本发明属于药学制剂领域，具体提供一种盐酸西替利嗪片及其制备方法。
背景技术：
盐酸西替利嗪的化学名为（±）-2-[2-[4-[（4-氯苯基）苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二盐酸盐，分子式为c21h25cln2o3·2hcl，分子量为461.82。本品为白色粉末，味微苦，无其他异味，易溶于水和乙醇，不溶于乙醚，其结构式如下：
盐酸西替利嗪是一种强效的h1受体拮抗剂，口服进入人体内，迅速与靶细胞膜上的组胺h1受体结合，阻断组胺激活靶细胞。西替利嗪无明显的抗胆碱和抗5-羟色胺作用。在正常剂量下，不易透过血脑屏障。本品可抑制变态反应初期组胺传递，降低炎性细胞的游走活性和变态反应后期的递质释放，故对迟发期变态反应亦有效。本品是一种高选择性的h1受体抗结剂，至今未发现对心脏电活动产生不良影响。盐酸西替利嗪是第二代h1抗组胺药，为长效的具有选择性的口服强效抗变态反应药。h1受体抗结剂具有良好的抗变态反应，常用于过敏性鼻炎、过敏性皮肤瘙痒、结膜炎等。盐酸西替利嗪具有良好的抗过敏作用，副反应少且可耐受。
目前上市的盐酸西替利嗪常用剂型有：普通片、干混悬剂、分散片、咀嚼片、颗粒剂、胶囊剂、压制口腔崩解片等。其中片剂是加压成型，崩解较慢，生物利用度较低，对于很多吞咽困难的老年患者或儿童，口服溶液剂无疑具有更大的优势。但盐酸西替利嗪具有较强的苦味且易于降解，给口服制剂，特别是口服溶液剂的开发带来较大的困难。
中国专利cn200410036471.4提供了一种含有盐酸西替利嗪的口服药物组合物，其特征在于用环糊精衍生物包合西替利嗪后，再使用矫味剂有效的掩盖了西替利嗪的苦味。但该发明未考察制剂的稳定性。
中国专利cn201310375767.8公开了一种盐酸西替利嗪口服溶液，包括盐酸西替利嗪、甘露醇、羟丙基纤维素、水，制备的口服液有效地掩盖了西替利嗪的苦味，提高了口服溶液的稳定性，有效降低了西替利嗪的化学降解和毒副作用，降低了活性成分的分子聚集现象，减少了使用风险和用药安全性。但是该发明使用甘露醇替代蔗糖，且甘露醇在低温条件下溶解度不大，易于析出结晶，且相比蔗糖难以复溶，采用苯甲酸钠作抑菌剂，导致口服液有一种特殊的味道。
中国专利cn201210369463.6提供了一种稳定的掩味的左西替利嗪药物组合物及其制备方法，该药物组合物包括盐酸左西替利嗪、β-环糊精和构橼酸纳，并选择性的添加了其它辅料，可进一步制备为颗粒剂、口腔崩解片和咀嚼片。
中国专利cn200810003294.8、cn200980135095.5和cn201210369463.6均为口腔固体制剂，在液体制剂的稳定性作用并不明显。
中国专利cn201410015797.2提供了一种盐酸左西替利嗪糖浆剂及制备方法，该组合物包含糖浆基质、防腐剂、ph调节剂、稀释剂，比例分别为原料0.05%，糖浆基质45~75%。
中国专利cn104306331b，授权公告日为20160907，提供了一种盐酸西替利嗪糖浆，制剂中含有盐酸西替利嗪、谷氨酸钠、黄原胶、蔗糖、ph调节剂、矫味剂和水。选用磷酸氢二钠-枸橼酸缓冲液为ph调节剂，矫味剂为阿司巴甜、甜菊素或糖精纳，制备的盐酸西替利嗪糖浆口感良好、性质稳定、制备工艺简单，适合儿童服用。
盐酸西替利嗪也常和伪麻黄碱制备成复方缓释制剂，如cn1498617a公开了含有盐酸西替利嗪和盐酸伪麻黄碱的制剂，为一种芯片含有治疗有效量的盐酸伪麻黄碱和医学上可接受的载体、外层为含有治疗有效量的盐酸西替利嗪的制剂和医学上可接受的载体的双层包芯片。解决了盐酸西替利嗪迅速起效而盐酸伪麻黄碱缓释作用的难点，盐酸西替利嗪在半(一)小时，释放量达70％(90％)以上，而盐酸伪麻黄碱能12小时或24小时缓慢释放，平稳地维持药效，以此减少用药次数。
