000，更优选60,000至150,000，例如70,000至100,000。平均分子量是数均分子量。用于本发明剂型中存在的颗粒的丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物可商购获得，例如，获自evonik。合适聚合物的代表性实例包括以商品名eudragit出售的那些，尤其是rl100、rlpo、rs100、rspo、ne40d、ne30d。ne40d、ne30d和nm30d是尤其优选的，它们是丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的中性共聚物，平均分子量为约150,000。本发明剂型中存在的颗粒优选包含基于颗粒总重量10至50重量％，更优选20至40重量％，仍更优选25至35重量％的提供抗碾性的聚合物，例如橡胶状聚合物，如丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物或其混合物。所述药物在提供抗碾性的聚合物，例如橡胶状聚合物，如丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸聚合物或其混合物中可以是可溶的。然而，优选所述药物在其中不是可溶的。本发明剂型中存在的颗粒优选地包含速率控制剂或调节剂。如本文使用的，术语速率控制剂或调节剂用来指被包括以用于影响药物从颗粒中的释放速率的颗粒的组分。用于颗粒的优选速率控制剂或调节剂是提供受控释放，尤其是持续释放的那些。用于本发明的优选速率控制剂或调节剂是疏水性材料，尤其是疏水性聚合物。进一步优选的速率控制剂或调节剂是水不溶性材料，尤其是水不溶性聚合物。速率控制剂或调节剂可以但不必需是提供抗碾性的聚合物。用于颗粒的尤其优选的速率控制剂或调节剂是烷基纤维素。这些包括天然和合成的烷基纤维素。水溶性和水不溶性纤维素衍生物也是适合的。烷基纤维素和羟烷基纤维素的代表性实例包括水溶性甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。水不溶性烷基纤维素的一个实例是乙基纤维素。用作本发明剂型中存在的颗粒的速率控制剂或调节剂的尤其优选的烷基纤维素是乙基纤维素。用于颗粒的合适烷基纤维素可商购获得。可以存在的可商购获得的烷基纤维素的实例包括乙基纤维素n10和n45，以及水分散体surereleasee-7-1940。尤其优选乙基纤维素n10和n45。它们可以从多家供应商处获得。烷基纤维素可以为颗粒、粉末或细粉末的形式。所有形式均可商购获得。适合用于本发明剂型的颗粒中的其它速率控制剂或调节剂包括不溶性亲水芯吸剂，如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮和淀粉羟乙酸钠；水合以形成凝胶来控制水活动的胶凝剂，如高分子量级(高粘度)羟丙基甲基纤维素(hpmc)、羟丙甲纤维素(粘度5.2mpas)(例如methocele5)、聚氧化乙烯、果胶、刺槐豆胶和黄原酸胶；高分子量聚乙二醇，例如peg6000；和水可渗透的甲基丙烯酸铵(ammoniummethacrylate)(也称为甲基丙烯酸胺(ammoniomethacrylate))共聚物，如rlpo。本发明剂型中存在的颗粒优选包含基于颗粒总重量20至50重量％的速率控制剂或调节剂，更优选25至45重量％的速率控制剂或调节剂，仍然更优选30至40重量％的速率控制剂或调节剂。本发明剂型中存在的优选颗粒还可以包含润滑剂。润滑剂是减少聚合物混合物或掺混物和例如挤出机的内表面之间的摩擦的加工助剂。润滑剂的代表性实例包括硬脂酸、山嵛酸甘油酯(例如以甘油二山嵛酸酯的形式)、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸钙、滑石和二氧化硅(熔融二氧化硅)。挤出混合物中润滑剂的存在改善了掺混、捏合和传送，并且减小了粘附力。在低温到中温下光滑的润滑挤出改良了批次之间的重现性，并且减小了对于产物和生产设备的应变。甘油二山嵛酸酯是用于所述颗粒的优选润滑剂。颗粒中存在的润滑剂的量优选为基于颗粒总重量的1至25重量％，更优选为2至15重量％，仍然更优选为3至10重量％的范围。本发明剂型中存在的优选颗粒还包含增塑剂。增塑剂有利于挤出以及通过提供其中存在的任何聚合物的内部润滑而减少内聚。增塑剂的代表性实例包括水不溶性固体(例如十六烷醇、十八烷醇和十六醇十八醇混合物)；水溶性固体(如山梨糖醇，蔗糖，聚乙二醇)以及液体(如癸二酸二丁酯，柠檬酸三丁酯，柠檬酸乙酰基三丁酯，柠檬酸三乙酯，柠檬酸乙酰基三乙酯，三醋精，邻苯二甲酸二丁酯，邻苯二甲酸二乙酯，丙二醇和聚山梨醇酯80)。优选的固体增塑剂是十八烷醇。液体增塑剂也是优选的。柠檬酸三乙酯是优选的液体增塑剂。本发明剂型中存在的增塑剂的量优选地在基于颗粒总重量的1至30重量％，更优选5至20重量％，仍然更优选10至15重量％的范围内。增塑剂有时也可用作润滑剂，并且润滑剂有时也可用作增塑剂。当本发明剂型中存在的颗粒包含阿片样物质激动剂时，所述剂型还可以包含阿片样物质拮抗剂。任何常规的阿片样物质拮抗剂都可存在，例如纳曲酮(naltrexone)或纳洛酮(naloxone)或其药用盐。尤其优选纳洛酮，包括其盐。阿片样物质拮抗剂可以在颗粒内或基质内存在。备选地，阿片样物质拮抗剂可以在单独的颗粒中提供到上述药物中。这样的颗粒的优选组成与对含药物描述的颗粒组成相同。尤其优选的本发明剂型包括纳洛酮，尤其是盐酸纳洛酮，以及包含选自羟考酮或其药用盐之一和氢吗啡酮或其药用盐之一的阿片样物质激动剂的颗粒。尤其优选的阿片样物质激动剂是盐酸羟考酮和盐酸氢吗啡酮。本发明剂型中阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的比率按重量计优选为1∶1-3∶1，例如按重量计约2∶1。例如，当阿片样物质激动剂是盐酸氢吗啡酮，阿片样物质拮抗剂是盐酸纳洛酮时，激动剂和拮抗剂的比率按重量计可以是1∶1-3∶1，例如按重量计约2∶1。当阿片样物质激动剂是盐酸羟考酮并且阿片样物质拮抗剂是盐酸纳洛酮时，激动剂和拮抗剂的比率按重量计可以是1∶1-3∶1，优选地按重量计约2∶1。当本发明的剂型中存在阿片样物质拮抗剂时，颗粒中存在的阿片样物质激动剂和阿片样物质拮抗剂的总量优选在基于颗粒总重量的5至40重量％，更优选在10至30重量％，仍然更优选在20至25重量％的范围内。当阿片样物质激动剂是氢吗啡酮或其盐(例如盐酸盐)并且存在拮抗剂(例如盐酸纳洛酮)时，剂型中存在的氢吗啡酮或其盐的量优选为2-80mg或5-80mg，例如5、10、20、40或80mg，仍然更优选地，氢吗啡酮或其盐的量为2-32mg，例如2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、24、28或32mg。当阿片样物质激动剂是羟考酮或其盐(例如盐酸盐)并且存在拮抗剂(例如盐酸纳洛酮)时，剂型中存在的羟考酮或其盐的量优选为2-32mg或5-80mg，例如2、4、8、16或32mg，仍然更优选地，羟考酮或其盐的量为5-80mg，例如5、10、20、30、40、50、60、70或80mg。