一种包含阿帕妥新F和/或G的抗癌制剂及其制备方法与应用与流程

本发明涉及一种抗癌药物，具体涉及一种包含阿帕妥新f和/或g的抗癌制剂及其制备方法与应用。

背景技术：

最近公布的全球癌症大规模调查显示：2015年全球癌症患者1750万，死亡870万。与2005年比较，2015年癌症发病率增加33％。

2015年，全球范围内发病率前10的癌症依次是：肺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、乳腺癌、白血病、食管癌、胰腺癌、脑肿瘤和宫颈癌。

2015年，我国癌症发病率排在前10的依次是：肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、结直肠癌、食管癌、白血病、淋巴瘤、膀胱癌、子宫癌。

2015年，我国癌症死亡率排在前10的依次是：肺癌、肝癌、胃癌、食管癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病、脑肿瘤和前列腺癌。

在肿瘤的治疗过程中，肿瘤细胞几乎都会在一定时间后对抗肿瘤药物产生耐药性，使所用的药物无效。因此，必需不断研发出新的抗肿瘤药物，用于治疗对现有抗肿瘤药物产生耐药性的肿瘤。

阿帕妥新是一类由蓝藻产生的生物活性的小分子化合物，目前发现有8种阿帕妥新(阿帕妥新a、b、c、d、e、f、g、h)。在阿帕妥新家族中发现阿帕妥新a、f和g有较强的杀死癌细胞作用，但阿帕妥新a具有明显的副反应，如胰脏损害等。

技术实现要素：

针对现有技术，本发明对阿帕妥新f和/或g进行了大量的临床前研究(细胞和动物试验)，发现阿帕妥新f和g对肺癌、结直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和脑肿瘤的肿瘤细胞有很强的抗癌作用，且副反应小，但对前列腺癌、卵巢癌和肝癌等其他肿瘤杀伤力很弱。基于此，本发明提供一种包含阿帕妥新f和/或g的抗癌制剂及其制备方法与应用，该制剂配方适用于静脉给药，将所发明药物用二甲基亚砜溶解(如10mg/ml浓度)，加入等体积的聚氧乙烯蓖麻油丙二醇混合液(聚氧乙烯蓖麻油与丙二醇体积比为60:40)，之后加入9倍体积的生理盐水，静脉给药。

本发明提供一种包含阿帕妥新f和/或g的抗癌制剂，该抗癌制剂的成分中包括阿帕妥新f和/或g、二甲基亚砜、聚氧乙烯蓖麻油与丙二醇，其中，聚氧乙烯蓖麻油与丙二醇的体积比满足(20-80):(80-20)，所述阿帕妥新f和/或g的质量浓度为2-100mg/ml，所述二甲基亚砜浓度的质量浓度为1.1g/ml。

优选地，所述包含阿帕妥新f和/或g的抗癌制剂以体积比为1:(9-125)的比例溶解于生理盐水、葡萄糖生理盐水溶液或葡萄糖溶液中，形成抗癌静脉注射制剂，所述葡萄糖溶液为5％或10％的葡萄糖注射液，葡萄糖生理盐水为5％的葡萄糖生理盐水注射液。

优选地，当选择阿帕妥新f和g构成抗癌制剂时，阿帕妥新f和g的质量比为(0.5-99.5):(99.5-0.5)。

本发明提供一种包含阿帕妥新f和/或g的抗癌制剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：将阿帕妥新f和/或g用二甲基亚砜溶解，溶解后阿帕妥新f和/或g于二甲基亚砜中的浓度满足2-100mg/ml；

步骤二：将溶解有阿帕妥新f和/或g的二甲基亚砜制备成粉针剂；

步骤三：向粉针剂中加入与之前溶解所用的二甲基亚砜等体积的聚氧乙烯蓖麻油丙二醇混合液，使粉针剂溶解，得到包含阿帕妥新f和/或g的抗癌制剂。

优选地，还包括制备形成抗癌静脉注射制剂的步骤四：向得到抗癌制剂中加入9-125倍于粉针剂混合液体积的生理盐水、葡萄糖生理盐水溶液或葡萄糖溶液，混合均匀，所述葡萄糖溶液为5％或10％的葡萄糖注射液，葡萄糖生理盐水为5％的葡萄糖生理盐水注射液。

