本发明属于化妆品技术领域，特别涉及一种具有抗皱功效的缓释固体微球的制备方法。
背景技术：
皮肤老化是持续渐进的生理过程，直接影响皮肤的外观和机能，皱纹则是皮肤老化的显著标志。随着人们生活水平的提高，为自身形象，对抗衰老去除皱纹、重返青春的需求日益增大。生化科技的发展和进步揭开了皱纹产生的机理，亦研制出相应活性成分，使得抗皱需求成为可能，同时抗皱产品的安全性和功效性自然成为关注的重点。
维生素a（vitamina）的涵义是指具有维生素a生物活性的一类物质，包括维生素a1，亦称之为视黄醇（retinol），以及视黄醇丙酸酯、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯等。维生素a属脂溶性维生素，不溶于水或甘油，而溶于无水乙醇、甲醇、三氯甲烷、乙醚、脂肪和油中。维生素a是目前顶尖的皮肤修护活性组分之一，机理是促进细胞有丝分裂能力、提高酶活性、防止胶原分解、改善上皮细胞，从而达到平滑皱纹、减少色素沉着、改善皮肤屏障功能、提高保湿性的功效。
维生素a在功效显著的同时，存在两大问题，限制其广泛应用：一是稳定性差，维生素a中五个共轭双键及羟基或酯基的存在使其化学性质活泼，在光、氧、热等因素作用下极易发生氧化、脱水和聚合等反应，从而导致其结构变化，致使其保留率及生物利用率降低；二是刺激性大，使用前期可能会出现脱皮、泛红和刺痛的现象，严重程度因人而异，控制维生素a的释放速度显得尤为重要。
目前解决维生素a稳定性和刺激性问题的方法有将维生素a制备成微胶囊和纳米脂质体，维生素a微胶囊化存在溶剂残留、操作复杂、微囊囊膜脆性大等缺点；维生素a纳米脂质体有生产成本高、包埋效率低、长期稳定性差等问题。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种具有抗皱功效的缓释固体微球的制备方法，所得缓释固体微球可以很好地包裹维生素a，提高维生素a的稳定性，促使维生素a更好地发挥抗皱功效。
为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：一种具有抗皱功效的缓释固体微球的制备方法，其特征在于采用以下步骤：
a、按质量比1：3-7称取维生素a和异十二烷，混合后加热、搅拌至完全溶解，得维生素a异十二烷溶液，避光保存；
b、按质量比1：2-4称取步骤a所得维生素a异十二烷溶液和聚甲基丙烯酸甲酯粉末，采用电子双组份混合器进行混合，得吸附有维生素a的聚甲基丙烯酸甲酯粉末；
c、将步骤b所得吸附有维生素a的聚甲基丙烯酸甲酯粉末置于真空干燥箱中，在50℃、真空度-0.08mpa条件下真空干燥6小时，然后用气流粉碎机进行粉碎，得到平均粒径为10-150μm的固体微粒；
d、按质量比1：2：2：10-20：10-20：10-40称取特丁基对苯二酚、亚丁香基丙二酸二乙基己酯与辛酸/癸酸甘油三酯混合溶液、甘油山嵛酸酯与聚甘油-6八硬脂酸酯混合溶液、山嵛醇、氢化聚异丁烯、聚二甲基硅氧烷，混合后加热至60-70℃，完全溶解后得油蜡混合溶液；所述亚丁香基丙二酸二乙基己酯与辛酸/癸酸甘油三酯混合溶液中亚丁香基丙二酸二乙基己酯与辛酸/癸酸甘油三酯的质量比为9：1；所述甘油山嵛酸酯与聚甘油-6八硬脂酸酯混合溶液中甘油山嵛酸酯与聚甘油-6八硬脂酸酯的质量比为1：1；