本发明剂型中存在的颗粒的上述优选组分各自的适当百分比量在下表中给出(基于颗粒总重量)。该表意图公开与任何其它优选范围的组合指出的任意范围。典型范围％优选范围％更优选的范围％阿片样物质激动剂3至505至407.5至35橡胶状聚合物10至5020至4025至35速率控制剂或调节剂20至5025至4530至40润滑剂0至252至153至10增塑剂1至305至2010至15本发明剂型中存在的颗粒还可另外地包含本领域常规的其它赋形剂，例如稀释剂、粘合剂、制粒助剂、着色剂、矫味剂、助流剂和其它释放调节剂。技术人员将容易地能够确定适当的其它赋形剂及这些赋形剂各自的量。可用于配制本发明剂型的药用载体和赋形剂的具体实例描述于handbookofpharmaceuticalexcipients(药物赋形剂手册)，americanpharmaceuticalassociation(美国药物协会)(1986)，将其内容整体通过引用并入本文中。乳糖、葡萄糖或蔗糖，淀粉及其水解产物，微晶纤维素、纤维素(cellatose)、糖醇类例如山梨糖醇或甘露醇，多价可溶性(polysoluble)钙盐类例如磷酸氢钙、磷酸二钙或磷酸三钙可用作填充剂。聚维酮可用作制粒助剂。高度分散的二氧化硅、滑石、玉米淀粉、氧化镁和硬脂酸镁或硬脂酸钙可优选用作流动剂。本发明剂型尤其优选的颗粒包含羟考酮或氢吗啡酮(优选为它们的盐酸盐)、丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物(优选ne30d或ne40d)、作为速率控制剂或调节剂的乙基纤维素、作为增塑剂的十八烷醇和/或柠檬酸三乙酯、作为润滑剂的甘油二山嵛酸酯和任选的阿片样物质拮抗剂。如果存在阿片样物质拮抗剂，优选纳洛酮，尤其是其盐酸盐形式。本发明剂型中存在的颗粒优选通过如下制备：混合各组分，穿过直径小于1.0mm的挤出模具头孔口熔融挤出所述混合物，以形成平均直径小于约1000μm的熔融挤出物，然后切割所述熔融挤出物，例如至预定的直径和长度，以形成平均直径小于约1000μm的颗粒，优选地在切割之前没有拉伸所述熔融挤出物。混合可通过任何常规手段实现，例如掺混和/或制粒，以达到均一。在优选的方法中，各组分的混合通过制粒实现。优选地干燥所述颗粒。随后所述颗粒可熔融挤出和切割，并任选地如果需要的话，如前所述拉伸熔融挤出物。例如，可将药物与其它成分一起制粒以制得含药物的颗粒，随后干燥所述颗粒，并且挤出和切割该干燥的颗粒。备选地，无药物的组分可进行制粒以制造安慰剂颗粒，所述安慰剂颗粒干燥后与药物干掺混，并且挤出和切割所得的干掺混物。后者是用于制备含有水敏感活性剂例如氢吗啡酮或其药用盐作为药物的颗粒的优选方法。在一种尤其优选的方法中，以5-25重量％(基于速率释放聚合物的重量)将液体增塑剂与速率控制或调节聚合物(例如乙基纤维素)混合，并允许保持例如5至12小时。这允许增塑剂深入渗透到聚合物结构中，降低其玻璃转化温度(tg)，并最终增加速率控制或调节聚合物的抗碾性。增塑的速率控制或调节聚合物随后与其它组分例如如阿片样物质激动剂、提供抗碾性的聚合物(例如橡胶状聚合物和/或具有塑性的聚合物)、润滑剂和增塑剂混合例如进行制粒。混合可使用任何常规混合器进行。挤出可以使用任何常规的挤出设备进行，例如熔融挤出机，但优选使用双螺杆挤出机，其可以具有同向旋转或异向旋转螺杆。通常，在相对较低温度(例如10-20℃)下通过进料器将混合物(例如为粉末或干颗粒)进料到圆筒的第一段，以确保向更高温度圆筒段的恒定流动。进料器向挤出机提供均匀的掺混物流。由于不规律和变化的进料速率可能制得具有不同物理特性如密度和多孔性的颗粒，所以一致性是期望的。对于运输、掺混、压缩、加热和软化混合物，优选的挤出机被设计具有双螺杆，优选异向旋转的螺杆。取决于掺混物组分和挤出条件的选择，其可以是掺混物将熔化和软化的那种。实施这种挤出方法的重要部分的螺杆由不同的较小元件制成，该较小元件选自各种各样的螺杆元件和捏合机元件。通过改变螺杆元件和可能的捏合机元件的类型、长度和构造，可以显著地改变混合和捏合时间。短的停留时间和中等至低的剪切力有助于安全加工和稳定的产物，即使在热敏感药物的情况下。适当的挤出机的实例包括由leistritz、brabender、randcastle和kurimotoco.ltd生产的那些。螺杆旋转速度可能在制造的颗粒的质量中起部分作用。没有适当补偿掺混物进料速率下的高旋转速度会制得具有可变药物释放速率的高孔隙率颗粒。另一方面，缓慢的螺杆旋转将诱导不必要的长停留时间。连接到挤出机圆筒上的真空是期望的，以去除软化掺混物内的截留空气，并由此生产密实的低孔隙率颗粒。除了螺杆速度外，其它主要影响参数是螺杆力矩、单个圆筒温度以及挤出机机头压力和温度。优选地，挤出在100℃以下温度进行，例如在80-100℃进行。挤出机机头典型地设计成制备固定直径的多个条带。孔口的数目、形状和直径可以变化以适合预定的规格。然而，通常孔口的直径是0.1mm至0.9mm，例如0.2mm、0.3mm、0.0.4mm、0.5mm、0.6mm、0.7mm或0.8mm。因此，本发明的优选实施方案的一个优点是，制得的熔融挤出物具有比常规挤出物的直径(例如1.0-1.2mm直径)更小的平均直径，所述常规挤出物通过穿过更典型尺寸例如具有1.0mm的常规直径的模具头孔口熔融挤出而得到，无需随着熔融挤出物从挤出机形成而拉伸它。然后又可以切割得到的具有较小平均直径的熔融挤出物，以制成比普通颗粒例如微粒更小，由于其小尺寸而具有增强的抗干扰性，例如使得它们难以碾磨，但是其仍然足够大以防止经由例如鼻施用途径被滥用。挤出同样是制药技术中以良好形成的制造方法，并且对于本领域技术人员来说是公知的。本领域技术人员充分知晓挤出过程期间的各种参数，如进料速率、螺杆速率、不同挤出机区域(如果有的话)的加热温度、水含量等可发生变化以生产具有需要特性的产物。上述参数取决于所用的挤出机的具体类型。在挤出期间中，加热区域(本发明的制剂组分在其中熔融)的温度可以为40至120℃，优选50至100℃，更优选地50装置90℃，甚至更优选地50至70℃，尤其是如果使用异向旋转双螺杆挤出机时。本领域技术人员了解，并非每个加热区域都必须加热。尤其是在进料器后面的混合各组分的区域，可能需要约25℃的冷却。螺杆速率可在50至500转/分(rpm)变化，例如100至250rpm，100至200rpm，或约150rpm，尤其是如果使用异向旋转双螺杆挤出机时。可以用于制造本文所述剂型的挤出机的螺杆的长度与直径比通常为约40：1。通常，必需选择加热区域的温度以使不会形成可能破坏药学活性化合物的温度。应选择进料速率和螺杆速率以使药学活性化合物从通过挤出制得的制剂中以持续、独立和恒定的方式释放。如果例如进料速率增大，那么螺杆速度也必需相应地增大，以确保相同的延迟。本领域技术人员知晓，所有上述参数取决于特定的生产条件(挤出机类型、螺杆几何形状、组分的数目等)，并且可能必须进行调整以使制得的挤出物具有所需的性质。如果希望拉伸熔融挤出物，这优选在挤出物仍然是柔性的同时进行。优选地，拉伸使用将挤出物传送至制粒装置(制粒机)和/或制粒装置的轧辊的传送带进行。尤其优选地，传送带速度和轧辊速度相协调并调整以获得需要的拉伸。通常将传送带和/或轧辊设定为以比其从挤出机中形成更快的速率加工挤出物。