本申请属于医药
技术领域：
：，具体涉及含有氢溴酸沃替西汀口崩片的制备方法。
背景技术：
：：抑郁症是一种高患病率、高复发率、高疾病负担率及高自杀率的精神疾病，会影响人们的心理和生理健康。在世界范围内大约影响一亿五千四百万人，目前我国抑郁症患病率为1.6%，终身患病率为3.3%，美国男性抑郁症的终身患病率为5-12%，女性更是高达10-25%。抑郁症患者遍布各个年龄段，临床表现多样，主要表现为情绪低落、思维迟缓、言语动作减少、意志活动减退和躯体症状，抑郁症已成为日益严重的公共卫生问题。抑郁症发病机制仍不明确，与遗传因素、生物学因素和社会心理因素相关。由于抑郁症会导致人们丧失社会功能，它已成为全球居于第三位的疾病负担。尽管抑郁症发病率高、花费昂贵，还是致自杀的重要危险因素，但在药物治疗和心理治疗方面，90％的抑郁症患者仍未得到充足的治疗。沃替西汀片(vortioxetinetablets,商品名为brintellix)由美国的灵北lundbeck和日本的武田(takeda)制药公司联合研发，于2013年9月30日由美国食品药品监督管理局(fda)批准在美国上市，用于治疗成人重度抑郁症。沃替西汀的作用机理是5-ht3、5-ht7、5-ht1d受体拮抗剂、5-ht1b受体部分激动剂(ki=33nm)、5-ht1a受体激动剂(ki=15nm)、5-ht转运体抑制剂(ki=1.6nm)，通过调节5-ht起到抗抑郁作用，药用形式为氢溴酸盐。其规格有5mg、10mg、15mg、20mg。沃替西汀片作为新一代抗抑郁药，重度抑郁症患者在使用时需要用水送服，顺应性差。因此开发一种不需用水送服、容易吞咽、随时随地可以服用的制剂是非常必要的。口腔崩解片是指不需用水或需用少量水，无需咀嚼，片剂置于舌面，遇唾液迅速溶解或崩解后，借吞咽动力，药物即可入胃起效的片剂。与普通片剂相比，口崩片具有起效快，生物利用度高，服用方便，首过效应低等优点，基于此，其更适用于老人、儿童、吞咽困难或饮水不便等特殊环境下的病人用药。氢溴酸沃替西汀具有很强的苦感和麻感，因此本申请在特定条件下，使用二氧化硅及尤特奇ne30d对氢溴酸沃替西汀进行联合掩味，并经过特定的制备方法，采用压片机制备口崩片，具有易产业化，掩味效果好等优点。技术实现要素：本申请的目的在于在于提供一种氢溴酸沃替西汀口崩片的制备方法，其方法为使用二氧化硅及尤特奇ne30d对氢溴酸沃替西汀进行联合掩味，首先，二氧化硅掩味机理：二氧化硅具有多孔结构，在与氢溴酸沃替西汀预混的过程中，有效吸附原料药，降低口中药物浓度而达到掩味的目的。此外，在湿法制粒过程中加入尤特奇ne30d水分散体，其能够分布在颗粒表面，有效地阻止了药物与味蕾的接触，进而达到掩味效果。该方法能够改善氢溴酸沃替西汀口崩片的口感，克服原料药带来难以忍受的苦麻感或应用过多的甜味剂矫味而导致过多糖类物质摄入等问题，同时赋予口崩片快速的崩解时限，向患者提供一种吸收快、生物利用度高、副作用低，且服用方便的氢溴酸沃替西汀口崩片。本申请的目的是通过如下方案解决的：氢溴酸沃替西汀口崩片，其中氢溴酸沃替西汀用量为2.5%-20%，还包括二氧化硅和尤特奇ne30d及其他药学可接受的辅料，如填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂等。根据本申请含有氢溴酸沃替西汀口崩片的制备方法，制备过程包括如下步骤：首先，将二氧化硅与原料药以1:1-1:10过筛混合均匀，得预混化物；然后，将填充剂、崩解剂、矫味剂分别过筛，备用；其次，取所述预混化物、填充剂、崩解剂充分混合均匀后，加入浓度为5%-25%尤特奇ne30d水分散体，搅拌均匀后得软材，制粒干燥后，得颗粒；最后，将干燥后颗粒与矫味剂、润滑剂混合均匀，压制成片。进一步地，二氧化硅与原料药的预混比例为1:1-1:10，优选1:4-1:8。进一步地，尤特奇ne30d水分散体的浓度范围为5%-25%，优选10%-20%。进一步地，填充剂为甘露醇、微晶纤维素、乳糖、淀粉、糊精、山梨醇等任意一种或两种以上混合物。