e、按质量比1-5：10-15：70-85：1称取步骤c所得固体微粒、步骤d所得油蜡混合溶液、去离子水、丙烯酰二甲基牛磺酸铵/山嵛醇聚醚-25甲基丙烯酸酯交联聚合物；量取1/5体积的去离子水与丙烯酰二甲基牛磺酸铵/山嵛醇聚醚-25甲基丙烯酸酯交联聚合物混合后搅拌均匀，得增稠剂水溶液；将称取的固体微粒、油蜡混合溶液，混合后搅拌均匀，然后加入到剩余的4/5体积的去离子水中，控制水温在60-70℃，以15-50rpm/min的速度搅拌3分钟，然后快速降温至10-40℃，加入所述增稠剂水溶液，继续搅拌10分钟，得含固体微球的水溶液；
f、将步骤e所得含固体微球的水溶液用去离子水进行清洗，并用50目筛网过筛，滤出物即为具有抗皱功效的缓释固体微球。
所得具有抗皱功效的缓释固体微球的粒径范围在0.3-1.0mm。
所述维生素a为视黄醇或其衍生物视黄醇丙酸酯、视黄醇乙酸酯、视黄醇棕榈酸酯、视黄醇视黄酸酯、视黄醇亚油酸酯中一种或任意比例混合物。
所述聚甲基丙烯酸甲酯的粒径优选7μm，吸油率优选0.45cc/g。
所述甘油山嵛酸酯和聚甘油-6八硬脂酸酯混合溶液由甘油山嵛酸酯和聚甘油-6八硬脂酸酯按照质量比1:1混合而成。
所述亚丁香基丙二酸二乙基己酯和辛酸/癸酸甘油三酯混合溶液，用作光稳定剂，由亚丁香基丙二酸二乙基己酯和辛酸/癸酸甘油三酯按照质量比9:1混合而成。
所述丙烯酰二甲基牛磺酸铵/山嵛醇聚醚-25甲基丙烯酸酯交联聚合物，用作增稠剂，在国家食品药品监督管理总局发布的《已使用化妆品原料名称目录（2015版）》中序号01504，英文名称“ammoniumacryloyldimethyltaurate/beheneth-25methacrylatecrosspolymer”。
所述聚二甲基硅氧烷，优选粘度为20cst。
所述山嵛醇，购自德国basf公司，商品名lanette22，纯度为98%。
所述的油蜡混合溶液由特丁基对苯二酚、亚丁香基丙二酸二乙基己酯与辛酸/癸酸甘油三酯混合溶液、甘油山嵛酸酯与聚甘油-6八硬脂酸酯混合溶液、山嵛醇、氢化聚异丁烯、聚二甲基硅氧烷按特定质量比1：2：2：10-20：10-20：10-40组成，甘油山嵛酸酯和聚甘油-6八硬脂酸酯混合溶液作为油相增稠剂可以将氢化聚异丁烯和聚二甲基硅氧烷增稠为低熔点凝胶，然后与熔点为68-72℃的山嵛醇混合形成固体微球，最终所得固体微球在皮肤上的熔点为20-38℃，从而保证固体微球在接触到皮肤后融化，进而缓释维生素a。
本发明的有益效果：1）将维生素a进行双重包裹，实现维生素a的可控分步释放，大大降低维生素a的刺激性；2）将维生素a进行双重包裹，大大提高维生素a的稳定性，在5℃下避光密闭贮藏6个月，外观品质未发生改变，且维生素a的保留率仍可达到87.13%，保留率和生物利用度高，促使维生素a更好地发挥抗皱的功效；3）所得缓释固体微球可作为抗皱活性添加剂，在体温附近温度即可融化，方便地直接添加到各个品类的化妆品配方中，稳定性高、使用便捷、抗皱功效显著。
为证明本发明的有益效果，进行如下实验。
以下为本发明斑贴测试实验说明：选取60名女性志愿者，将实施例1所制备的缓释固体微球配置成5%质量分数的水溶液，用滤纸浸润后放入斑贴器内，再贴于受试者的前臂曲侧，用手掌轻压使之均匀地贴敷于皮肤上持续24h。去除斑贴器后间隔30min，待压痕消失后观察皮肤反应。皮肤斑贴实验结果表明，96.7%志愿者使用所制备的缓释固体微球不会产生皮疹、红肿、脱屑等不良反应，说明维生素a经过双重包裹，刺激性显著降低，产品安全性好。