优选地，所述聚氧乙烯蓖麻油丙二醇混合液中聚氧乙烯蓖麻油与丙二醇的体积比满足(20-80):(80-20)。

优选地，所述聚氧乙烯蓖麻油丙二醇混合液中聚氧乙烯蓖麻油与丙二醇的体积比为60:40。

优选地，所述粉针剂的粒径为40～120微米。

优选地，当步骤一种选择阿帕妥新f和g混合使用时，二者混合时的质量比满足(0.5-99.5):(99.5-0.5)。

本发明还提供一种包含阿帕妥新f和/或g的抗癌制剂的应用，其与其他抗肿瘤药物联合使用的方法，所述阿帕妥新f和/或g的抗癌制剂以及所述其他抗肿瘤药物均使用最低药量，所述其他抗肿瘤药物包括吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇、铂制剂、替莫唑胺、洛莫司汀、卡莫司汀、甲基苄肼、长春新碱、依托泊甙、替尼泊苷、免疫检查点抑制剂、贝伐单抗、奥拉帕尼、西地尼布、万利鲁单抗、阿雷替尼、克里唑替尼、达拉菲尼、曲美替尼、图卡替尼、曲妥单抗、依匹单抗、曲美母单抗、色林纳洛或依立替康。

本发明具有以下技术效果：

1、本发明中确定了包含阿帕妥新f的抗癌制剂对结肠癌和胰腺癌具有治疗作用；

2、本发明通过体内试验确定了阿帕妥新f的治疗剂量以及毒性剂量；

3、本发明提供了检测血药浓度方法，即提供高效液相色谱仪(hplc)检测血液中阿帕妥新f方法；

4、本发明确定静脉给药的包含阿帕妥新f和/或g的抗癌制剂配方；

5、本发明发现了包含阿帕妥新f和g的抗癌制剂对脑胶质瘤细胞以及胰腺癌有很强的杀伤作用，而对肝癌、前列腺癌没有抗癌作用。

附图说明

图1a为本发明中阿帕妥新f的分子式。

图1b为本发明中阿帕妥新g的分子式。

图2为本发明中包含阿帕妥新f的抗癌制剂在不同给药量下对结肠癌的抗癌效果对比图；

图3为本发明中包含阿帕妥新f和g的抗癌制剂以及包含阿帕妥新f的抗癌制剂在不同给药量下对胰腺癌的抗癌效果对比图；

图4为本发明中hplc检测的阿帕妥新f的出峰图像。

图5为本发明中hplc检测时不同浓度阿帕妥新f在不同波长下检测信号相关性图表。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

在本发明的描述中，需要说明的是，术语“中心”、“上”、“下”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”、“第三”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性。

在本发明的描述中，还需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。

阿帕妥新f的分子量为828，阿帕妥新g的分子量为814。阿帕妥新f和g通过抑制sec61复合体以及抑制stat3和表皮/成纤维细胞生长因子受体(egfr/fgfr)促进肿瘤细胞凋亡，从而产生抗癌作用。

如图1所示，阿帕妥新f和g都含有5个氨基酸基本结构和2个多聚酮结构，5个氨基酸分别是2个丙氨酸、1个异亮氨酸、1个半胱氨酸和1个酪氨酸。阿帕妥新不直接溶于水，能溶于二甲基亚砜、乙醇等。

我们用体外细胞学试验筛选候选化合物对8种肿瘤细胞的杀伤作用(抗癌作用表现为对分化细胞的毒性)，确定候选化合物是否有抗癌作用，以及对哪些肿瘤有作用。在该试验中，我们使用了9种细胞：一种人白血病细胞(ccrf-cem)以及八种实体瘤细胞，八种实体瘤细胞分别为hct-116人结肠癌细胞、h125人肺癌细胞、ovcar-5人卵巢癌细胞、mcf-7和mda-235人乳腺癌细胞、lncap人前列腺癌细胞、panc-1人胰腺癌细胞和u251n人脑胶质瘤细胞)。

ccrf-cem是人淋巴细胞白血病，作为参考肿瘤细胞，用于确定候选化合物是否对实体瘤细胞用选择性杀伤作用。如果候选化合物对实体瘤细胞和该白血病细胞具有相同的杀伤作用，则表明该候选化合物对对实体瘤细胞没有选择性。

实验步骤描述：用0.05％胰蛋白酶溶液消化培养中的肿瘤细胞，将收获的肿瘤细胞按照每3ml培养液(rpmi-1640培养液，含15％胎牛血清和1％青霉素链霉素)3-6万个细胞浓度分配到直径60mm细胞培养皿中。将准备好的肿瘤细胞滴入0.3％琼脂(全培养液溶解琼脂)溶液中均匀混合，混合后总体积为3ml，倒入直径60mm细胞培养皿2ml(底层含凝固的溶于全培养液的0.6％琼脂中培养(细胞培养的条件为37℃，5％co2)。