然而，为了获得需要的拉伸，本领域技术人员能够容易地确定挤出机、传送带、轧辊等的适当设定。在拉伸过程期间，熔融挤出物的直径减小，并且挤出物的长度相应地增加。取决于拉伸熔融挤出物的期望最终平均直径，拉伸可以使熔融挤出物的直径减小至其原始直径的80-30％，例如至其原始未拉伸直径的75-40％、至70-45％、至60-50％或至约50％。熔融挤出物可被拉伸的最大量可能是使挤出物的直径减小至原始直径的约40％至约30％范围内(例如30％)的直径，这取决于熔融挤出物的组成和/或其中存在的药物的粒度。无论拉伸或未拉伸，熔融挤出物的平均直径小于约1000μm、优选地小于约800μm、更优选地小于约650μm，例如小于600或500μm，且仍更优选地，小于约450μm，例如小于约400μm、小于约300μm、小于约200μm、小于约100μm、或在约300μm至约400μm之间。颗粒的最小平均直径很大程度上由以下决定：挤出模具头孔口的直径、熔融挤出物在从挤出机形成以后可以扩大的程度，以及在希望通过拉伸来减小熔融挤出物直径的情况下，也由在不断裂下熔融挤出物可以可靠地拉伸的程度，并且可以例如为约500μm、400μm、300μm、200μm或100μm。同样这取决于挤出物的精确组成以及组合物中含有的药物或其它成分(即赋形剂)的任何未熔化和/或未软化和/或未溶解粒子的尺寸。因此，熔融挤出物的平均直径优选地在100-1000μm、更优选200-800μm、仍更优选350-700μm、还更优选400-650μm，例如约500-600μm的范围内。在其它优选的实施方案中，熔融挤出物的平均直径在300-600μm，例如400-500μm的范围内。熔融挤出物的直径优选随时间是一致的。因此，上述的平均颗粒直径优选实现±20％，并且更优选±10％，例如±5％。可任选在传送带和制粒机之间采用激光直径测定，以连续监测挤出物的直径。由监测系统提供的信息可用于指导调节传送带速度和/或轧辊速度。激光直径测定也可用于确定挤出物的平均直径。为了制备本发明剂型中存在的颗粒，对熔融挤出物进行切割。切割可通过本领域已知的任何常规程序进行。例如熔融的挤出物可通过轧辊进料到制粒机中。制粒机，例如使用转刀切割机，随后将进料的挤出物切割至预定的长度，例如至平均长度小于约1000μm，优选平均长度小于约800μm，仍更优选平均长度小于约650μm，例如约600μm或500μm的长度。在其它优选的实施方案中，进料的挤出物被切割成在约300至600μm之间，例如约400μm、450μm或500μm的平均长度。熔融挤出物的进料速率，例如传送带速度和制粒机切割机速度很大程度上决定了颗粒的长度。颗粒的最小平均长度可以是例如400μm至200μm(例如200μm)。因此颗粒的平均长度优选的范围为200-1000μm，例如约300μm，约400μm或约500μm，更优选地400-800μm，例如约400-500μm，仍更优选地450-700μm，例如约450-600μm，还更优选地500-650μm，例如约500-600μm。在优选的切割程序中，切割机随着熔融挤出物在压力下从模具板的孔口形成并且仍然软化下对其进行切割。所述切割机适当地是旋转切割机，例如微型制粒机，具有一个或多个刀片，所述刀片扫过模具头的表面以经过孔口并随着熔融挤出物的形成而将其切割成预定的尺寸。随着经切割的熔融挤出物颗粒扩大和冷却，它们趋于形成圆形表面。通过适当地调节挤出压力、挤出速率和切割机刀片速度，可以进行布置而得到球形或接近球形的颗粒。备选地，如果需要的话，可以运行此过程以产生棒条体。在希望获得球形或接近球形的颗粒的情况下，通过适当地调节挤出压力、挤出速率和切割机刀片速度，可以获得球形或接近球形的颗粒，其具有小于约1000μm的平均长度/直径，优选小于约900μm的平均长度/直径，更优选小于约800μm的平均长度/直径，例如约700μm、约600μm、约500μm、约400μm、约300μm、约200μm或约100μm的平均长度/直径。在特别优选的实施方案中，使用此方法来切割熔融挤出物，以制得具有下述平均长度/直径的颗粒：小于700μm，特别是小于650μm，仍更特别是小于550μm，例如450μm以下、400μm以下、300μm以下、200μm以下或100μm以下。在其它优选的实施方案中，切割熔融挤出物以制得具有在下述平均长度/直径的颗粒：在约100-1000μm的范围内，例如在约200-900μm、约300-800μm、约400-700或约500-650μm的范围内。具有2个在径向相对的刀片的旋转切割机是优选的。理想地，用非粘附性材料例如聚四氟乙烯(ptfe)包覆至挤出模具头孔口的内表面和外表面边界。在一个实施方案中，将空气流引向模具头的表面，所述空气处于低温，以冷却挤出物并加速固化。通过此方法制得的球形多颗粒提供许多可能的优点：●更好的批次之间的再现性。●更容易地涂覆且需要更低的涂层重量。●更好的胶囊填充和更高的产量。●在高温下更稳定。●更抗干扰。●减少的下游加工。●减少或消除在传送条带和对其进行制粒期间出现的一些问题，诸如条带破碎成不同长度的球粒以及静电荷。在本发明的剂型中，上述颗粒被结合到基质中。如本文中使用的，术语“基质”用来指剂型中存在的连续相。本发明剂型的基质优选地包含一种或多种胶凝剂和/或硅酮(silicone)。优选的硅酮在下文描述。优选地，所述剂型的基质包含一种或多种胶凝剂。优选的胶凝剂是聚合物。除非另外说明，基质中聚合物的平均分子量是数均分子量。如本文中使用的，术语“胶凝剂”用来指在与溶剂(例如水)接触后，吸收该溶剂并膨胀，由此形成粘性或半粘性物质的化合物。此物质在水性和水性醇类介质中可以调节药物从包埋的颗粒中的释放。在完全水合后，通常产生粘稠的溶液或分散体，其显著降低和/或使能够含有溶解药物的量并且能够吸入注射器中的游离溶剂的量。形成的凝胶也可以通过使药物俘获在凝胶结构内而减少用溶剂可提取的药物的总量。因此胶凝剂在为本发明的剂型提供抗干扰性方面具有重要作用。可用于本发明剂型的优选胶凝剂包括药用聚合物，通常是亲水聚合物，如水凝胶。优选的用作胶凝剂的聚合物在接触适当的溶剂后表现出高粘度。当滥用者试图碾碎并将剂型的内容物溶解在水性和/或水性醇类载体中并且静脉内注射时，高粘度可以增强高粘性凝胶的形成。可用作胶凝剂的聚合物的代表性实例包括聚氧化乙烯、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、卡波姆、多(糖醛)酸和其混合物。这些聚合物各自的优选特征在下文描述。用于本发明剂型的尤其优选的硅酮和胶凝剂(例如聚合物)是可固化的那些。如本文使用的，术语可固化的用来指例如通过加热能够发生交联的试剂，通常是聚合物。在固化过程期间引入的交联用于硬化或韧化所述试剂，例如聚合物，并由此向剂型提供抗碾性。当剂型包括两种提供抗碾性的机制，即通过固化的基质以及颗粒的方式时，这样的剂型是尤其优选的。可用作可固化试剂的聚合物的代表性实例包括聚氧化乙烯、聚乙烯醇、卡波姆、多(糖醛)酸、硅酮和其混合物。尤其优选的可固化胶凝剂是聚氧化乙烯。另一种优选的可固化试剂是硅酮。聚氧化乙烯本发明剂型的基质可以包含聚氧化乙烯(peo)。本发明剂型中存在的peo优选是均聚物。尤其优选地，该peo是具有重复的氧乙烯基团即-(o-ch2-ch2)n-的均聚物，其中n可以为约2,000至约180,000。