以下为本发明抗皱功效实验的说明：选取60名女性志愿者，年龄在25-45岁之间，要求受试者左脸使用含5%质量分数缓释固体微球的水溶液（采用实施例1所制备的缓释固体微球），右脸使用去离子水作为空白对照，早晚各使用一次，使用前和使用3、6周随访一次，共计3次，随访为日间同一时间。测试前受试者需要在恒温恒湿（室温22℃±2℃，相对湿度45%±5%）环境下，静坐20min之后，再利用cm825肌肤水分测试仪、mpa580皮肤弹性测试仪和primospico皮肤皱纹检测仪对左右脸使用前、3周、6周后皮肤水分、弹性以及皱纹情况进行测定和分析。
表1为左右脸使用不同样品不同时间后保湿功效的数据，由表可知，随着使用时间的增加，左脸使用含5%质量分数缓释固体微球的水溶液皮肤含水量明显高于右脸使用空白对照样品，说明缓释固体微球可提高皮肤角质层水分，即维生素a具有提高皮肤保湿性的功效。
表1左右脸不同时间水分测试数据
表2为左右脸使用不同样品不同时间后皮肤弹性数据，由表中数据可知，随着使用时间的增加，左脸使用缓释固体微球后r2和r5值都明显高于右脸使用空白对照样品，更接近1，说明缓释固体微球，即维生素a可显著提高皮肤弹性。
表2左右脸不同时间弹性测试数据
表3为左右脸使用不同样品不同时间后皮肤皱纹测试数据，左脸涂抹配置的含5%质量分数缓释固体微球的水溶液（采用实施例1所制备的缓释固体微球），右脸涂抹空白对照样品，其中sa、sq、sk、sv、wd用于表征皱纹深浅，被定义为皱纹深度因子，awa、pwa用于表征皱纹面积，被定义为皱纹面积因子，wv则是表征皱纹严重程度的综合参数。由表中数据可知，随着使用时间的增加，左脸的sa、sq、sk、wd、awa、pwa以及表征皱纹严重程度的综合参数wv明显降低，与皱纹严重程度负相关的sv亦显著提高，而右脸各参数变化不大，皱纹测试结果表明缓释固体微球，即维生素a可有效改善面部皮肤皱纹情况。
表3左右脸不同时间皱纹测试数据（3d皮肤检测方法）
根据皱纹形成原理和过程，皮肤含水量、皮肤弹性以及皮肤皱纹改变情况可以综合评价产品的抗皱功效，结合上述测试数据，说明本发明具有显著的抗皱效果。
本发明将遇光、热、氧不稳定且有一定刺激性的维生素a，用pmma粉吸附后，用特定的固态油脂蜡进行包裹，不仅能够实现可控分步释放，而且能够提高维生素a的包埋效率及贮存稳定性，促使维生素a更好地发挥抗皱功效。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的技术方案作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1：一种具有抗皱功效的缓释固体微球的制备方法，采用以下步骤：
a、按质量比1：5称取维生素a和异十二烷，混合后加热、搅拌至完全溶解，得维生素a异十二烷溶液，避光保存；
b、按质量比1：3称取步骤a所得维生素a异十二烷溶液和聚甲基丙烯酸甲酯粉末，采用电子双组份混合器进行混合，得吸附有维生素a的聚甲基丙烯酸甲酯粉末；
c、将步骤b所得吸附有维生素a的聚甲基丙烯酸甲酯粉末置于真空干燥箱中，在50℃、真空度-0.08mpa条件下真空干燥6小时，然后用气流粉碎机进行粉碎，得到平均粒径为50μm的固体微粒；