将阿帕妥新f或g化合物粉针剂用二甲基亚砜(dmso)溶解，溶解后阿帕妥新f或g的浓度为1-2mg/ml。取15微升化合物溶解液在直径6.5毫米的滤纸片上，过夜自然干燥。干燥后的滤纸片放置于培养皿一侧，根据不同细胞类型培养7-10天，之后在倒置显微镜下(10x)观察抑制区域(滤纸片边缘到开始形成正常细胞克隆的距离)。直径6.5毫米的滤纸片作为200个单位，抑制区域小于300单位视作对肿瘤没有杀伤作用，即无抗癌作用。通过实体瘤的抑制区与白血病细胞的抑制区差值，判断化合物是否对实体瘤具有选择性杀伤作用，如果差值大于等于250单位(至少不小于200单位)，表明化合物对该实体瘤细胞有选择性杀伤作用。如果所用化合物浓度过高，毒性太强，则按照1:4或者1:10稀释后重复实验。当某浓度范围时，抑制区差值保持不变。如1.4mg/ml的阿帕妥新f在1:16和1:64稀释时，人胶质瘤细胞u251n和人白血病细胞cem的抑制区差值在300左右，以u251nδcem＝300。该差值大于等于250单位(至少不小于200单位)，可以作为候选药物进一步进行体内、体外药理学试验。

以上体外细胞学试验表明阿帕妥新f和g对人肠癌、肺癌、胰腺癌和胶质瘤细胞具有极强的杀伤作用。阿帕妥新f和g对不同肿瘤细胞杀伤作用见表1。

表1：阿帕妥新f/g对不同肿瘤细胞的杀伤作用

体外细胞学试验表明，阿帕妥新f和g对人结肠癌细胞hct-116、人非小细胞肺癌细胞h125、人脑胶质瘤细胞u251n和人胰腺癌细胞panc-1具有很强的杀伤作用，阿帕妥新f对人乳腺癌细胞mda-235具有很强的杀伤作用。但是，阿帕妥新f和g对前列腺癌细胞lncap和卵巢癌细胞ovcar-5杀伤力不明显，表明阿帕妥新f可作为治疗结肠癌、肺癌、胶质瘤、乳腺癌和胰腺癌的候选药进一步开发，而阿帕妥新g可作为治疗结肠癌、肺癌、胶质瘤和胰腺癌的候选药进一步开发。通过这个试验结果，还可以得出以下结论：阿帕妥新f和g联合使用，能增加可治疗的肿瘤种类和/或增加抗癌效果，并且联合使用时可减低各自的给药剂量，毒性和副反应比单独使用时更低。

本发明首先深入研究了阿帕妥新f对结肠癌和胰腺癌的治疗。由于阿帕妥新g和阿帕妥新f均属于阿帕妥新家族，且分子结构式相近，因此与阿帕妥新f比较，阿帕妥新g具有同样的药理和药效，并且在合成制备工艺、制剂配方以及hplc检测等方面类似。

基于以上试验，本发明提供了一种包含阿帕妥新f和/或g的抗癌制剂，适用于静脉给药，

本发明提供一种包含阿帕妥新f和/或g的抗癌制剂，该抗癌制剂的成分中包括阿帕妥新f和/或g、二甲基亚砜、聚氧乙烯蓖麻油与丙二醇，其中，聚氧乙烯蓖麻油与丙二醇的体积比满足(20-80):(80-20)，所述阿帕妥新f和/或g的质量浓度为2-100mg/ml的阿帕妥新f和/或g，所述二甲基亚砜浓度的质量浓度为1.1g/ml。

所述包含阿帕妥新f和/或g的抗癌制剂以体积比为1:(9-125)的比例溶解于生理盐水、葡萄糖生理盐水或葡萄糖溶液中，形成抗癌静脉注射制剂，所述葡萄糖溶液的浓度为5或10％，葡萄糖生理盐水的浓度为5％。

本发明提供一种包含阿帕妥新f和/或g的抗癌制剂的制备方法，包括以下步骤：

步骤一：将阿帕妥新f和g中一种或者两种(即阿帕妥新f、阿帕妥新g、或者阿帕妥新f和g)用二甲基亚砜(分析纯或医药级，质量分数在99％以上)溶解，溶解后阿帕妥新f和/或g的浓度满足2-100mg/ml，(优选为10-30mg/ml，进一步优选为10mg/ml)；