尤其优选地，peo具有例如基于流变学测量至少约1,000,000的平均分子量。仍然更优选地，peo的平均分子量为约2,000,000至约7,000,000，例如约3,000,000至约4,000,000。优选地，在25℃，作为2％水溶液，peo的粘度为400至5,000cps，更优选地，在25℃，作为2％水溶液，peo的粘度为400至800cps；仍然更优选地，在25℃，作为2％水溶液，粘度为2,000至4,000cps。在25℃，作为1％水溶液，peo的粘度也可以优选为1,500至12,000cps，更优选地在25℃，作为1％水溶液，粘度为1,650至5,500cps，仍然更优选地，在25℃，作为1％水溶液，粘度为5,500至7,500cps，并且还更优选地，在25℃，作为1％水溶液，粘度为7,500至10,000cps。尤其优选地，本发明剂型中存在的peo是具有下表中所述的平均分子量和粘度的聚合物。例如，用于本发明剂型中的优选peo具有4,000,000的平均分子量和在25℃作为1％溶液的1650-5500cps的粘度。用于本发明剂型中的另一优选的peo具有5,000,000的平均分子量和在25℃作为1％溶液的5,550-7,500cps的粘度。用于本发明剂型中的另一优选的peo具有7,000,000的平均分子量和在25℃作为1％溶液的7,500-10,000cps的粘度。在本发明的一些实施方案中，基质可以包含具有不同分子量的peo的混合物。例如，在一些剂型中包括具有基于流变学测量至少1,000,000(例如上述的2,000,000-7,000,000)的平均分子量的peo以及具有基于流变学测量低于1,000,000(例如200,000-800,000)的平均分子量的peo可以是有利的。这样的剂型可具有抗碾性和药物受调节和/或控制，例如持续的释放的优点。适用于本发明剂型中的peo可从dow商购获得。例如polyoxwsrn-12k、polyoxn-60k、polyoxwsr301nf或polyoxwsr303nf可用于本发明的剂型中。聚乙烯醇本发明剂型的基质可以包含聚乙烯醇。所述聚乙烯醇的平均分子量优选为约20,000至约200,000。在25℃，作为4％水溶液，该聚乙烯醇的粘度优选为约4至约65cps。基质中使用的聚乙烯醇优选是水溶性聚合物。优选的聚乙烯醇具有式-(c2h4o)n-，其中n的范围可以为约500至约5,000。可用于本发明剂型的基质的商购获得的聚乙烯醇聚合物的代表性实例包括pva、usp，其可获自spectrumchemicalmanufacturingcorporation。羟丙基甲基纤维素本发明剂型的基质可以包含羟丙基甲基纤维素聚合物。在25℃，作为2％水溶液，所述羟丙基甲基纤维素的粘度优选为约1,000至约150,000cps，更优选为约3,000至120,000cps，例如3,000至5,600cps，11,250-21,000cps或80,000-120,000cps。本发明剂型的基质中存在的羟丙基甲基纤维素优选是水溶性聚合物。可用于所述剂型中的商购获得的羟丙基甲基纤维素聚合物的实例包括methoceltmk4m、methoceltmk15m和methoceltmk100m，其可从dow化学公司购买。卡波姆本发明剂型的基质可包含卡波姆。卡波姆优选具有范围在700,000至约4,000,000,000的分子量。在25℃，中性ph下，作为1％水溶液，卡波姆的粘度优选在约4000至约39,400cps范围内。可在本发明剂型基质中存在的商购获得的卡波姆的实例包括934pnf、974pnf和971pnf，其可从lubrizol购买。多糖醛酸本发明的剂型的基质可以包含多糖醛酸，优选水溶性多糖醛酸。可用于基质中的多糖醛酸的水溶性盐的实例包括海藻酸的碱金属盐和果胶酸的碱金属盐。在优选的基质中，多糖醛酸的水溶性盐是海藻酸的盐，其实际上是两种多糖醛酸，即甘露糖醛酸和古洛糖醛酸(guluronicacid)的混合物。可用于本发明剂型的基质中的海藻酸的碱金属盐的实例包括海藻酸钠、海藻酸钾和海藻酸铵。可使用具有相同或不同粘度的相同或不同海藻酸盐的混合物。硅酮本发明的剂型的基质可以包含硅酮，优选能够在低于100℃的温度下固化的硅酮。尤其优选的硅酮是包含具有硅键接的不饱和有机基团，例如乙烯基的聚二有机硅氧烷的那些，该不饱和有机基团可用于与具有硅键接的氢原子的聚二有机硅氧烷的反应。适当的硅酮描述于ep-a-0425154，将其整体内容通过引用并入本文中。本发明剂型的基质可以任选地包含润滑剂。优选的润滑剂是前文中关于颗粒组成所描述的那些。在基质中存在的润滑剂的量优选的范围为基于基质总重量的1-10重量％，优选2-5重量％。本发明剂型的基质可以另外含有本领域常用的其它赋形剂，例如稀释剂、粘合剂、制粒助剂、着色剂、矫味剂、助流剂、调湿剂和崩解剂。技术人员能够容易地确定这些赋形剂各自的适当量。优选地，基于剂型的总重量，本发明的剂型包括15-80重量％，更优选20-60重量％，仍然更优选30-55重量％，仍然更优选35-45重量％的颗粒。优选地，基于剂型的总重量，本发明的剂型包括20-85重量％，更优选30-70重量％，仍然更优选45-65重量％，还更优选50-60重量％的基质。本发明剂型的一个优点是，相同的颗粒可以不同的量与基质材料混合，由此生产不同强度的剂型。此外，由于本发明的剂型具有优异的抗干扰性质，所以可以制备在延长的时间期上提供药物释放的高强度剂型。有利地，这样的剂型只需要每天给药1次或2次。本发明的剂型可通过任何常规方法制备。然而，优选所述剂型通过压缩制备。因此，如之前定义的，颗粒优选与基质材料混合，例如掺混和/或制粒(例如湿法制粒)，随后优选在模具中压缩所得的混合物(例如掺混物或颗粒)，以形成片剂。还设计了，本文描述的颗粒可使用其它方法结合到基质中，例如通过熔融制粒法(例如使用脂肪醇和/或水溶性蜡类和/或水不溶性蜡类)或高剪切制粒法，随后进行压缩。当剂型的基质包括可固化试剂，例如peo时，所述制备方法优选地还包括以下步骤：将包含可固化材料例如peo的剂型加热至至少约60℃，优选地至少约65℃，更优选地至少约70℃，例如50-100℃的温度。在特别优选的方法中，所述剂型在约60℃至约90℃，优选约65℃至约85℃，或约70℃至约80℃的温度下进行加热。这个加热或“固化”过程使得可固化试剂例如peo具有抗碾性。该加热或固化步骤优选进行适当的时间以获得所需的抗碾性。这可以例如是至少1分钟。在优选的制备本发明剂型的方法中，固化进行至少约5分钟，优选至少约15分钟，更优选至少约30分钟，仍然更优选至少约60分钟，例如至少约90分钟。在特别优选的方法中，固化进行约1分钟至约24小时，优选约5分钟至约12小时，仍然更优选约30分钟至约6小时，例如从约1小时至约3小时的时间。固化优选在剂型形成后进行。本发明的剂型可任选地包括包衣，例如化妆品包衣。所述包衣优选在剂型形成后施加。包衣可在固化过程之前或之后施加。优选的包衣是从colorcon获得的包衣。其它优选的包衣是包衣，其同样可从colorcon商购获得。技术人员可容易地确定剂型中要包含的药物的适当量。例如，在镇痛药的情况下，剂型中存在的药物总量是足以提供镇痛的量。