d、按质量比1：2：2：10：20：40称取特丁基对苯二酚、亚丁香基丙二酸二乙基己酯与辛酸/癸酸甘油三酯混合溶液、甘油山嵛酸酯与聚甘油-6八硬脂酸酯混合溶液、山嵛醇、氢化聚异丁烯、聚二甲基硅氧烷，混合后加热至65℃，完全溶解后得油蜡混合溶液；所述亚丁香基丙二酸二乙基己酯与辛酸/癸酸甘油三酯混合溶液中亚丁香基丙二酸二乙基己酯与辛酸/癸酸甘油三酯的质量比为9：1；所述甘油山嵛酸酯与聚甘油-6八硬脂酸酯混合溶液中甘油山嵛酸酯与聚甘油-6八硬脂酸酯的质量比为1：1；
e、按质量比3：15：81：1称取步骤c所得固体微粒、步骤d所得油蜡混合溶液、去离子水、丙烯酰二甲基牛磺酸铵/山嵛醇聚醚-25甲基丙烯酸酯交联聚合物；量取1/5体积的去离子水与丙烯酰二甲基牛磺酸铵/山嵛醇聚醚-25甲基丙烯酸酯交联聚合物混合后搅拌均匀，得增稠剂水溶液；将称取的固体微粒、油蜡混合溶液，混合后搅拌均匀，然后加入到剩余的4/5体积的去离子水中，控制水温在65℃，以40rpm/min的速度搅拌3分钟，然后快速降温至20℃，加入所述增稠剂水溶液，继续搅拌10分钟，得含固体微球的水溶液；
f、将步骤e所得含固体微球的水溶液用去离子水进行清洗，并用50目筛网过筛，滤出物即为具有抗皱功效的缓释固体微球。
所得具有抗皱功效的缓释固体微球的平均粒径为0.5mm。
所述维生素a为视黄醇：视黄醇棕榈酸酯=4：1的复配混合物，制得的固体微球在皮肤上的熔点38℃。
实施例2：一种具有抗皱功效的缓释固体微球的制备方法，采用以下步骤：
a、按质量比1：4称取维生素a和异十二烷，混合后加热、搅拌至完全溶解，得维生素a异十二烷溶液，避光保存；
b、按质量比1：4称取步骤a所得维生素a异十二烷溶液和聚甲基丙烯酸甲酯粉末，采用电子双组份混合器进行混合，得吸附有维生素a的聚甲基丙烯酸甲酯粉末；
c、将步骤b所得吸附有维生素a的聚甲基丙烯酸甲酯粉末置于真空干燥箱中，在50℃、真空度-0.08mpa条件下真空干燥6小时，然后用气流粉碎机进行粉碎，得到平均粒径为60μm的固体微粒；
d、按质量比1：2：2：10：20：30称取特丁基对苯二酚、亚丁香基丙二酸二乙基己酯与辛酸/癸酸甘油三酯混合溶液、甘油山嵛酸酯与聚甘油-6八硬脂酸酯混合溶液、山嵛醇、氢化聚异丁烯、聚二甲基硅氧烷，混合后加热至70℃，完全溶解后得油蜡混合溶液；所述亚丁香基丙二酸二乙基己酯与辛酸/癸酸甘油三酯混合溶液中亚丁香基丙二酸二乙基己酯与辛酸/癸酸甘油三酯的质量比为9：1；所述甘油山嵛酸酯与聚甘油-6八硬脂酸酯混合溶液中甘油山嵛酸酯与聚甘油-6八硬脂酸酯的质量比为1：1；
e、按质量比2：12：85：1称取步骤c所得固体微粒、步骤d所得油蜡混合溶液、去离子水、丙烯酰二甲基牛磺酸铵/山嵛醇聚醚-25甲基丙烯酸酯交联聚合物；量取1/5体积的去离子水与丙烯酰二甲基牛磺酸铵/山嵛醇聚醚-25甲基丙烯酸酯交联聚合物混合后搅拌均匀，得增稠剂水溶液；将称取的固体微粒、油蜡混合溶液，混合后搅拌均匀，然后加入到剩余的4/5体积的去离子水中，控制水温在65℃，以30rpm/min的速度搅拌3分钟，然后快速降温至25℃，加入所述增稠剂水溶液，继续搅拌10分钟，得含固体微球的水溶液；
f、将步骤e所得含固体微球的水溶液用去离子水进行清洗，并用50目筛网过筛，滤出物即为具有抗皱功效的缓释固体微球。