cn102302497a公开了一种治疗过敏性鼻炎的制剂，该制剂由速释层、缓释层压双层片后包衣制成；其中速释层由盐酸左西替利嗪1％～10％、崩解剂1％～15％、润滑剂0.5％～3％、粘合剂0～8％及余量的填充剂组成，所述缓释层由盐酸伪麻黄碱20％～30％、缓释骨架材料50％～60％、润滑剂0.5％～3％、粘合剂0～8％及余量的填充剂组成。
cn1768752a公开了西替利嗪和盐酸伪麻黄制成的双层缓释制剂，由盐酸伪麻黄碱缓释层和盐酸西替利嗪速释层组成，盐酸伪麻黄碱缓释层，盐酸伪麻黄碱120g；hpmc60rt1000020g；hpmc60rt100000180g；微晶纤维素60g；10％聚乙烯吡咯烷酮无水乙醇液适量；硬脂酸镁2g；盐酸西替利嗪速释层的处方，盐酸西替利嗪5g；微晶纤维素80g；乳糖80g；羧甲基淀粉钠20g；聚乙烯吡咯烷酮无水乙醇液适量；硬脂酸镁1g。将含盐酸西替利嗪的速释部分及含盐酸伪麻黄碱的缓释部分合在一起，在保持盐酸西替利嗪起效迅速、半衰期长的同时。
可见，目前的盐酸西替利嗪制剂主要集中在药物的速释，且盐酸西替利嗪速释药物层直接暴露在最外层，容易存在盐酸西替利嗪不稳定的缺陷，同时大部分制剂主要只考虑了盐酸西替利嗪的速释，并未考虑其长久维持药效的问题。
技术实现要素：
本发明为了解决上述技术问题，提供了一种盐酸西替利嗪片及其制备方法，制备的盐酸西替利嗪片既能快速有效地发挥药效，又能较长时间维持血药浓度，有效的减少了用药次数，同时能使盐酸西替利嗪更加稳定。
一种盐酸西替利嗪片，其包括含盐酸西替利嗪的片芯、盐酸西替利嗪速释层以及快速溶解层。进一步优选，所述片剂由里到外，包括含盐酸西替利嗪的片芯、盐酸西替利嗪速释层以及快速溶解层。
所述片芯包括盐酸西替利嗪、淀粉、羟丙基甲基纤维素，还进一步包括阿司帕坦、聚乙二醇400；
所述盐酸西替利嗪、淀粉、羟丙基甲基纤维素的重量比为1:1.5~2:0.05~0.09；
所述盐酸西替利嗪速释层由盐酸西替利嗪组成，其通过盐酸西替利嗪乙醇溶液喷洒在上述片芯后干燥而成；
所述快速溶解层由羟丙基淀粉与微晶纤维素组成，其中羟丙基淀粉与微晶纤维素的重量比为1:0.1~0.3，所述快速溶解层由羟丙基淀粉与微晶纤维素加水加热糊化制成。
本发明进一步提供一种盐酸西替利嗪片的制备方法，包括以下步骤：
（1）分别将盐酸西替利嗪、淀粉、羟丙基甲基纤维素过120目筛，再混合均匀形成混合物后，加入阿司帕坦、聚乙二醇400，随后添加适量2.5%羟丙基甲基纤维素溶液，充分搅拌至混合物能握之成团、轻压即散为止。
（2）将上述混合物过20目筛制粒，在60℃下干燥2h后，用压片机压片，得到盐酸西替利嗪片芯i。
（3）将盐酸西替利嗪溶于乙醇中，配制浓度为10mg/ml的溶液，然后将其每隔一段时间以360度的方式同时喷雾在盐酸西替利嗪片芯i表面上，每次喷雾后立即用40℃热风干燥；时间为3~5min，得到盐酸西替利嗪片剂ii。
（4）将羟丙基淀粉、微晶纤维素按一定的比例溶于50℃热水中，充分搅拌，成糊化物即可。
（5）将盐酸西替利嗪片剂ii装入蘸板中，将蘸板在上述糊化物中浸泡，然后放置在变温干燥箱中干燥，得到成品盐酸西替利嗪片。
进一步，步骤（1）中混合物盐酸西替利嗪、淀粉、羟丙基甲基纤维素的重量比为1:1.5~2:0.05~0.09，阿司帕坦的重量为混合物重量的2.5~7.5%，聚乙二醇400的重量为混合物重量的1.3%。
进一步，步骤（3）中每隔10~30s时间以360度的方式同时喷雾在盐酸西替利嗪片芯i表面上。
进一步，步骤（4）中羟丙基淀粉与微晶纤维素的重量百分比为1:0.1~0.3。
进一步，步骤（5）中变温干燥箱以1~10℃/min的升温速度至60℃，并在60℃下保持稳定，真空度为0.05mpa，干燥时间为2~6h。
本发明的有益效果在于：
本发明制备的盐酸西替利嗪片具有普通制剂凑效快、缓释制剂药效持续、稳定的优点，完全能够达到部分药物在体内迅速释放、快速达到有效血药浓度，发挥药效的作用；同时部分药物能在外表面药物释放以后，再缓慢释放出来，并继续维持有效血药浓度的平衡，保证长时间的治疗效果，减少了用药次数，此外还具有进一步降低药物副作用，安全性好的优点。