在剂量中，给予患者的药物总量将根据多种因素而变化，包括药物的性质、患者体重、疼痛严重度、给予的其它治疗剂的性质等等。如前所述，本发明剂型的一个优点在于可以容易地制备不同强度的剂型。作为一般指导，本发明剂型中存在的的药物的总量的范围可以为1至500mg，更优选2至200mg，仍然更优选5至100mg，例如约10至50mg。例如当药物是盐酸氢吗啡酮时，剂型中药物的总量可以是2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、24、28或32mg。当药物是盐酸羟考酮时，剂型中药物的总量可以是5、10、20、30、40、50、60、70或80mg。本发明优选的剂型以控制释放方式释放药物，例如当摄入并暴露在胃液和随后的肠液时。精确的释放外形可通过例如改变颗粒的组成、基质的组成和/或颗粒和基质的比例而改变。本发明优选的剂型是延长释放的剂型。如本文中使用的，术语“延长释放的剂型”与“持续释放的剂型”和“延迟释放的剂型”具有相同的含义，并且是指当在usp装置1(篮法)中，在100rpm，在37℃，在900ml含0％乙醇的无酶模拟胃液(sgf)中测定时，在至少6小时内(例如至少12小时内)持续释放药物的剂型。因此，例如，在溶出的第一个小时内(即0至1小时)可以释放至少5％，例如至少10％的药物(基于剂型中原始存在的药物的总重量)。当在usp装置1(篮法)中，在100rpm，在37℃，在900ml含0％乙醇的无酶模拟胃液(sgf)中测定时，本发明优选的剂型在至少8至12小时的时间范围内持续释放药物。在usp装置1(篮法)中，在100rpm，在37℃，在900ml含0％乙醇的无酶模拟胃液(sgf)中测定时，其它特别优选的本发明剂型在至少12至24小时的时间范围内的持续释放药物。在本发明其它优选的剂型中，当在usp装置1(篮法)中，在100rpm，在37℃，在900ml含0％乙醇的无酶模拟胃液(sgf)中测定时，在1小时从延长释放剂型中释放的药物的量小于20％，优选小于10％，更优选小于8％，例如小于5％(基于所述剂型中原始存在的药物的总重量)。换句话说，本发明的剂型优选不具有高的初期释放速率。相反，本发明的剂型在整个释放分布中提供受控释放。当在usp装置1(篮法)中，在100rpm，在37℃，在900ml含0％乙醇的无酶模拟胃液(sgf)中测定时，本发明其它优选的剂型提供在1小时后基于剂型总重量约0-30重量％(例如基于剂型总重量10-20重量％)的体外释放，以及在12小时后基于剂型总重量超过80重量％(例如基于剂型总重量的85-99重量％)的体外释放。当在usp装置1(篮法)中，在100rpm，在37℃，在900ml含0％乙醇的无酶模拟胃液(sgf)中测定时，本发明其它优选的剂型提供在1小时后释放了基于剂型总重量约0至30重量％(例如基于剂型总重量10-20重量％)的体外释放，以及在24小时后释放了基于剂型总重量超过80重量％(例如基于剂型总重量的85-99重量％)。在这些剂型的情况下，优选在12小时后释放了基于剂型总重量40-70重量％(例如基于剂型总重量50-60重量％)。当剂型中存在的药物是氢吗啡酮或其盐(例如盐酸氢吗啡酮)时，所述剂型的体外溶出率，当通过usp桨法(如药典xxi(1985)中描述的)，在100rpm，在37℃，在900ml水性缓冲溶液(ph介于1.6和7.2之间)中测定时，为在1小时后释放了12.5至42.5％(重量)的氢吗啡酮，在2小时后释放了25至55％(重量)的氢吗啡酮，在4小时后释放了45至75％(重量)的氢吗啡酮，以及在6小时后释放了55至85％(重量)的氢吗啡酮，该体外释放率与在ph1.6-7.2之间的ph无关，并且使得体内获得的氢吗啡酮峰血浆水平在给药所述剂型后2至4小时出现。优选地，溶出率是在1小时后释放了17.5至37.5％(重量)的氢吗啡酮，在2小时后释放了30至50％(重量)，在4小时后释放了50至70％(重量)，以及在6小时后释放了60至80％(重量)。最优选地，溶出率是在1小时后释放了22.5至32.5％(重量)的氢吗啡酮，在2小时后释放了35至45％(重量)，在4小时后释放了55至65％(重量)，以及在6小时后释放了65至75％(重量)。如上文中使用的，“与ph无关”表示在任何给定时间，在ph1.6下释放的氢吗啡酮量和在任何其它ph，高至并且包括ph7.2下释放的氢吗啡酮的量(在100rpm，在900ml缓冲水溶液中通过usp桨法(如药典xxi(1985)中描述的)在体外测定时)之间的差异为10％(重量)以下，在所有的情形中，所释放的量是至少三次实验的平均值。如上文中使用的，“体内获得的氢吗啡酮的峰血浆水平”是指当志愿者进行单剂量的药代动力学研究时，在至少6名健康志愿者的血浆中发现的氢吗啡酮的最大平均浓度。优选地，氢吗啡酮的峰血浆水平在给药剂型后2.25至3.75小时在体内获得。当剂型中存在的药物是羟考酮或其盐(例如盐酸羟考酮)时，剂型的体外溶出率，当通过usp桨法(如药典xxii(1990))在100rpm，在37℃，在900ml缓冲水溶液(ph介于1.6和7.2)中测定时，是在1小时后释放了12.5至42.5％(重量)的羟考酮，在2小时后释放了25至56％(重量)的羟考酮，在4小时后释放了45至75％(重量)的羟考酮，以及在6小时后释放了55至85％(重量)的羟考酮，该体外释放率基本上与ph无关，使得在体内获得的羟考酮峰血浆水平在给药所述剂型后2至4.5小时出现。优选地，溶出率是在1小时后释放了17.5至38％(重量)的羟考酮，在2小时后后30至50％(重量)，在4小时后50至70％(重量)，以及在6小时后60至80％(重量)。最优选地，溶出率是在1小时后释放了17.5至32.5％(重量)的羟考酮，在2小时后35至45％(重量)，在4小时后55至65％(重量)，以及在6小时后65至75％(重量)。如上文涉及羟考酮使用的，术语“基本上与ph无关”表示在任何给定的时间，在例如ph1.6下释放的羟考酮的量和在任何其它ph，例如ph7.2下释放的量之间的差异为10％(重量)以下(当使用usp桨法(如在药典xxii(1990)中描述的)在100rpm，在900ml缓冲水溶液中，在体外测定时)，在所有的情形中，释放的量是至少三次实验的平均值。如上文涉及羟考酮使用的，“体内获得的羟考酮的峰血浆水平”是指当志愿者进行单剂量的药代动力学研究时，在至少6名健康志愿者的血浆中发现的羟考酮的最大平均浓度。当剂型包括羟考酮或其盐(例如盐酸羟考酮)和纳洛酮(例如盐酸纳洛酮)时，剂型优选在15分钟后释放1至40％(重量)，优选5至35％(重量)，更优选10至30％(重量)，甚至更优选15至25％(重量)的羟考酮和/或纳洛酮，如通过应用usp篮法，在ph1.2，使用hplc确定的。优选的剂型在15分钟后释放15至20％(重量)、20至25％(重量)、约15％(重量)、约20％(重量)或约25％(重量)的羟考酮和/或纳洛酮，如通过上述方法确定的。在另一个实施方案中，包括羟考酮或其盐(例如盐酸羟考酮)和纳洛酮(例如盐酸纳洛酮)的剂型在1小时后释放25至65％(重量)，优选30至60％(重量)，更优选35至55％(重量)，甚至更优选40至50％(重量)的羟考酮和/或纳洛酮，如通过应用usp篮法，在ph1.2，使用hplc确定的。