本发明涉及一种盐酸莫西沙星雾化吸入用溶液制剂及其制备方法，属于制剂学领域。
背景技术：
莫西沙星(avelox)为第四代氟喹诺酮类抗生素，其原研厂家为德国拜耳公司，抗菌素较前三代喹诺酮类药物更广，在体外显示出对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌具有光谱抗菌活性。商品名为“拜复乐”，于1999年9月在德国上市，同年12月在美国获fda批准上市。
近年来国内企业对其研究也特别多，尤其是片剂和注射剂的研究均取得了不错的成果，但随着临床应用的不断扩大，不良反应的报道也逐渐增多，诸如过敏性休克、心血管系统反应等，最为严重的是肝肾毒性，可导致患者的死亡。早在2008年，欧洲药品管理局(emea)在完成了莫西沙星安全性评估后得出结论，认为应限制性使用含莫西沙星的药品，在治疗急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎的急性发作和社区获得性肺炎时，只有当其他抗菌药都无法使用或治疗无效时，才能使用莫西沙星。emea还建议加强莫西沙星口服制剂产品的警告，包括腹泻、心衰(妇女和老年人)、严重皮肤反应和致死性肝损伤危险等风险。同时拜耳公司在欧盟范围内更新了莫西沙星的说明书。专家还建议在使用莫西沙星治疗时要加强用药监护，定期监测肝脏功能，如出现不良反应应及时停药并对症治疗。为此，亟需研发一种新的给药方式来降低莫西沙星在使用过程中的肝肾毒性。
技术实现要素：
为解决上述问题，本发明提供了一种莫西沙星的雾化吸入用溶液制剂，通过由口鼻吸入直接作用在肺部，可在肺部聚集成较高浓度，进入呼吸和血液循环系统，从而可达到全身用药的目的。雾化吸入大大减少了由肝肾对药物的代谢过程，极大降低了对患者的肝肾损伤。
本发明提供的技术方案是莫西沙星雾化吸入用溶液制剂单次剂量为：5-20mg莫西沙星或其盐和/或其水合物(以游离莫西沙星计)、2.5-30μg表面活性剂、5.0-20μg金属络合剂、10.0-100mg等渗剂、适量的ph调节剂及纯化水。
所述莫西沙星或其盐和/或其水合物是盐酸莫西沙星。
所述表面活性剂可以是任意的可药用表面活性剂或其任意组合，优选二棕榈酸磷脂酰胆碱和四丁酚醛的任意组合，更进一步地其配比优选为1:1-10:1。
所述ph调节剂为柠檬酸、柠檬酸钠、乳酸、乳酸钠、盐酸、氢氧化钠中的一种或多种混合，优选柠檬酸钠。
所述ph值为5-8，优选ph值为7-8。
所述等渗剂为氯化钠、氯化钾、葡萄糖、甘露醇、木糖醇等中的一种或多种混合，优选木糖醇。
所述金属络合剂优选自依地酸、依地酸二钠、依地酸钙钠等依地酸盐类中的一种或其以任何比例混合的混合物，进一步地优选依地酸钙钠、依地酸二钠。
本发明的另一目的在于提供一种所述莫西沙星雾化吸入用溶液制剂的制备方法，该方法工艺简单、所用设备简单，使用方便，生产效率高，该方法包括以下步骤：
(1)单次药用剂量的莫西沙星中加入表面活性剂、金属络合剂、等渗剂及纯化水，超声溶解均匀后，加入适量的ph调节剂；
(2)用0.45微米滤膜进行初滤，0.22微米滤膜进行精滤，灌封于安瓿中，无菌过滤；
(3)各规格灌装于安瓿瓶中，充氮，封口；灭菌；灯检。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1.本发明首次提供了一种莫西沙星药物新的雾化吸入药用剂型，该制剂可替代其注射液和片剂等其他剂型，其由口鼻直接吸入，雾化吸入避免了肝脏的首过效应及胃肠道的破坏与降解，可在肺部聚集成较高浓度，从而进入呼吸和血液循环系统，进而达到全身治疗的目的，并且大大减少了由肝肾对药物的代谢过程，极大降低了对患者的肝肾损伤。本发明吸入用溶液制剂弥补了目前国内市场上的空白，提供了一种莫西沙星的全新的安全有效的给药方式。
2.本发明的莫西沙星雾化吸入溶液中加入了表面活性剂，适量表面活性剂的加入可以降低雾化微粒的直径，使其更易在肺部靶点器官沉着。研究表明，雾化微粒直径应分布在1-5μm之间。同时还可在吸入时润湿气管通道，降低了对呼吸系统的刺激。莫西沙星雾化吸入后进入气道，可被巨噬细胞吞噬后再缓慢释放，作用温和持久，是一种安全有效的给药方式。