步骤二：将溶解有阿帕妥新f和/或g的二甲基亚砜制备成粉针剂，粉针剂的粒径为40～120微米，优选为(60-80微米)；

步骤三：向粉针剂中加入与之前溶解时所使用的二甲基亚砜等体积的聚氧乙烯蓖麻油丙二醇混合液，该混合液为聚氧乙烯蓖麻油(分析纯或医药级)与分析纯或医药级的丙二醇相互混合，混合后二者的体积比满足(20-80):(80-20)，优选为60:40，进一步优选为50:50，混合均匀，得到抗癌制剂。

以上得到的抗癌制剂为浓缩型，在静脉注射时需要按照一定体积比例溶解于葡萄糖溶液或生理盐水或葡萄糖生理盐水中，以便于静脉注射。可以按照抗癌制剂与葡萄糖溶液或、生理盐水或葡萄糖生理盐水溶液之间体积比为1：(9-125)的比例完成稀释，优选为1:(10-20)。具体在实际生产中，可以生产步骤三中的抗癌制剂的浓缩药品形式，在使用注射之前，按照比例与葡萄糖溶液、生理盐水或葡萄糖生理盐水溶液稀释加以使用，也可以在生产时直接完成步骤四中的已使用葡萄糖溶液、生理盐水或葡萄糖生理盐水溶液稀释所获得的可直接静脉注射使用的药品。

其中，当选择阿帕妥新f和g混合使用时，二者混合时的质量比满足(0.5-99.5):(99.5-0.5)，优选为(20-40):(80-60)。

本发明还提供一种包含阿帕妥新f和/或g的抗癌制剂与已经上市其它抗肿瘤药联合给药的应用，这些抗肿瘤药包括但不限于：吉西他滨、白蛋白结合型紫杉醇、铂制剂(奥沙利铂、奈达铂、卡铂等)、替莫唑胺、洛莫司汀、卡莫司汀、甲基苄肼、长春新碱、依托泊甙、替尼泊苷、免疫检查点抑制剂(如纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、阿特朱单抗(atezolizumab)、度伐鲁单抗(durvalumab)和巴文西亚(avelumab)等)、其他抗体药物或小分子抗癌药如贝伐单抗、奥拉帕尼、西地尼布、万利鲁单抗(varlilumab)、阿雷替尼、克里唑替尼、达拉菲尼、曲美替尼、图卡替尼(tucatinib)、曲妥单抗、依匹单抗、曲美母单抗、色林纳洛(selinexor)、依立替康等。该配方能增加可治疗的肿瘤种类和/或增加抗癌效果，毒性比单独使用阿帕妥新f或者g或者其它抗肿瘤药时更低。通过包含阿帕妥新f和/或g的抗癌制剂与现有抗肿瘤药联合给药，并按照药品的使用剂量来给联合给药。当选择本发明提供的包含阿帕妥新f和/或g的抗癌制剂与以上现有抗肿瘤药联合用药时，可以在保证阿帕妥新f和/或g的抗癌制剂以及对应所选择的现有抗肿瘤药均使用最低药量的情况下联合给药，这样可以达到最佳药效，且药物副作用降低到最小。

本发明提供的包含阿帕妥新f和/或g的抗癌制剂进行体内药效试验，具有非常显著的治疗效果，具体如下：

体外试验筛选出的具有抗癌作用的候选化合物，进行体内药效试验。如果体内药效试验能确定候选化合物对肿瘤的治疗作用，则该化合物进行临床试验的候选化合物。在我国，结直肠癌和胰腺癌癌症死亡率是排在前10的癌症，并且不像肺癌、肝癌等有较多的治疗药物可选择。因此，体内药效试验，我们选择结肠癌和胰腺癌进行试验，试验结果表明，包含阿帕妥新f的抗癌制剂对结肠癌和胰腺癌有效。

实验步骤描述：选择体重大于17克的严重联合免疫缺陷小鼠(severecombinedimmunedeficiencymice，scidmice)，小鼠之间的体重差异不超过5克。在每側腹股沟处皮下注射接种150万个肿瘤细胞，肿瘤大小可见时，随机分成对照组和不同治疗剂量组。不同治疗剂量组以剂量2倍增加或者0.5倍减少。尾静脉注射给药。当肿瘤体积达到1500立方毫米时，实施安乐死。

用卡尺测量肿瘤的长度和宽度，每周测量2次，肿瘤体积计算公式为：

肿瘤体积(mm3)＝(axb2)/2，a为肿瘤长度，b为肿瘤宽度，单位为毫米(mm)