优选的剂型在1小时后释放40至45％(重量)、45至50％(重量)、约40％(重量)、约45％(重量)或约50％(重量)的羟考酮和/或纳洛酮，如通过上述方法确定的。在另一个实施方案中，包括羟考酮或其盐(例如盐酸羟考酮)和纳洛酮(例如盐酸纳洛酮)的剂型在2小时后释放40至80％(重量)，优选45至75％(重量)，更优选45至70％(重量)，甚至更优选45至50％(重量)、50至55％(重量)、55至60％(重量)、60至65％(重量)或65至70％(重量)的羟考酮和/或纳洛酮，如通过应用usp篮法，在ph1.2，使用hplc确定的。优选的剂型在2小时后释放约45％(重量)、约50％(重量)、约55％(重量)、约60％(重量)、约65％(重量)或约70％(重量)的羟考酮和/或纳洛酮，如通过上述方法确定的。在另一个实施方案中，包括羟考酮或其盐(例如盐酸羟考酮)和纳洛酮(例如盐酸纳洛酮)的剂型在4小时后释放70至100％(重量)，优选75至95％(重量)，更优选80至95％(重量)，甚至更优选80至90％(重量)的羟考酮和/或纳洛酮，如通过应用usp篮法，在ph1.2，使用hplc确定的。优选的剂型在4小时后释放80至85％(重量)、85至90％(重量)、约80％(重量)、约85％(重量)、或约90％(重量)的羟考酮和/或纳洛酮，如通过上述方法确定的。在另一个实施方案中，包括羟考酮或其盐(例如盐酸羟考酮)和纳洛酮(例如盐酸纳洛酮)的剂型在7小时后释放70至100％(重量)，优选75至100％(重量)，更优选80至95％(重量)，甚至更优选80至85％(重量)、85至90％(重量)或90至95％(重量)的羟考酮和/或纳洛酮，如通过应用usp篮法，在ph1.2，使用hplc确定的。优选的剂型在7小时后释放约80％(重量)、约85％(重量)、约90％(重量)、或约95％(重量)的羟考酮和/或纳洛酮，如通过上述方法确定的。在另一个实施方案中，包含羟考酮或其盐(例如盐酸羟考酮)和纳洛酮(例如盐酸纳洛酮)的剂型在12小时后释放85至100％(重量)，优选90至100％(重量)，更优选95至100％(重量)，甚至更优选97至100％(重量)的羟考酮和/或纳洛酮，如通过应用usp篮法，在ph1.2，使用hplc确定的。本发明剂型的另一个优点是药物发生(如果有的话)很少的降解，这由于药物在剂型的基质内受到保护的事实产生。在优选的剂型中，在暴露与40℃和75％相对湿度的加速存储条件下6个月后，降解造成的药物损失小于10％(重量)，优选小于5％(重量)，仍然更优选小于1％(重量)。本发明的颗粒和剂型可用在药物中，例如作为镇痛剂。因此所述颗粒和剂型尤其适于治疗或处理疼痛。在这样的剂型中，药物优选为镇痛剂。优选实施方案的详细描述下述实施例1至7是对比实施例。实施例8-18举例说明本发明。图1显示本发明剂型中存在的颗粒以及剂型本身的假定溶出速率；图2-7显示了实施例2至7的颗粒和剂型的体外溶出速率；和图8-10显示了在本发明剂型中存在的安慰剂熔融挤出颗粒的照片。测试程序·体外溶出速率片剂使用标准程序进行体外测试，例如usp装置1(篮法)或usp装置2(桨法)在例如50rpm下，在例如900ml无酶模拟胃液(sgf)中在37℃，，使用perkinelmeruwvisspectrometerlambda20，在适当的波长下的uv用于检测其中存在的药物。可检测颗粒、未固化片剂、固化片剂和干扰的，即变平的颗粒或片剂。被干扰的片剂/颗粒使用锤子人工锤打7次而变平，以提供物理干扰。变平前后的片剂/颗粒尺寸以及溶出分布在单独的样品上进行评价。本发明剂型中存在的颗粒以及剂型本身的溶出率如图1所示。图1显示了药物从颗粒中的释放率高于从剂型中的释放率。然而，药物从颗粒中的释放率对于滥用者不足够高以获得令人欣快效果。因此即使滥用者碾碎本发明的剂型，药物的释放率也不会显著增加。这减少了滥用者试图干扰剂型的动机。·抗干扰试验(i)可碾碎性将固化片剂进行断裂强度试验，其中使用schleuniger2e/106仪器，施加最大196牛顿的力，以评价断裂抗性。颗粒可以进行相同或类似的断裂强度试验。(ii)对乙醇提取的抗性在体外测试片剂，其中使用乙醇浓度分别为0％、20％和40％的乙醇/sgf介质，以评价乙醇可提取性。使用标准程序进行试验，例如usp装置1(篮法)或usp装置2(桨法)，在例如50rpm下，在例如500ml介质中在37℃，使用perkinelmeruv/visspectrometeterlambda20，在适当的波长下的uv用于检测其中存在的药物。样品时间点包括0.5和1小时。实施例1具有表1中概述的组成的颗粒如下制备：*基于乙基纤维素的10％**基于乙基纤维素的20％乙基纤维素/柠檬酸三乙酯制剂最初通过将乙基纤维素放置在混合器中，并逐渐加入，例如通过喷雾加入柠檬酸三乙酯制备。继续混合直到获得均匀的掺混物，随后允许该混合物放置过夜以使柠檬酸三乙酯可以渗透穿过乙基纤维素中。随后将盐酸氢吗啡酮、盐酸纳洛酮、十八烷醇、甘油二山嵛酸酯和上述制备的乙基纤维素/柠檬酸三乙酯制剂加入混合器中并混合。所得混合物用ne40d的水分散体制粒，随后干燥颗粒至恒重。随后挤出干燥的颗粒。将熔融挤出机设定为预定的挤出条件并进行挤出。获得的挤出物平均直径为1mm。随后在将该挤出物转移至造粒机期间通过传送带和轧辊对其进行拉伸。拉伸的挤出物的平均直径为约500μm。随后将拉伸的挤出物切割成平均长度为约500μm的颗粒。具有表2中概述的组成的片剂如下制备：表2片剂1片剂2片剂3片剂4颗粒(mg)4080160240基质材料(mg)58116232348润滑剂(mg)24812总重量(mg)100200400600将所述颗粒与基质材料和任选的其它赋形剂进行掺混。随后加入润滑剂，并掺混该混合物以形成均匀的掺混物。随后在适当的工具中压缩该掺混物至片剂的预定重量和厚度。随后可以在单个设备部分中进行包衣和固化。如果需要在固化前包衣，则将片剂加热至预定的温度，喷涂并干燥，然后升温至固化需要的温度。如果需要在包衣前固化，则加热片剂至需要的温度达预定时间，随后冷却。然后可以任选地进行喷涂至预定的重量增加。实施例2具有下表3中概述的组成的熔融挤出颗粒通过下列方法制备：首先制备具有如下表4概述的组成的安慰剂颗粒(通过流化床制粒)，其次研磨安慰剂颗粒(使用具有0.5mm筛的retsch研磨机)，第三，将研磨的安慰剂颗粒与盐酸氢吗啡酮、盐酸纳洛酮和硬脂酸镁在适当尺寸的锥形混合器中掺混，以制得掺混的颗粒，最后，在leistritzmicro27熔融挤出机中熔融挤出该掺混的颗粒，以获得挤出物，其被拉伸并且最后用造粒机切割以获得熔融挤出的颗粒。获得的颗粒的平均直径为0.80mm，并且平均长度为0.84mm。表3s＝固体含量表4s＝固体含量具有下表5中概述的组成的片剂通过将颗粒与羟丙基甲基纤维素(methocelk4m)和硬脂酸镁掺混，接着直接压缩(使用manestyf3betapress)所得掺混物制得。表5实施例3具有下表6中概述的组成的实验室规模批次的片剂通过如下制备：在kenwood加工装置中通过对实施例2(见表3)的颗粒和各种赋形剂湿法制粒(使用水作为液体粘合剂和羟丙基甲基纤维素(methocelk4m)作为粘合剂)，随后使用manestyf3betapress压缩所得的颗粒。