所得具有抗皱功效的缓释固体微球的平均粒径范围为0.7mm。
所述维生素a为视黄醇：视黄醇棕榈酸酯：视黄醇乙酸酯=6：3：1的复配混合物，制得的固体微球在皮肤上的熔点33℃。
实施例3：一种具有抗皱功效的缓释固体微球的制备方法，采用以下步骤：
a、按质量比1：6称取维生素a和异十二烷，混合后加热、搅拌至完全溶解，得维生素a异十二烷溶液，避光保存；
b、按质量比1：2称取步骤a所得维生素a异十二烷溶液和聚甲基丙烯酸甲酯粉末，采用电子双组份混合器进行混合，得吸附有维生素a的聚甲基丙烯酸甲酯粉末；
c、将步骤b所得吸附有维生素a的聚甲基丙烯酸甲酯粉末置于真空干燥箱中，在50℃、真空度-0.08mpa条件下真空干燥6小时，然后用气流粉碎机进行粉碎，得到平均粒径为55μm的固体微粒；
d、按质量比1：2：2：15：10：40称取特丁基对苯二酚、亚丁香基丙二酸二乙基己酯与辛酸/癸酸甘油三酯混合溶液、甘油山嵛酸酯与聚甘油-6八硬脂酸酯混合溶液、山嵛醇、氢化聚异丁烯、聚二甲基硅氧烷，混合后加热至65℃，完全溶解后得油蜡混合溶液；所述亚丁香基丙二酸二乙基己酯与辛酸/癸酸甘油三酯混合溶液中亚丁香基丙二酸二乙基己酯与辛酸/癸酸甘油三酯的质量比为9：1；所述甘油山嵛酸酯与聚甘油-6八硬脂酸酯混合溶液中甘油山嵛酸酯与聚甘油-6八硬脂酸酯的质量比为1：1；
e、按质量比5：13：81：1称取步骤c所得固体微粒、步骤d所得油蜡混合溶液、去离子水、丙烯酰二甲基牛磺酸铵/山嵛醇聚醚-25甲基丙烯酸酯交联聚合物；量取1/5体积的去离子水与丙烯酰二甲基牛磺酸铵/山嵛醇聚醚-25甲基丙烯酸酯交联聚合物混合后搅拌均匀，得增稠剂水溶液；将称取的固体微粒、油蜡混合溶液，混合后搅拌均匀，然后加入到剩余的4/5体积的去离子水中，控制水温在65℃，以45rpm/min的速度搅拌3分钟，然后快速降温至20℃，加入所述增稠剂水溶液，继续搅拌10分钟，得含固体微球的水溶液；
f、将步骤e所得含固体微球的水溶液用去离子水进行清洗，并用50目筛网过筛，滤出物即为具有抗皱功效的缓释固体微球。
所得具有抗皱功效的缓释固体微球的平均粒径为0.4mm。
所述维生素a为视黄醇棕榈酸酯：视黄醇乙酸酯：视黄醇丙酸酯：视黄醇亚油酸酯=5：2：2：1的复配混合物，制得的固体微球在皮肤上的熔点28℃。
实施例4：一种具有抗皱功效的缓释固体微球的制备方法，采用以下步骤：
a、按质量比1：3称取维生素a和异十二烷，混合后加热、搅拌至完全溶解，得维生素a异十二烷溶液，避光保存；
b、按质量比1：3称取步骤a所得维生素a异十二烷溶液和聚甲基丙烯酸甲酯粉末，采用电子双组份混合器进行混合，得吸附有维生素a的聚甲基丙烯酸甲酯粉末；
c、将步骤b所得吸附有维生素a的聚甲基丙烯酸甲酯粉末置于真空干燥箱中，在50℃、真空度-0.08mpa条件下真空干燥6小时，然后用气流粉碎机进行粉碎，得到平均粒径为58μm的固体微粒；
d、按质量比1：2：2：16：15：40称取特丁基对苯二酚、亚丁香基丙二酸二乙基己酯与辛酸/癸酸甘油三酯混合溶液、甘油山嵛酸酯与聚甘油-6八硬脂酸酯混合溶液、山嵛醇、氢化聚异丁烯、聚二甲基硅氧烷，混合后加热至70℃，完全溶解后得油蜡混合溶液；所述亚丁香基丙二酸二乙基己酯与辛酸/癸酸甘油三酯混合溶液中亚丁香基丙二酸二乙基己酯与辛酸/癸酸甘油三酯的质量比为9：1；所述甘油山嵛酸酯与聚甘油-6八硬脂酸酯混合溶液中甘油山嵛酸酯与聚甘油-6八硬脂酸酯的质量比为1：1；