我们观察了包含阿帕妥新f和/或g的抗癌制剂对结肠癌(接种hct-116人结肠癌细胞)和胰腺癌(接种panc-1人胰腺癌细胞)的治疗作用。给药方案：对结肠癌，包含阿帕妥新f的抗癌制剂对，每天1次，对应注入的阿帕妥新f的有效药量为每次0.25毫升，连续给药5天；对胰腺癌，包含阿帕妥新f的抗癌制剂(设立吉西他滨治疗对照组)每周给予1次，连续给药3次，即在第6天、第13天和第20天给药。

体内试验证实，包含阿帕妥新f的抗癌制剂对结肠癌和胰腺癌有明显治疗作用，并且对胰腺癌的治疗，包含阿帕妥新f的抗癌制剂的治疗效果明显优于现在临床上用的吉西他滨化疗药。包含阿帕妥新f的抗癌制剂对结肠癌的抗癌效应见图2，不同给药的剂量，其抗癌强度不同，其中control为对照组，对应给予不含药物的制剂，同一时间点，各组给药剂量与对照组比较，肿瘤体积明显小于对照组。包含阿帕妥新f以及包含阿帕妥新f和g(二者质量百分比为比80:20)的抗癌制剂对胰腺癌的抗癌效应见图3，其中control为对照组，对应给予不含药物的制剂，可以看到包含阿帕妥新f和g的抗癌制剂以及包含阿帕妥新f的抗癌制剂都有比较好的抗癌效果，其效果明显好于吉西他滨的疗效，且包含阿帕妥新f和g的抗癌制剂的疗效最优。

如果体重减低超过20％或者药物导致20％死亡，则表明该剂量是毒性剂量，不安全。胰腺癌治疗试验，包含阿帕妥新f的抗癌制剂，在3.0mg/kg阿帕妥新f的对应剂量下，1次给药后，导致小鼠死亡，说明剂量太大，达到或超过了阿帕妥新f的毒性剂量。其他组没有出现药物导致的死亡。也没有出现小鼠体重降低超过20％的情况，说明包含阿帕妥新f的抗癌制剂在这些剂量给药时安全的。使用包含阿帕妥新f和g的抗癌制剂时，使对应1.0mg/kg体重剂量的阿帕妥新f和g的用药量，对胰腺癌的抗癌作用与使用包含阿帕妥新f的抗癌制剂，对应1.5mg/kg体重阿帕妥新f剂量相当，表明阿帕妥新f和阿帕妥新g在混合使用可能在等效情况下，可能毒性或者不良反应会低于阿帕妥新f或g单独使用。

通过小鼠体内药效试验可以推测，包含阿帕妥新f的抗癌制剂与现有的其他抗肿瘤药联合使用可以增强抗癌活性，降低单独大剂量使用抗肿瘤药物的副作用。如包含阿帕妥新f的抗癌制剂与吉西他滨联合使用，对胰腺癌的治疗效果能明显优于单独使用，并且可以以最低有效浓度的剂量给予包含阿帕妥新f的抗癌制剂(低于1.5mg/kg阿帕妥新f剂量)或者吉西他滨(低于250mg/kg剂量)，从而将药物毒性或者副反应降到最低。

药物检测

200微升血浆中加入800微升乙腈，混匀，4℃温度14000rpm离心30分钟。收集上清液，真空干燥，加入200微升乙腈重悬。取100微升上hplc仪器，检测阿帕妥新f。检测条件：waterssymmetryc8，5μm柱子(4.6x150mm)，流动相乙腈/水(70/30,v/v)，流速1.0ml/min，检测波长210nm。阿帕妥新f出峰时间7.383分钟，见图4。制备不同浓度阿帕妥新f的标准品0、125、250、500和1000ng/ml，分别在200、210和230nm波长下检测。检测波长在200nm时，可获得非常好的信号强度和线性相关性(r²＝0.9984)，见图5。

实施例1：

本实施例提供一种包含阿帕妥新f的抗癌制剂，抗癌制剂的配方的制备过程如下：

步骤一：将阿帕妥新f用二甲基亚砜溶解，溶解后阿帕妥新f的浓度满足2mg/ml；

步骤二：将溶解有阿帕妥新f的二甲基亚砜制备成粉针剂，粉针剂的粒径为40微米；

步骤三：向粉针剂中加入与之前溶解时所使用的二甲基亚砜等体积的二甲基亚砜体积的聚氧乙烯蓖麻油丙二醇混合液，混合均匀后得到包含阿帕妥新f的抗癌制剂。该氧乙烯蓖麻油丙二醇混合液为聚氧乙烯蓖麻油(分析纯或医药级)与丙二醇(分析纯或医药级)相互混合，混合后二者的体积比满足20：80。