表6在37℃，75rpm，使用ph.eur桨法溶出装置，在ph1.2的500ml无酶模拟胃液(sgf)和在500ml40％的乙醇中单独地测定颗粒和片剂的溶出度。测定使用标准hplc程序以测量体外释放速率，获得的结果在图2中给出。实施例4具有下表7中概述的组成的片剂通过以下方法制备：1.将实施例2的颗粒和乳糖加载到kenwood混合器的滚筒中并进行干混。2.逐滴加入水以对混合物进行制粒，直到获得大的颗粒。3.在持续混合下将hpmc(methocelk100m)加入到湿的颗粒中。4.当混合物为粉末状时加入另外的水。5.将颗粒在50-55℃在gallenkamp烘箱中干燥2小时。6.将经干燥的颗粒与硬脂酸镁在pharmatech掺混器中混合。7.使用manestyf3betapress将掺混物压缩成片剂。表7在37℃，75rpm，使用ph.eur桨法溶出装置，在ph1.2的500mlsgf中测定颗粒和片剂的溶出度。测定使用标准hplc程序以测量体外释放速率，获得的结果在图3中给出。实施例5具有下表8中概述的组成的片剂通过以下方法制备：1.将实施例2的颗粒和乳糖加载到滚筒中并进行干混。2.逐滴加入水以使混合物过度湿润，直到获得大的颗粒。3.在持续混合物下将peo加入到湿的颗粒中。4.将颗粒在50-55℃在gallenkamp烘箱中干燥2小时。5.将经干燥的颗粒与硬脂酸镁在pharmatech掺混器中掺混。6.使用manestyf3betapress将掺混物压缩成片剂。7.将所得片剂在烘箱中在72℃固化1小时。表8实施例5(mg/单位)氢吗啡酮/纳洛酮颗粒(4mg/8mg)113聚氧化乙烯(polyoxwsr-301)113乳糖57硬脂酸镁2.26净化水q.s.(足量)总计285在sgf中测试颗粒和片剂的溶出度，如实施例4所述。片剂另外在40％的乙醇中测试溶出度，如实施例3所述。测定使用标准hplc程序以测量体外释放速率，所得结果如图4和图5所示。实施例6具有如下表9中概述的组成的熔融挤出颗粒如下制备：首先制备具有下表10概述的组成的安慰剂颗粒(通过流化床制粒)，其次研磨安慰剂颗粒(使用具有0.5mm筛的retsch研磨机)，第三，将经研磨的安慰剂颗粒与盐酸氢吗啡酮、盐酸纳洛酮和硬脂酸镁以及十二烷基硫酸钠(2mg/单位)在适当尺寸的锥形混合器中掺混，以制得掺混的颗粒，最后，在leistritzmicro27熔融挤出机中熔融挤出该掺混的颗粒，从而获得挤出物，其被拉伸并且最后用造粒机切割而获得熔融挤出的颗粒。获得的颗粒的平均直径为0.82mm，并且平均长度为0.81mm。表9s＝固体含量表10s＝固体含量具有下表11概述的组成的片剂通过实施例5的方法制备，但没有步骤7(片剂固化)，并且除了在步骤1中，该实施例而不是实施例2的颗粒与乳糖和柠檬酸三钠进行干混，以及在步骤3中，在持续混合物下向湿颗粒加入海藻酸钠而不是peo。表11实施例7具有下表12概述的组成的片剂通过实施例5的方法制备，但没有步骤7(片剂固化)，并且除了在步骤1中，实施例6而不是实施例2的颗粒与乳糖和硬脂酸镁进行干混，以及在步骤3中，在持续混合物下向湿颗粒加入黄原酸胶而不是peo。表12将颗粒和片剂在sgf中测定溶出度，如实施例4和5所述。片剂另外在40％的乙醇中测试溶出度，如实施例3和5所述。测定使用标准hplc程序以测量体外释放速率，所得结果如图6和图7所示。其它实施例上述实施例可以重复，但使用具有小于1.0mm直径的挤出模具头孔口的熔融挤出机，以形成熔融挤出物，其然后可以被切割而形成平均直径小于约1000μm的颗粒。该熔融挤出物可以在切割之前没有拉伸下呗切割，或者可以在切割之前被拉伸，以便形成颗粒。这在下面的实施例中进行例证。实施例8具有在下表13中概述的组成的安慰剂熔融挤出的多颗粒通过如下制备：在双锥掺混机中掺混组合物的所有材料以形成掺混物，然后在配备有maag齿轮泵和leistritzmicro造粒机的micro27挤出机中熔融挤出该掺混物。挤出条件概述在下表14中。使用2个模具板进行挤出，其中一个模具板具有0.5mm直径模孔，另一个模具板具有0.3mm直径模孔，以制得两个单独批次的熔融挤出的多颗粒，分别为实施例8a和实施例8b。表13编号材料mg/单位1甲基丙烯酸铵共聚物b型usnf(eudragitrspo)66.02甲基丙烯酸铵共聚物a型usnf(eudragitrlpo)25.03十八烷醇pheur14.04甘油二山嵛酸酯5.0总计110.0表14：挤出条件实施例9具有在下表15中概述的组成的安慰剂熔融挤出的多颗粒如下制备：在双锥掺混机中掺混组合物的所有材料以形成掺混物，然后在配备有maag齿轮泵和leistritzmicro造粒机的micro27挤出机中熔融挤出所述掺混物。挤出条件概述在下表16中。使用2个模具板进行挤出，其中一个模具板具有0.5mm直径模孔，另一个模具板具有0.3mm直径模孔，以制得两个单独批次的熔融挤出的多颗粒，分别为实施例9a和实施例9b。表15编号材料mg/单位1甲基丙烯酸铵共聚物b型usnf(eudragitrspo)66.02甲基丙烯酸铵共聚物a型usnf(eudragitrlpo)25.03十八烷醇pheur14.04甘油二山嵛酸酯5.05无水乳糖，过筛的10.0总计120.0表16：挤出条件得到的熔融挤出的多颗粒的照片显示在图8中。图8a显示了实施例9a的安慰剂熔融挤出的多颗粒(穿过0.5mm模孔挤出的)，并且图8b显示了实施例9b的安慰剂熔融挤出的多颗粒(穿过0.3mm模孔挤出的)。这些照片显示所述多颗粒是球形的或接近球形的。实施例10具有在下表17中概述的组成的安慰剂熔融挤出的多颗粒如下制备：使用eudragitne分散体作为制粒流体，将组合物的所有材料在流化床制粒机中制粒以形成颗粒，然后在配备有maag齿轮泵和leistritzmicro制粒机的micro27挤出机中熔融挤出所述颗粒。挤出条件概述在下表18中。使用2个模具板进行挤出，其中一个模具板具有0.5mm直径模孔，另一个模具板具有0.3mm直径模孔，以制得两个单独批次的熔融挤出的多颗粒，分别为实施例10a和实施例10b。表171通过蒸发损失的水实施例11具有在下表19中概述的组成的安慰剂熔融挤出的多颗粒如下制备：使用eudragitne分散体作为制粒流体，将组合物的所有材料在流化床制粒机中制粒以形成颗粒，然后在配备有maag齿轮泵和leistritzmicro造粒机的micro27挤出机中熔融挤出所述颗粒。挤出条件概述在下表18中。使用2个模具板进行挤出，其中一个模具板具有0.5mm直径模孔，另一个模具板具有0.3mm直径模孔，以制得两个单独批次的熔融挤出的多颗粒，分别为实施例11a和实施例11b。表191通过蒸发损失的水表20：挤出条件得到的eudragitne熔融挤出的多颗粒的照片显示在图9中。图9a显示了实施例11a的安慰剂eudragitne熔融挤出的多颗粒(穿过0.5mm模孔挤出的)，并且图9b显示了实施例11b的安慰剂eudragitne熔融挤出的多颗粒(穿过0.3mm模孔挤出的)。