3.本发明溶液制剂中的表面活性剂优选二棕榈酸磷脂酰胆碱和的四丁酚醛组合，更有利于对肺部的保护、呼吸道黏液和痰液的清除。二棕榈酸磷脂酰胆碱不仅仅是作为表明活性剂，研究表明它还可对人体器官起到很好的保护和改善功能，从而也减少用药过程中对人体的伤害。
5.本发明提供的雾化吸入用溶液制剂为单剂量，使用过程便捷，无需稀释、配制；可大大降低使用过程中的微生物污染和浪费，采用单次用药的剂量而避免了多剂量大包装溶液所导致的反复量取、反复稀释配制易滋生微生物的弊端该药物制剂提供了一种现有技术所缺乏的药用剂量准确，药品质量优质、稳定，临床应用安全、简捷的治疗药品和治疗方案。
6.制备工艺简单，设备成本低。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
实施例1：制备盐酸莫西沙星雾化吸入用溶液制剂2ml
处方：
实施例2：制备盐酸莫西沙星雾化吸入用溶液制剂2ml
处方：
实施例3：制备盐酸莫西沙星雾化吸入用溶液制剂2ml
处方：
实施例4：制备盐酸莫西沙星雾化吸入用溶液制剂2ml
处方：
实施例5：制备盐酸莫西沙星雾化吸入用溶液制剂5ml
处方：
实施例6：制备盐酸莫西沙星雾化吸入用溶液制剂5ml
处方：
实施例7：制备盐酸莫西沙星雾化吸入用溶液制剂的方法
按处方量称取含有游离莫西沙星量的盐酸莫西沙星，加入到适量纯化水中，搅拌溶解完全，另加入处方量氯化钠、依地酸二钠、二棕榈酸磷脂酰胆碱和四丁酚醛，超声溶解后，再加入柠檬酸钠适量，调节ph至5.0，定容；用0.45微米滤膜进行初滤，0.22微米滤膜进行精滤，灌封于安瓿中，无菌过滤；灌装、封口。
实施例8：制备盐酸莫西沙星雾化吸入用溶液制剂的方法
按处方量称取含有游离莫西沙星量的盐酸莫西沙星，加入到适量纯化水中，搅拌溶解完全，另加入处方量氯化钠、依地酸二钠、二棕榈酸磷脂酰胆碱和四丁酚醛，超声溶解后，再加入柠檬酸钠适量，调节ph至7.0，定容；用0.45微米滤膜进行初滤，0.22微米滤膜进行精滤，灌封于安瓿中，无菌过滤；灌装、封口。
实施例9：制备盐酸莫西沙星雾化吸入用溶液制剂的方法
按处方量称取含有游离莫西沙星量的盐酸莫西沙星，加入到适量纯化水中，搅拌溶解完全，另加入处方量氯化钠、依地酸二钠、二棕榈酸磷脂酰胆碱和四丁酚醛，超声溶解后，再加入柠檬酸钠适量，调节ph至8.0，定容；用0.45微米滤膜进行初滤，0.22微米滤膜进行精滤，灌封于安瓿中，无菌过滤；灌装、封口。
为了进一步说明本发明的技术效果，以下提供了具体实验例。
实验例1
金属络合剂对吸入用盐酸莫西沙星溶液的含量及澄清度的影响
按实施例9的制备方法，实施例1的处方中分别加入不同用量的依地酸二钠(edta-2na)配制吸入用盐酸莫西沙星溶液制剂各2ml，edta-2na的用量分别为0μg、5μg、10μg、20μg，考察保存一年后吸入用盐酸莫西沙星溶液含量变化和澄清度的影响，见表1。
表1.保存一年后吸入用盐酸莫西沙星溶液含量变化和澄清度的影响
实验例2
雾化后粒径的比较
本发明提供的由实施例3的处方按照实施例7的方法制备的盐酸莫西沙星雾化吸入用溶液制剂与莫西沙星注射液(国药准字j20110023，德国拜耳生产)的雾化效果进行了一系列的对比实验，详细实验数据如下。
利用雾化机将上述试验样品雾化，测定雾化后微粒粒径数据，见表2：
表2.雾化后微粒粒径数据比较
实验例3
本发明的雾化制剂(由实施例3和实施例7制备)与盐酸莫西沙星氯化钠注射液在小鼠给药时的肝细胞各监测数据的比较
取小鼠30只，雌雄各半，随机分为正常对照组，莫西沙星静脉给药组和雾化给药组，每天给予10mg量的莫西沙星。持续一周后，对各给药组小鼠模型肝细胞上清液中的ast、alp、ldh进行数值检测，检测结果如下表显示ast、alp、ldh水平均有显著上升，见表3。
表3.各给药组小鼠模型肝细胞上清液中的ast、alp、ldh数值检测结果。