进一步地，崩解剂为交联聚维酮（pvpp）、羧甲基淀粉钠（cms-na）、低取代羟丙基纤维素（l-hpc）、交联羧甲基纤维素钠（ccna）等任意一种或两种以上混合物。进一步地，矫味剂包括阿司帕坦、安赛蜜、薄荷脑dl-酒石酸等任意一种或两种以上混合物。进一步地，润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉、硬脂酸等任意一种。具体实施方式为了更好的理解本发明，下面将通过本发明的实施例和实验数据对本发明及其优势和有益效果进行详细描述和说明，但这些实施例并不限制本发明。实施例1制备工艺：将二氧化硅与原料药以1:10过筛混合均匀，得预混化物；然后，将填充剂、崩解剂、矫味剂分别过80目筛，备用；其次，取所述预混化物、填充剂、崩解剂过60目筛充分混合均匀后，加入浓度为10%尤特奇ne30d水分散体，搅拌均匀后得软材，制粒干燥后，得颗粒；最后，将干燥后颗粒与矫味剂、润滑剂混合均匀，压制成片。实施例2制备工艺：将二氧化硅与原料药以1:10过筛混合均匀，得预混化物；然后，将填充剂、崩解剂、矫味剂分别过80目筛，备用；其次，取所述预混化物、填充剂、崩解剂过60目筛充分混合均匀后，加入浓度为20%尤特奇ne30d水分散体，搅拌均匀后得软材，制粒干燥后，得颗粒；最后，将干燥后颗粒与矫味剂、润滑剂混合均匀，压制成片。实施例3制备工艺：将二氧化硅与原料药以1:1过筛混合均匀，得预混化物；然后，将填充剂、崩解剂、矫味剂分别过80目筛，备用；其次，取所述预混化物、填充剂、崩解剂过60目筛充分混合均匀后，加入浓度为10%尤特奇ne30d水分散体，搅拌均匀后得软材，制粒干燥后，得颗粒；最后，将干燥后颗粒与矫味剂、润滑剂混合均匀，压制成片。实施例4制备工艺：将二氧化硅与原料药以1:1过筛混合均匀，得预混化物；然后，将填充剂、崩解剂、矫味剂分别过80目筛，备用；其次，取所述预混化物、填充剂、崩解剂过60目筛充分混合均匀后，加入浓度为20%尤特奇ne30d水分散体，搅拌均匀后得软材，制粒干燥后，得颗粒；最后，将干燥后颗粒与矫味剂、润滑剂混合均匀，压制成片。实施例5制备工艺：将二氧化硅与原料药以1:5过筛混合均匀，得预混化物；然后，将填充剂、崩解剂、矫味剂分别过80目筛，备用；其次，取所述预混化物、填充剂、崩解剂过60目筛充分混合均匀后，加入浓度为10%尤特奇ne30d水分散体，搅拌均匀后得软材，制粒干燥后，得颗粒；最后，将干燥后颗粒与矫味剂、润滑剂混合均匀，压制成片。实施例6制备工艺：将二氧化硅与原料药以1:8过筛混合均匀，得预混化物；然后，将填充剂、崩解剂、矫味剂分别过80目筛，备用；其次，取所述预混化物、填充剂、崩解剂过60目筛充分混合均匀后，加入5%尤特奇ne30d水分散体，搅拌均匀后得软材，制粒干燥后，得颗粒；最后，将干燥后颗粒与矫味剂、润滑剂混合均匀，压制成片。实施例7制备工艺：将二氧化硅与原料药以1:4过筛混合均匀，得预混化物；然后，将填充剂、崩解剂、矫味剂分别过80目筛，备用；其次，取所述预混化物、填充剂、崩解剂过60目筛充分混合均匀后，加入5%尤特奇ne30d水分散体，搅拌均匀后得软材，制粒干燥后，得颗粒；最后，将干燥后颗粒与矫味剂、润滑剂混合均匀，压制成片。实施例8制备工艺：将二氧化硅与原料药以1:8过筛混合均匀，得预混化物；然后，将填充剂、崩解剂、矫味剂分别过80目筛，备用；其次，取所述预混化物、填充剂、崩解剂、矫味剂过60目筛充分混合均匀后，加入25%尤特奇ne30d水分散体，搅拌均匀后得软材，制粒干燥后，得颗粒；最后，将干燥后颗粒与矫味剂、润滑剂混合均匀，压制成片。实施例9制备工艺：将二氧化硅与原料药以1:4过筛混合均匀，得预混化物；然后，将填充剂、崩解剂分别过80目筛，备用；其次，取所述预混化物、填充剂、崩解剂、矫味剂过60目筛充分混合均匀后，加入25%尤特奇ne30d水分散体，搅拌均匀后得软材，制粒干燥后，得颗粒；最后，将干燥后颗粒与矫味剂、润滑剂混合均匀，压制成片。