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明的技术方案进行说明，但并不是对本发明进一步限制。
实施例1
（1）分别将盐酸西替利嗪、淀粉、羟丙基甲基纤维素过120目筛后，再分别称取盐酸西替利嗪10g、淀粉15g、羟丙基甲基纤维素0.5g混合均匀形成混合物，然后向混合物中添加637.5mg阿司帕坦、331.5mg聚乙二醇400，随后添加适量2.5%羟丙基甲基纤维素溶液，充分搅拌至混合物能握之成团、轻压即散为止。
（2）将上述混合物过20目筛制粒，在60℃下干燥2h后，用压片机压片，得到盐酸西替利嗪片芯i。
（3）将盐酸西替利嗪溶于乙醇中，配制浓度为10mg/ml的溶液，然后将其每隔10s以360度的方式同时喷雾在盐酸西替利嗪片芯i表面上，每次喷雾后立即用40℃热风干燥；时间为3min，得到盐酸西替利嗪片剂ii。
（4）称取200g羟丙基淀粉、20g微晶纤维素溶于450ml50℃热水中，充分搅拌，成糊化物即可。
（5）将盐酸西替利嗪片剂ii装入蘸板中，将蘸板在上述糊化物中浸泡，然后放置在变温干燥箱中，以1℃/min升温至60℃，并维持60℃，真空度为0.05mpa条件下干燥2h，得到成品盐酸西替利嗪片。
实施例2
（1）分别将盐酸西替利嗪、淀粉、羟丙基甲基纤维素过120目筛后，再分别称取盐酸西替利嗪10g、淀粉18g、羟丙基甲基纤维素0.6g混合均匀形成混合物，然后向混合物中添加1.43g阿司帕坦、371.8mg聚乙二醇400，随后添加适量2.5%羟丙基甲基纤维素溶液，充分搅拌至混合物能握之成团、轻压即散为止。
（2）将上述混合物过20目筛制粒，在60℃下干燥2h后，用压片机压片，得到盐酸西替利嗪片芯i。
（3）将盐酸西替利嗪溶于乙醇中，配制浓度为10mg/ml的溶液，然后将其每隔20s以360度的方式同时喷雾在盐酸西替利嗪片芯i表面上，每次喷雾后立即用40℃热风干燥；时间为3min，得到盐酸西替利嗪片剂ii。
（4）称取200g羟丙基淀粉、30g微晶纤维素溶于450ml50℃热水中，充分搅拌，成糊化物即可。
（5）将盐酸西替利嗪片剂ii装入蘸板中，将蘸板在上述糊化物中浸泡，然后放置在变温干燥箱中，以5℃/min升温至60℃，并维持60℃，真空度为0.05mpa条件下干燥4h，得到成品盐酸西替利嗪片。
实施例3
（1）分别将盐酸西替利嗪、淀粉、羟丙基甲基纤维素过120目筛后，再分别称取盐酸西替利嗪10g、淀粉20g、羟丙基甲基纤维素0.9g混合均匀形成混合物，然后向混合物中添加2.32g阿司帕坦、401.7mg聚乙二醇400，随后添加适量2.5%羟丙基甲基纤维素溶液，充分搅拌至混合物能握之成团、轻压即散为止。
（2）将上述混合物过20目筛制粒，在60℃下干燥2h后，用压片机压片，得到盐酸西替利嗪片芯i。
（3）将盐酸西替利嗪溶于乙醇中，配制浓度为10mg/ml的溶液，然后将其每隔30s以360度的方式同时喷雾在盐酸西替利嗪片芯i表面上，每次喷雾后立即用40℃热风干燥；时间为5min，得到盐酸西替利嗪片剂ii。
（4）称取200g羟丙基淀粉、30g微晶纤维素溶于450ml50℃热水中，充分搅拌，成糊化物即可。
（5）将盐酸西替利嗪片剂ii装入蘸板中，将蘸板在上述糊化物中浸泡，然后放置在变温干燥箱中，以5℃/min升温至60℃，并维持60℃，真空度为0.05mpa条件下干燥4h，得到成品盐酸西替利嗪片。
实施例4
（1）分别将盐酸西替利嗪、淀粉、羟丙基甲基纤维素过120目筛后，再分别称取盐酸西替利嗪10g、淀粉20g、羟丙基甲基纤维素0.9g混合均匀形成混合物，然后向混合物中添加2.32g阿司帕坦、401.7mg聚乙二醇400，随后添加适量2.5%羟丙基甲基纤维素溶液，充分搅拌至混合物能握之成团、轻压即散为止。