实施例11：使用的安慰剂熔融挤出多颗粒的粒度分布实施例11a将实施例11a的熔融挤出的多颗粒过筛，并收集在250微米至850微米的级分，然后使用进行粒度分析，这得到下述结果(其中在括弧中的数字是指测得的直径小于在括弧中数字后面规定的(mm)测量值的颗粒总数的百分比)：d(10)0.638mmd(50)0.768mmd(90)0.911mm实施例11b将实施例11b的熔融挤出的多颗粒过筛，并收集在250微米至850微米的级分，然后使用进行粒度分析，这得到下述结果：d(10)0.559mmd(50)0.681mmd(90)0.878mm实施例12具有在下表21中概述的组成的安慰剂熔融挤出的多颗粒如下制备：首先使用eudragitne分散体作为制粒流体，将组合物的所有材料在流化床制粒机中制粒以形成颗粒，然后使用干冰研磨所述颗粒，接着在配备有maag齿轮泵和leistritzmicro造粒机的micro27挤出机中熔融挤出经研磨的颗粒，得到熔融挤出的多颗粒。挤出条件概述在下表22中。使用0.3mm直径模孔进行挤出。表211通过蒸发损失的水表22：挤出条件参数数值螺杆速度(rpm)100熔融温度(℃)104-107产物送料速率(kg/小时)2.9-4温度区域3至13(℃)99-102微型造粒机刀片单个微型造粒机切割机速度(rpm)3500泵速度(rpm)9-16.2模具板0.3mm(12x22个孔)得到的颗粒的照片显示在图10中。图10显示了实施例12的安慰剂eudragitne熔融挤出的多颗粒(穿过0.3mm模孔挤出的)。实施例13具有在下表23中概述的组成的熔融挤出的多颗粒可以如下制备：首先在适当大小的单锥掺混机中掺混组合物的所有材料以制得掺混物，然后在配备有maag齿轮泵和leistritzmicro造粒机的lesitritzmicro27挤出机中熔融挤出所述掺混物。可以使用的适当挤出条件包括在上表14和16中概述的那些。可以使用2个模具板进行挤出，其中一个模具板具有0.5mm直径模孔，并且另一个模具板具有0.3mm直径模孔，以制得两个单独批次的熔融挤出的多颗粒，分别为实施例13a和实施例13b。表23编号材料mg/单位1盐酸羟考酮10.02甲基丙烯酸铵共聚物b型usnf(eudragitrspo)66.03甲基丙烯酸铵共聚物a型usnf(eudragitrlpo)25.04十八烷醇pheur14.05甘油二山嵛酸酯5.0总计120.0实施例14实施例14a制备具有在上表23中概述的组成的熔融挤出的多颗粒可以如下：首先在适当大小的单锥掺混机中掺混组合物的所有材料以制得掺混物，然后在配备有具有0.3mm模孔的模具板和maag齿轮泵的lesitritzmicro27挤出机中熔融挤出所述掺混物，以得到挤出物(可以使用的适当挤出条件包括在上表14和16中概述的那些)，然后通过传送带将其传送至标准的旋转造粒机以切割成颗粒。通过适当地调节造粒机的传送带和/或轧辊的速度，可以实现将拉伸挤出物以得到期望的直径，然后切割经拉伸的挤出物。经拉伸的挤出物可以具有约450μm的平均直径，并且切割的颗粒可以具有约450μm的平均长度。因而，得到的熔融挤出的多颗粒可以具有约450μm的平均直径和约450μm的平均长度。实施例14b具有在上表23中概述的组成的熔融挤出的多颗粒可以如下制备：首先在适当大小的单锥掺混机中掺混组合物的所有材料以制得掺混物，然后在配备有具有0.5mm模孔的模具板和maag齿轮泵的lesitritzmicro27挤出机中熔融挤出所述掺混物，以得到挤出物(可以使用的适当挤出条件包括在上表14和16中概述的那些)，然后通过传送带将其传送至标准的旋转造粒机以切割成颗粒。通过适当地调节造粒机的传送带和/或轧辊的速度，可以实现拉伸挤出物以得到期望的直径，然后切割经拉伸的挤出物。该拉伸的挤出物可以具有约600μm的平均直径，并且切割的颗粒可以具有约600μm的平均长度。因而，得到的熔融挤出的多颗粒可以具有约600μm的平均直径和约600μm的平均长度。实施例15具有在下表24中概述的组成的片剂可以如下制备：首先在高剪切混合器中将实施例13a、13b、14a或14b的熔融挤出的多颗粒与聚氧化乙烯(301nf和n12k)混合，同时在混合期间缓慢地加入(熔融的)十八烷醇以形成颗粒，冷却所述颗粒，穿过适当大小的筛子筛分冷却的颗粒，将过筛的颗粒与硬脂酸镁掺混，压制经润滑的颗粒以形成片剂，最后使用82至85℃的入口空气温度，在穿孔的槽式包衣机中固化所述片剂。如果需要的话，可以用例如化妆品包衣诸如包衣对固化的片剂进行包衣。表24实施例16具有在下表25中概述的组成的熔融挤出的多颗粒可以如下制备：首先使用eudragitne分散体作为制粒流体，将组合物的所有材料在流化床制粒机中制粒以形成颗粒，然后使用干冰研磨所述颗粒，接着在配备maag齿轮泵和leistritzmicro造粒机的micro27挤出机中熔融挤出经研磨的颗粒，得到熔融挤出的多颗粒。可以使用的适当挤出条件包括在上表18、20和22中概述的那些。可以使用2个模具板进行挤出，其中一个模具板具有0.5mm直径模孔，并且另一个模具板具有0.3mm直径模孔，以制得两个单独批次的熔融挤出的多颗粒，分别为实施例16a和实施例16b。表251通过蒸发损失的水实施例17实施例17a具有在上表25中概述的组成的熔融挤出的多颗粒可以如下制备：首先使用eudragitne分散体作为制粒流体，将组合物的所有材料在流化床制粒机中制粒以形成颗粒，然后使用干冰研磨所述颗粒，接着在配备有具有0.3mm模孔的模具板和maag齿轮泵的micro27挤出机中熔融挤出经研磨的颗粒，以得到挤出物(可以使用的适当挤出条件包括在表18、20和22中概述的那些)，然后通过传送带将其传送至标准的旋转造粒机以切割成颗粒。通过适当地调节造粒机的传送带和/或轧辊的速度，可以实现拉伸挤出物以得到期望的直径，然后切割经拉伸的挤出物。该拉伸的挤出物可以具有约450μm的平均直径，并且经切割的颗粒可以具有约450μm的平均长度。因而，得到的熔融挤出的多颗粒可以具有约450μm的平均直径和约450μm的平均长度。实施例17b具有在上表25中概述的组成的熔融挤出的多颗粒可以如下制备：首先使用eudragitne分散体作为制粒流体，将组合物的所有材料在流化床制粒机中制粒以形成颗粒，然后使用干冰研磨所述颗粒，接着在配备有具有0.3mm模孔的模具板和maag齿轮泵的micro27挤出机中熔融挤出研磨的颗粒，以得到挤出物(可以使用的适当挤出条件包括在表18、20和22中概述的那些)，然后通过传送带将其传送至标准的旋转造粒机以切割成颗粒。通过适当地调节造粒机的传送带和/或轧辊的速度，可以实现拉伸挤出物以得到期望的直径，然后切割经拉伸的挤出物。该拉伸的挤出物可以具有约600μm的平均直径，并且经切割的颗粒可以具有约600μm的平均长度。因而，得到的熔融挤出的多颗粒可以具有约600μm的平均直径和约600μm的平均长度。实施例18具有在下表26中概述的组成的片剂可以如下制备：首先在高剪切混合器中将实施例16a、16b、17a或17b的熔融挤出的多颗粒与聚氧化乙烯(301nf和n12k)混合，同时在混合期间缓慢地加入(熔融的)十八烷醇以形成颗粒，冷却所述颗粒，穿过适当大小的筛子筛分冷却的颗粒，将过筛的颗粒与硬脂酸镁掺混，压制经润滑的颗粒以形成片剂，最后使用82至85℃的入口空气温度，在穿孔的槽式包衣机中固化所述片剂。如果需要的话，可以用例如化妆品包衣如包衣对固化的片剂进行包衣。表26当前第1页12