本发明涉及一种非布司他新剂型，特别涉及的是非布司他分散片及其制备方法。
背景技术：
非布司他首先由日本帝人公司于04年年初在日本申请上市，其年底在美国申请上市，ipsen公司在欧州申请上市；非布司他为新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗尿酸过高症（痛风）。
痛风是由于晶体尿酸在关节沉积并引起炎症反应所致。治疗的目标是将血清尿酸水平降低到6mg/dl以下，目前的标准治疗药物是别嘌呤醇(allopurinol)，属于黄嘌呤氧化酶抑制剂。
痛风的发生是由于体内产生尿酸过多及肾脏清除能力下降，尿酸体内蓄积，导致尿酸盐结晶在关节及各脏器沉积。因此，痛风的治疗通常采取的手段是：促进尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用适当措施改善相关症状。体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关，在嘌呤代谢的最后步骤中，次黄嘌呤在黄嘌呤氧化还原酶（xor）的作用下生成黄嘌呤，再进一步生成尿酸，抑制xor的活性可以有效的减少尿酸的生成。
40年来，别嘌呤醇是临床上唯一一个用于抑制尿酸生成的药物，并作为痛风的黄金治疗药物广泛用于临床，在抗痛风的治疗中取得了不俗的成绩。但由于别嘌呤醇只对还原型的xor有抑制作用，在别嘌呤醇（及活性代谢产物oxypurinol）与xor的相互作用中，xor可由于酶中的钼活性中心自发性还原而恢复活性；另外由于别嘌呤醇为嘌呤类似物，不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶活性的影响。因此别嘌呤醇治疗中，需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平。由此也带来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应。非布司他为新型的非嘌呤类xor酶抑制剂，其对xor具有高度的选择性，并对氧化型和还原型的xor均有显著的抑制作用，其抑制xor的ki和ki’值分别为0.6和3.1nm。而非布司他在高达100μm的浓度下，对涉及体内嘌呤和吡啶代谢的以下酶活性没有影响：鸟嘌呤脱氨基酶、次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶、嘌呤核苷磷酸化酶、芳香磷酸核糖转移酶以及乳清酸核苷酸脱羧酶等。并且非布司他对xor的抑制作用不受酶的氧化还原状态影响。体外研究显示：非布司他与别嘌呤醇相比，不仅具有很高的选择性而且具有更强的活性。非布司他抑制牛乳中黄嘌呤氧化酶及小鼠和大鼠肝脏中xor的ic50分别为114、118和210nmol/l,而别嘌醇的相应ic50分别为1700、380和1100nmol/l。动物研究显示，非布司他能显著降低小鼠、大鼠以及黑猩猩的血液尿酸水平，其作用明显强于别嘌呤醇。小鼠口服非布司他和嘌呤醇减少血浆尿酸水平的ed50值分别为0.7和2.7mg/kg；非布司他以剂量依赖方式降低大鼠血浆尿酸水平，其作用较别嘌呤醇强10倍；对于黑猩猩，非布司他和别嘌呤醇使尿酸降低50％的剂量分别为2mg/kg和5mg/kg。
非布司他口服吸收完全，给药后0.7～1.3小时，血药浓度达到峰值，半衰期2～8小时，大部分药物以游离态存在于体内，给药剂量的30％以原药形式经肾脏排除。药物主要经肝脏代谢，不同程度的肾功能状况对药物代谢动力学参数没有影响。
分散片是一种速效制剂，由于其特有的优势，已越来越受到人们的关注。可以加入增溶剂；可以提高非布司他难溶性药物的溶出度，适合于服用。对于崩解困难的药物制成片可有利于吸收。片的特点：①崩解快、吸收快、生物利用度高；②服用方便③肠道残留少，副作用少。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种非布司他分散片及其制备方法。
本发明目的通过如下技术方案来实现。
本发明非布司他分散片由如下成分组成（重量百分比）：
非布司他5-20%
填充剂80-95%
崩解剂5-28%
粘合剂0.1-6%
增溶剂0.1-6%