实施例10制备工艺：将二氧化硅与原料药以1:4过筛混合均匀，得预混化物；然后，将填充剂、崩解剂分别过80目筛，备用；其次，取所述预混化物、填充剂、崩解剂、矫味剂过60目筛充分混合均匀后，加入15%尤特奇ne30d水分散体，搅拌均匀后得软材，制粒干燥后，得颗粒；最后，将干燥后颗粒与矫味剂、润滑剂混合均匀，压制成片。对比实施例1制备工艺：首先将填充剂、崩解剂、矫味剂分别过80目筛，备用；其次，取原料药、填充剂、崩解剂过60目筛充分混合均匀后，加入10%尤特奇ne30d水分散体，搅拌均匀后得软材，制粒干燥后，得颗粒；最后，将干燥后颗粒与矫味剂、润滑剂混合均匀，压制成片。对比实施例2制备工艺：首先将填充剂、崩解剂、矫味剂分别过80目筛，备用；其次，取原料药、填充剂、崩解剂过60目筛充分混合均匀后，以纯水为润湿剂，搅拌均匀后得软材，制粒干燥后，得颗粒；最后，将干燥后颗粒与矫味剂、润滑剂混合均匀，压制成片。对比实施例3制备工艺：将二氧化硅与原料药以1.5:1过筛混合均匀，得预混化物；然后，将填充剂、崩解剂分别过80目筛，备用；其次，取所述预混化物、填充剂、崩解剂、矫味剂过60目筛充分混合均匀后，加入20%尤特奇ne30d水分散体，搅拌均匀后得软材，制粒干燥后，得颗粒；最后，将干燥后颗粒与矫味剂、润滑剂混合均匀，压制成片。对比实施例4制备工艺：将二氧化硅与原料药以1:15过筛混合均匀，得预混化物；然后，将填充剂、崩解剂分别过80目筛，备用；其次，取所述预混化物、填充剂、崩解剂、矫味剂过60目筛充分混合均匀后，加入20%尤特奇ne30d水分散体，搅拌均匀后得软材，制粒干燥后，得颗粒；最后，将干燥后颗粒与矫味剂、润滑剂混合均匀，压制成片。对比实施例5制备工艺：将二氧化硅与原料药以1:8过筛混合均匀，得预混化物；然后，将填充剂、崩解剂、矫味剂分别过80目筛，备用；其次，取所述预混化物、填充剂、崩解剂、矫味剂过60目筛充分混合均匀后，加入30%尤特奇ne30d水分散体，搅拌均匀后得软材，制粒干燥后，得颗粒；最后，将干燥后颗粒与矫味剂、润滑剂混合均匀，压制成片。对比实施例6制备工艺：将二氧化硅与原料药以1:8过筛混合均匀，得预混化物；然后，将填充剂、崩解剂、矫味剂分别过80目筛，备用；其次，取所述预混化物、填充剂、崩解剂、矫味剂过60目筛充分混合均匀后，加入4%尤特奇ne30d水分散体，搅拌均匀后得软材，制粒干燥后，得颗粒；最后，将干燥后颗粒与矫味剂、润滑剂混合均匀，压制成片。将本申请的氢溴酸沃替西汀口崩片与参比制剂按照溶出度测定法（2010年版《中国药典》附录xc第二法）进行溶出曲线比较。试验溶液为0.1nhcl，50rpm，试验液900ml。实验结果及结论（1）由实施例1-10可知，二氧化硅与原料药的预混比例为1:1-1:10范围内，尤特奇ne30d水分散体的浓度范围为5%-25%时制备的样品，溶出行为与参比制剂基本一致，崩解时间均在规定限度内，口感均良好。（2）由对比实施例1-2可知，当处方中无二氧化硅或尤特奇ne30d，所制备的样品口腔内苦麻感、辛辣感明显。（3）由对比实施例3可知，二氧化硅与原料药以1.5:1预混合制备样品后，入口有糊状感，且崩解时间不合格。可能原因为：二氧化硅用量过高，影响口崩片口感与崩解；由对比实施例4可知，二氧化硅与原料药以1:15预混合制备样品后，口腔内苦麻感、辛辣感明显，可能原因为：二氧化硅用量过低掩味效果不好，因此二氧化硅与原料药的预混比例应在1:1-1:10范围内。（4）由对比实施例5可知，当尤特奇ne30d水分散体的浓度为30%制备样品时，其各个时间点的溶出度均低于参比制剂，崩解时间不合格。可能原因为：30%的尤特奇ne30d水分散体黏性大，制粒较硬，影响口崩片的溶出与崩解；由对比实施例6可知，当尤特奇ne30d水分散体的浓度为4%制备样品时，口腔内苦麻感、辛辣感明显，可能原因为：尤特奇ne30d水分散体的浓度偏低掩味效果受限，因此尤特奇ne30d水分散体的浓度范围为5%-25%。当前第1页12当前第1页12