可以再包含步骤四，制备形成能够直接静脉注射的药物：再加入9倍体积的生理盐水，混匀后，完成制剂的制备，可以直接静脉给药。

实施例2：

本实施例提供一种包含阿帕妥新f的抗癌制剂，抗癌制剂的配方的制备过程如下：

步骤一：将阿帕妥新f用二甲基亚砜溶解，溶解后阿帕妥新f的浓度满足10mg/ml；

步骤二：将溶解有阿帕妥新f的二甲基亚砜制备成粉针剂，粉针剂的粒径为60微米；

步骤三：向粉针剂中加入与之前溶解时所使用的二甲基亚砜等体积的二甲基亚砜体积的聚氧乙烯蓖麻油丙二醇混合液，混合均匀后得到包含阿帕妥新f的抗癌制剂。该氧乙烯蓖麻油丙二醇混合液为聚氧乙烯蓖麻油(分析纯或医药级)与丙二醇(分析纯或医药级)相互混合，混合后二者的体积比满足40：60。

可以再包含步骤四，制备形成能够直接静脉注射的药物：再加入20倍体积的生理盐水，混匀后，完成制剂的制备，可以静脉给药。

实施例3：

本实施例提供一种包含阿帕妥新f的抗癌制剂，适用于静脉给药，抗癌制剂的配方的制备过程如下：

步骤一：将阿帕妥新f用二甲基亚砜溶解，溶解后阿帕妥新f的浓度满足80mg/ml；

步骤二：将溶解有阿帕妥新f的二甲基亚砜制备成粉针剂，粉针剂的粒径为100微米；

步骤三：向粉针剂中加入与之前溶解时所使用的二甲基亚砜等体积的二甲基亚砜体积的聚氧乙烯蓖麻油丙二醇混合液，混合均匀后得到包含阿帕妥新f的抗癌制剂。该氧乙烯蓖麻油丙二醇混合液为聚氧乙烯蓖麻油(分析纯或医药级)与丙二醇(分析纯或医药级)相互混合，混合后二者的体积比满足60：40。

可以再包含步骤四，制备形成能够直接静脉注射的药物：再加入50倍体积的葡萄糖溶液(葡萄糖质量分数为10％)，混匀后，完成制剂的制备，可以静脉给药。

实施例4：

本实施例提供一种包含阿帕妥新f的抗癌制剂，抗癌制剂的配方的制备过程如下：

步骤一：将阿帕妥新f用二甲基溶解，溶解后阿帕妥新f的浓度满足100mg/ml；

步骤二：将溶解有阿帕妥新f的二甲基亚砜制备成粉针剂，粉针剂的粒径为120微米；

步骤三：向粉针剂中加入与之前溶解时所使用的二甲基亚砜相比2倍等体积的聚氧乙烯蓖麻油丙二醇混合液，混合均匀后得到包含阿帕妥新f的抗癌制剂。该氧乙烯蓖麻油丙二醇混合液为聚氧乙烯蓖麻油(分析纯或医药级)与丙二醇(分析纯或医药级)相互混合，混合后二者的体积比满足80：20。

可以再包含步骤四，制备形成能够直接静脉注射的药物：再加入125倍体积的生理盐水，混匀后，完成制剂的制备，可以静脉给药。

实施例5：

本实施例提供了一种包含阿帕妥新g的抗癌制剂，抗癌制剂的配方的制备过程如下：

步骤一：将阿帕妥新g用二甲基亚砜溶解，溶解后阿帕妥新g的浓度满足2mg/ml；

步骤二：将溶解有阿帕妥新g的二甲基亚砜制备成粉针剂，粉针剂的粒径为120微米；

步骤三：向粉针剂中加入与之前溶解时所使用的二甲基亚砜等体积的聚氧乙烯蓖麻油丙二醇混合液，混合均匀后得到包含阿帕妥新g的抗癌制剂，混合均匀后得到包含阿帕妥新f的抗癌制剂。该氧乙烯蓖麻油丙二醇混合液为聚氧乙烯蓖麻油(分析纯或医药级)与丙二醇(分析纯或医药级)相互混合，混合后二者的体积比满足20:80。