润滑剂0.5-3%。
以上为本发明基本处方，可以根据实际需要进行适当调节和删减。
非布司他是活性成分，优选含量范围5-15%，进一步优选范围5-10%。单位制剂中非布司他剂量10-200mg，优选剂量为50-150mg，更优选的剂量为50、80、100、120mg。
由于分散片要求在水中可迅速崩解均匀分散，具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特点。因此对辅料种类及其性能的选择是制备片的关键。发明人经过多次试验，确定了适合非布司他分散片的药用辅料及其用量。
填充剂选择用来增加片的重量和体积，以便于制剂的成型和分剂量。本发明中填充剂选自乳糖、蔗糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精等中的一种或几种的混合物。用量范围优选80-90%，特别优选80-85%。
崩解剂选自低取代羟丙纤维素、交联聚维酮等药用辅料。用量优选5-50%，特别优选5-10%。
增溶剂的种类和用量的选择对于本制剂溶出至关重要。本发明的增溶剂选十二烷基硫酸钠、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、吐温80、吐温40、司盘60、司盘40中之一或其中几种的混合物，进一步掩盖了非布司他的不良怪味，改善了片的口感。
润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉中的一种或几种的混合物。
本发明还提供了非布司他分散片的制备方法。本发明非布司他分散片可以粉末直接压片法制备。粉末直接压片法制备步骤是：将非布司他与填充剂（例如乳糖）、崩解剂、增溶剂、粘合剂和润滑剂混合均匀后，粉末直接压片。
本发明非布司他分散片崩解快、吸收快、生物利用度高；服用方便；肠道残留少，副作用少；味甜，没有非布司他特殊臭味且有香气，特别容易提高患者服药依从性。
具体实施方式
实施例l
处方：
非布司他10g
乳糖125g
低取代羟丙纤维素32.4g
高取代羟丙纤维素5.4g
十二烷基硫酸钠5.4g
硬脂酸镁1.8g
共制成1000片。
制备方法：
（1）将非布司他粉末（200目）与蔗糖粉（150目）等量递增混合均匀，得混合物a；
（2）将剩余的辅料过200目筛后，等量递增混合均匀，得混合物b；
（3）将混合物a和混合物b按等量递增法混合均匀后，直接压片即可。
实施例2
处方：
非布司他20g
乳糖115g
交联聚维酮32.4g
聚维酮k305.4g
十二烷基硫酸钠5.4g
硬脂酸镁1.8g
共制成1000片。
制备方法：
（1）将非布司他粉末（200目）与乳糖粉（150目）等量递增混合均匀，得混合物a；
（2）将剩余的辅料过200目筛后，等量递增混合均匀，得混合物b；
（3）将混合物a和混合物b按等量递增法混合均匀后，直接压片即可。
实施例3
处方：
非布司他50g
乳糖85g
低取代羟丙纤维素32.4g
聚维酮k305.4g
十二烷基硫酸钠5.4g
硬脂酸镁1.8g
共制成1000片。
制备方法：
（1）将非布司他粉末（200目）与乳糖粉（150目）等量递增混合均匀，得混合物a；
（2）将剩余的辅料过200目筛后，等量递增混合均匀，得混合物b；
（3）将混合物a和混合物b按等量递增法混合均匀后，直接压片即可。
实施例4
处方：
非布司他60g
乳糖85g
羧甲基淀粉钠32.4g
高取代羟丙纤维素5.4g
十二烷基硫酸钠5.4g
硬脂酸镁1.8g
共制成1000片。
制备方法：
（1）将非布司他粉末（200目）与乳糖粉（150目）等量递增混合均匀，得混合物a；
（2）将剩余的辅料过200目筛后，等量递增混合均匀，得混合物b；
（3）将混合物a和混合物b按等量递增法混合均匀后，直接压片即可。
发明处方工艺制备样品的稳定性考察：
将实施例1、实施例2、实施例3和实施例4制备的样品分别放置于稳定性试验箱内，设置温度在40℃、相对湿度75%rh条件下进行三个月加速考察。
以崩解时限作为考察指标，证明所发明的片处方工艺的科学性。
以上实施例所用非布司他原料为辉瑞药业生产；辅料供应厂家为卡乐康制药、德固赛制药、乐嘉文制药、国际特品制药有限公司及淮南山河制药有限公司。