（2）将上述混合物过20目筛制粒，在60℃下干燥2h后，用压片机压片，得到盐酸西替利嗪片芯i。
（3）将盐酸西替利嗪溶于乙醇中，配制浓度为10mg/ml的溶液，然后将其每隔30s以360度的方式同时喷雾在盐酸西替利嗪片芯i表面上，每次喷雾后立即用40℃热风干燥；时间为4min，得到盐酸西替利嗪片剂ii。
（4）称取200g羟丙基淀粉、60g微晶纤维素溶于450ml50℃热水中，充分搅拌，成糊化物即可。
（5）将盐酸西替利嗪片剂ii装入蘸板中，将蘸板在上述糊化物中浸泡，然后放置在变温干燥箱中，以10℃/min升温至60℃，并维持60℃，真空度为0.05mpa条件下干燥6h，得到成品盐酸西替利嗪片。
实施例5
（1）分别将盐酸西替利嗪、淀粉、羟丙基甲基纤维素过120目筛后，再分别称取盐酸西替利嗪10g、淀粉19g、羟丙基甲基纤维素0.8g混合均匀形成混合物，然后向混合物中添加2.02g阿司帕坦、389.7mg聚乙二醇400，随后添加适量2.5%羟丙基甲基纤维素溶液，充分搅拌至混合物能握之成团、轻压即散为止。
（2）将上述混合物过20目筛制粒，在60℃下干燥2h后，用压片机压片，得到盐酸西替利嗪片芯i。
（3）将盐酸西替利嗪溶于乙醇中，配制浓度为10mg/ml的溶液，然后将其每隔30s以360度的方式同时喷雾在盐酸西替利嗪片芯i表面上，每次喷雾后立即用40℃热风干燥；时间为4min，得到盐酸西替利嗪片剂ii。
（4）称取200g羟丙基淀粉、60g微晶纤维素溶于450ml50℃热水中，充分搅拌，成糊化物即可。
（5）将盐酸西替利嗪片剂ii装入蘸板中，将蘸板在上述糊化物中浸泡，然后放置在变温干燥箱中，以7℃/min升温至60℃，并维持60℃，真空度为0.05mpa条件下干燥6h，得到成品盐酸西替利嗪片。
由上述实施例1~5制备的盐酸西替利嗪片，进行稳定性实验。
试验是按照《中国药典》2015版二部附录xixc药物稳定性试验指导原则设计。
检测项目：外观、干燥失重、有关物质、标示含量。
检测方法：稳定性中有关物质检测方法为tlc法，该法用于检查降解产物。
试验内容
影响因素试验：取盐酸西替利嗪片样品（实施例1）置于培养皿中，平摊，分别置于照度为4500lx的光照箱中、湿度为92.5%的干燥器中（干燥器下部放置饱和硝酸钾溶液）中、60℃的烘箱中放置10天，于第5和第10天分别取样检查测定，并与0天数据比较。结果见表1。另外在高湿试验中需同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品的吸湿潮解性能。
加速试验：取本发明的盐酸西替利嗪片样品，放入相对湿度为75%±5%、温度为40℃±2℃的恒温恒湿箱中，放置6个月，于0、1、2、3、6个月取样检查各项指标，其结果见表2。
长期试验：取本发明的盐酸西替利嗪片样品，放入温度为30℃±2℃、相对湿度为65%±5%的条件下放置36个月，分别于3、6、9、12、18、24、36个月定期取样测定与0月的数据进行比较，结果见表3。
稳定性试验数据
影响因素试验测定结果（批号:实施例1）
表1盐酸西替利嗪片影响因素试验结果
表2盐酸西替利嗪片加速试验结果
表3盐酸西替利嗪片长期试验结果
综上所述：盐酸西替利嗪片的加速试验和长期试验各项指标与0月相比，未出现明显的变化。样品应遮光、密封，在干燥处。在该条件下贮藏，有效期定为36个月。
体外释放试验
试验是按照《中国药典》2015版药物溶出度测定方法，分别对实施例1~5及市面上普通药片进行体外溶出试验，结果见表4。
表4实施例1~5及市面上普通药片进行体外溶出试验结果
从上表4可以发现，实施例1~5药物的溶出度大于80%以上的时间为12h以后，而普通药片药物释放速率较快，所以，本发明制备的盐酸西替利嗪片能较长时间的释放药物，延长药物的持续时间，有效的减少食药次数。