e、按质量比2：14：83：1称取步骤c所得固体微粒、步骤d所得油蜡混合溶液、去离子水、丙烯酰二甲基牛磺酸铵/山嵛醇聚醚-25甲基丙烯酸酯交联聚合物；量取1/5体积的去离子水与丙烯酰二甲基牛磺酸铵/山嵛醇聚醚-25甲基丙烯酸酯交联聚合物混合后搅拌均匀，得增稠剂水溶液；将称取的固体微粒、油蜡混合溶液，混合后搅拌均匀，然后加入到剩余的4/5体积的去离子水中，控制水温在70℃，以35rpm/min的速度搅拌3分钟，然后快速降温至25℃，加入所述增稠剂水溶液，继续搅拌10分钟，得含固体微球的水溶液；
f、将步骤e所得含固体微球的水溶液用去离子水进行清洗，并用50目筛网过筛，滤出物即为具有抗皱功效的缓释固体微球。
所得具有抗皱功效的缓释固体微球的平均粒径为0.6mm。
所述维生素a为视黄醇：视黄醇棕榈酸酯：视黄醇乙酸酯：视黄醇丙酸酯：视黄醇亚油酸酯：视黄醇视黄酸酯=3：3：1：1：1：1的复配混合物，制得的固体微球在皮肤上的熔点20℃。
实施例5：一种具有抗皱功效的缓释固体微球的制备方法，采用以下步骤：
a、按质量比1：7称取维生素a和异十二烷，混合后加热、搅拌至完全溶解，得维生素a异十二烷溶液，避光保存；
b、按质量比1：4称取步骤a所得维生素a异十二烷溶液和聚甲基丙烯酸甲酯粉末，采用电子双组份混合器进行混合，得吸附有维生素a的聚甲基丙烯酸甲酯粉末；
c、将步骤b所得吸附有维生素a的聚甲基丙烯酸甲酯粉末置于真空干燥箱中，在50℃、真空度-0.08mpa条件下真空干燥6小时，然后用气流粉碎机进行粉碎，得到平均粒径为62μm的固体微粒；
d、按质量比1：2：2：13：15：35称取特丁基对苯二酚、亚丁香基丙二酸二乙基己酯与辛酸/癸酸甘油三酯混合溶液、甘油山嵛酸酯与聚甘油-6八硬脂酸酯混合溶液、山嵛醇、氢化聚异丁烯、聚二甲基硅氧烷，混合后加热至70℃，完全溶解后得油蜡混合溶液；所述亚丁香基丙二酸二乙基己酯与辛酸/癸酸甘油三酯混合溶液中亚丁香基丙二酸二乙基己酯与辛酸/癸酸甘油三酯的质量比为9：1；所述甘油山嵛酸酯与聚甘油-6八硬脂酸酯混合溶液中甘油山嵛酸酯与聚甘油-6八硬脂酸酯的质量比为1：1；
e、按质量比4：15：80：1称取步骤c所得固体微粒、步骤d所得油蜡混合溶液、去离子水、丙烯酰二甲基牛磺酸铵/山嵛醇聚醚-25甲基丙烯酸酯交联聚合物；量取1/5体积的去离子水与丙烯酰二甲基牛磺酸铵/山嵛醇聚醚-25甲基丙烯酸酯交联聚合物混合后搅拌均匀，得增稠剂水溶液；将称取的固体微粒、油蜡混合溶液，混合后搅拌均匀，然后加入到剩余的4/5体积的去离子水中，控制水温在65℃，以50rpm/min的速度搅拌3分钟，然后快速降温至25℃，加入所述增稠剂水溶液，继续搅拌10分钟，得含固体微球的水溶液；
f、将步骤e所得含固体微球的水溶液用去离子水进行清洗，并用50目筛网过筛，滤出物即为具有抗皱功效的缓释固体微球。
所得具有抗皱功效的缓释固体微球的平均粒径范围为0.3mm。
所述维生素a为视黄醇：视黄醇棕榈酸酯=1：1的复配混合物，制得的固体微球在皮肤上的熔点28℃。
本发明所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。