可以再包含步骤四，制备形成能够直接静脉注射的药物：再加入与得到粉针剂混合液体积相比较为9倍体积的葡萄糖溶液(葡萄糖质量分数为5％)，混匀后，完成制剂的制备，可以静脉给药。

实施例6：

本实施例提供了一种包含阿帕妥新g的抗癌制剂，适用于静脉给药，抗癌制剂的配方的制备过程如下：

步骤一：将阿帕妥新g用二甲基亚砜溶解，溶解后阿帕妥新g的浓度满足10mg/ml；

步骤二：将溶解有阿帕妥新g的二甲基亚砜制备成粉针剂，粉针剂的粒径为100微米；

步骤三：向粉针剂中加入与之前溶解时所使用的二甲基亚砜相比等体积的聚氧乙烯蓖麻油丙二醇混合液，混合均匀后得到包含阿帕妥新g的抗癌制剂。该氧乙烯蓖麻油丙二醇混合液为聚氧乙烯蓖麻油(分析纯或医药级)与丙二醇(分析纯或医药级)相互混合，混合后二者的体积比满足50:50。

可以再包含步骤四，制备形成能够直接静脉注射的药物：再加入与得到粉针剂混合液体积相比较为30倍体积的生理盐水，混匀后，完成制剂的制备，可以静脉给药。

实施例7：

本实施例提供了一种包含阿帕妥新g的抗癌制剂，适用于静脉给药，抗癌制剂的配方的制备过程如下：

步骤一：将阿帕妥新g用二甲基亚砜溶解，溶解后阿帕妥新g的浓度满足100mg/ml；

步骤二：将溶解有阿帕妥新g的二甲基亚砜制备成粉针剂，粉针剂的粒径为120微米；

步骤三：向粉针剂中加入与之前溶解时所使用的二甲基亚砜相比等体积的聚氧乙烯蓖麻油丙二醇混合液，混合均匀后得到包含阿帕妥新g的抗癌制剂。该氧乙烯蓖麻油丙二醇混合液为聚氧乙烯蓖麻油(分析纯或医药级)与丙二醇(分析纯或医药级)相互混合，混合后二者的体积比满足70:30。

可以再包含步骤四，制备形成能够直接静脉注射的药物：再加入与得到粉针剂混合液体积相比较为60倍体积的生理盐水，混匀后，完成制剂的制备，可以静脉给药。

实施例8：

本实施例提供了一种包含阿帕妥新g的抗癌制剂，适用于静脉给药，抗癌制剂的配方的制备过程如下：

步骤一：将阿帕妥新g用二甲基亚砜溶解，溶解后阿帕妥新g的浓度满足90mg/ml；

步骤二：将溶解有阿帕妥新g的二甲基亚砜制备成粉针剂，粉针剂的粒径为30微米；

步骤三：向粉针剂中加入与之前溶解时所使用的二甲基亚砜相比等体积的聚氧乙烯蓖麻油丙二醇混合液，混合均匀后得到包含阿帕妥新g的抗癌制剂。该氧乙烯蓖麻油丙二醇混合液为聚氧乙烯蓖麻油(分析纯或医药级)与丙二醇(分析纯或医药级)相互混合，混合后二者的体积比满足45:55。

可以再包含步骤四，制备形成能够直接静脉注射的药物：再加入与得到粉针剂混合液体积相比较为125倍体积的生理盐水，混匀后，完成制剂的制备，可以静脉给药。

实施例9：

本实施例提供了一种包含阿帕妥新g的抗癌制剂，适用于静脉给药，抗癌制剂的配方的制备过程如下：

步骤一：将阿帕妥新g用二甲基亚砜溶解，溶解后阿帕妥新g的浓度满足70mg/ml；

步骤二：将溶解有阿帕妥新g的二甲基亚砜制备成粉针剂，粉针剂的粒径为80微米；

步骤三：向粉针剂中加入与之前溶解时所使用的二甲基亚砜等体积的聚氧乙烯蓖麻油丙二醇混合液，混合均匀后得到包含阿帕妥新g的抗癌制剂。该氧乙烯蓖麻油丙二醇混合液为聚氧乙烯蓖麻油(分析纯或医药级)与丙二醇(分析纯或医药级)相互混合，混合后二者的体积比满足30:70。

可以再包含步骤四，制备形成能够直接静脉注射的药物：再加入与得到粉针剂混合液体积相比较为60倍体积的生理盐水，混匀后，完成制剂的制备，可以静脉给药。

实施例10：

本实施例提供了一种包含阿帕妥新f和g的抗癌制剂，适用于静脉给药，抗癌制剂的配方的制备过程如下：

步骤一：将阿帕妥新f和g用二甲基亚砜溶解，溶解后阿帕妥新f和g的浓度满足2mg/ml，阿帕妥新f和g混合时的质量比满足0.5:99.5；

步骤二：将溶解有阿帕妥新f和g的二甲基亚砜制备成粉针剂，粉针剂的粒径为40微米；

步骤三：向粉针剂中加入与之前溶解时所使用的二甲基亚砜等体积的聚氧乙烯蓖麻油丙二醇混合液，混合均匀后得到包含阿帕妥新g的抗癌制剂。该氧乙烯蓖麻油丙二醇混合液为聚氧乙烯蓖麻油(分析纯或医药级)与丙二醇(分析纯或医药级)相互混合，混合后二者的体积比满足20:80；

可以再包含步骤四，制备形成能够直接静脉注射的药物：再加入与得到粉针剂混合液体积相比较为9倍体积的生理盐水，混匀后，完成制剂的制备，可以静脉给药。

实施例11：

本实施例提供了一种包含阿帕妥新f和g的抗癌制剂，适用于静脉给药，抗癌制剂的配方的制备过程如下：

步骤一：将阿帕妥新f和g用二甲基亚砜溶解，溶解后阿帕妥新f和g的浓度满足50mg/ml，阿帕妥新f和g混合时的质量比满足99.5:0.5；

步骤二：将溶解有阿帕妥新f和g的二甲基亚砜制备成粉针剂，粉针剂的粒径为120微米；

步骤三：向粉针剂中加入与之前溶解时所使用的二甲基亚砜相比等体积的聚氧乙烯蓖麻油丙二醇混合液，混合均匀后得到包含阿帕妥新g的抗癌制剂。该氧乙烯蓖麻油丙二醇混合液为聚氧乙烯蓖麻油(分析纯或医药级)与丙二醇(分析纯或医药级)相互混合，混合后二者的体积比满足80:20。

可以再包含步骤四，制备形成能够直接静脉注射的药物：再加入与得到粉针剂混合液体积相比较为125倍体积的生理盐水，混匀后，完成制剂的制备，可以静脉给药。

实施例12：

本实施例提供了一种包含阿帕妥新f和g的抗癌制剂，适用于静脉给药，抗癌制剂的配方的制备过程如下：

步骤一：将阿帕妥新f和g用二甲基亚砜溶解，溶解后阿帕妥新f和g的浓度满足10mg/ml，阿帕妥新f和g混合时的质量比满足20:80；

步骤二：将溶解有阿帕妥新f和g的二甲基亚砜制备成粉针剂，粉针剂的粒径为60微米；

步骤三：向粉针剂中加入与之前溶解时所使用的二甲基亚砜等体积的聚氧乙烯蓖麻油丙二醇混合液，混合均匀后得到包含阿帕妥新g的抗癌制剂。该氧乙烯蓖麻油丙二醇混合液为聚氧乙烯蓖麻油(分析纯或医药级)与丙二醇(分析纯或医药级)相互混合，混合后二者的体积比满足40:60。

可以再包含步骤四，制备形成能够直接静脉注射的药物：再加入与得到粉针剂混合液体积相比较为20倍体积的葡萄糖溶液(葡萄糖质量分数为5％)，混匀后，完成制剂的制备，可以静脉给药。

实施例13：

本实施例提供了一种包含阿帕妥新f和g的抗癌制剂，适用于静脉给药，抗癌制剂的配方的制备过程如下：

步骤一：将阿帕妥新f和g用二甲基亚砜溶解，溶解后阿帕妥新f和g的浓度满足100mg/ml，阿帕妥新f和g混合时的质量比满足50:50；

步骤二：将溶解有阿帕妥新f和g的二甲基亚砜制备成粉针剂，粉针剂的粒径为70微米；

步骤三：向粉针剂中加入与之前溶解时所使用的二甲基亚砜等体积的聚氧乙烯蓖麻油丙二醇混合液，混合均匀后得到包含阿帕妥新g的抗癌制剂。该氧乙烯蓖麻油丙二醇混合液为聚氧乙烯蓖麻油(分析纯或医药级)与丙二醇(分析纯或医药级)相互混合，混合后二者的体积比满足60:40。

可以再包含步骤四，制备形成能够直接静脉注射的药物：再加入与得到粉针剂混合液体积相比较为125倍体积的生理盐水，混匀后，完成制剂的制备，可以静脉给药。

以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。