本发明涉及包括(i)选自二溴普罗帕脒和二脒那秦的脒或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及(ii)四环素抗菌剂的组合产品；涉及用于在治疗细菌性感染或细菌性疾病例如由革兰氏阴性细菌引起的疾病或感染中使用的组合产品；以及涉及包括组合产品的试剂盒。
背景
由多重耐药细菌引起的感染的日益增加是近年来已经递增的全球健康问题。耐药细菌性感染导致相当高的患者死亡率和发病率。在过去的20年里，引入临床实践中的新抗生素的数目是有限的。此外，细菌总是对新引入的疗法产生耐药性，并且临床上显著的耐药性可以在将新抗生素引入临床中之后的仅仅数月至数年的时期内出现。例如，细菌对于四环素类、广泛种类抗生素的耐药性的出现已经导致四环素类、广泛种类抗生素抵抗感染性疾病中的使用的下降。由于耐药性的产生，四环素类不再用于治疗其中四环素类曾经是选择的药物的许多状况(j.w.mouton等人“conservingantibioticsforthefuture:newwaystouseoldandnewdrugsfromapharmacokineticandpharmacodynamicperspective”,drugresistanceupdates,14(2011),107-117)。因此，迫切需要控制细菌性感染的可选择的方法。
常见的细菌病原体包括需氧革兰氏阴性杆菌，例如铜绿假单胞菌(pseudomonasaeruginosa)、大肠杆菌(escherichiacoli)、肺炎克雷伯氏菌(klebsiellapneumoniae)和不动杆菌属(acinetobacterspecies)。在美国已经迅速出现了由革兰氏阳性球菌例如金黄色葡萄球菌(staphylococcusaureus)、特别是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)引起的感染。鲍曼不动杆菌(acinetobacterbaumannii)是许多医院中医院感染的主要原因，并且表现出具有迅速产生多重抗微生物剂耐药性的倾向。
铜绿假单胞菌是人类的机会病原体，其在许多医院获得性污染中变得毒性。铜绿假单胞菌(p.aeruginosa)是在住院患者中引起肺炎的最常见的多重耐药革兰氏阴性病原体。组合疗法的使用被认为通过抗微生物协同作用使耐药性的出现最小化，并且增大治疗成功的可能性。对于铜绿假单胞菌肺炎使用组合疗法已经是长期提倡的实践，但组合疗法相比于单一疗法的潜在增加的价值仍然存在争议(j.antimicrobialchemotherapy,64(2009),229-238)。
具有最终呼吸衰竭的呼吸道感染是囊性纤维化(cf)的发病率和死亡率的主要原因。感染性恶化需要及时地且有效地治疗，以使肺功能的潜在地加速损耗最小化。抗生素的选择取决于体外敏感性模型。然而，治疗具有cf的患者的医生越来越多地面临着多重耐药细菌的感染。
cf患者易受由多种细菌引起的慢性感染，包括铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌(haemophilusinfluenzae)、嗜麦芽寡养单胞菌(stenotrophomonasmaltophilia)、木糖氧化无色杆菌(achromobacterxylosoxidans)和洋葱伯克霍尔德菌(burkholderiacepacia(bcc))、肺炎链球菌(streptococcuspneumoniae)和肠革兰氏阴性细菌。铜绿假单胞菌对于包括米诺环素的许多抗生素是临床上耐药性的。假单胞菌和一些其他的革兰氏阴性细菌具有高度有效的药物外排机制，这种药物外排机制通常与多重耐药性相关，并且是定殖有菌株例如bcc的cf患者的主要问题。
虽然在治疗cf感染中已经实现了许多，但对于新的抗生素疗法存在持续的需求。
更通常地，细菌对抗生素的耐药性在社区和医院环境(hospitalsetting)两者中正在增大。美国传染病学会(idsa)已经确认，所谓的eskape病原体、屎肠球菌(enterococcusfaecium)、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌科(enterobacteriaceae)造成特定的风险，特别是与医院感染相关的特定风险。
新抗微生物剂，例如第五代头孢菌素类、碳青霉烯类、单环内酰胺类(monobactams)、β-内酰胺酶抑制剂、氨基糖苷类、喹诺酮类、噁唑烷酮类、糖肽类和四环素类针对革兰氏阳性病原体如耐万古霉素金黄色葡萄球菌(vrsa)和mrsa、耐青霉素链球菌和耐万古霉素肠球菌(vre)具有活性。然而，存在有限的针对高度耐药性的革兰氏阴性生物体是有活性的新药。
针对革兰氏阴性细菌是有效的新颖抗生素的缺乏是重大的问题。革兰氏阴性细菌对于许多抗生素种类本质上是不敏感的，尽管具有这些抗生素作用于其的靶标；实例包括大环内酯类和氨基香豆素类。这主要是由于革兰氏阴性细菌的外膜的低渗透性。克服针对革兰氏阴性细菌是有活性的抗生素的这种缺乏的一种新颖的方法是确定佐剂分子，该佐剂分子增强革兰氏阳性活性抗生素针对革兰氏阴性细菌的效果。
形成伤口感染是患有糖尿病的患者的严重并发症。如果伤口感染发生，则难以治疗，因为感染的临床过程更具暴发性且更加严重，并且对于患者的血糖状态具有更大的威胁。已经发现的是，伤口被需氧细菌类型和厌氧细菌类型高度地感染；颗粒丙酸杆菌(propionibacteriumgranulosum)，一种厌氧细菌，是糖尿病伤口感染的主要病原体。在另一方面，铜绿假单胞菌在非糖尿病伤口中占优势(medicalpracticeandreview，第1(2)卷，第12-15页，2010年6月)。通常，糖尿病伤口可以被任何类型的细菌感染，包括金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌(s.epidermidis)；链球菌属的各种物种，包括化脓性链球菌(s.pyogenes)和肺炎链球菌(s.pneumoniae)；大肠杆菌；各种克雷伯氏菌，包括肺炎克雷伯氏菌(k.pneumoniae)；肠杆菌的各种物种、肠球菌和不动杆菌。
越来越多地认识到，感染病原体可以进入生物膜状态，其中使抗生素治疗复杂化(
二溴普罗帕脒是已知用作抗微生物剂和消毒剂的脒化合物。二溴普罗帕脒在治疗轻微眼部感染(minoreyeinfection)的滴眼剂和软膏中使用。其通常作为盐酸盐存在。二溴普罗帕脒具有以下结构:
二脒那秦是在动物中用作抗感染剂的另一种已知的脒化合物。药物的商业形式通常作为乙酰甘氨酸盐存在。以下提供二脒那秦乙酰甘氨酸盐(diminazeneaceturate)的结构：
四环素家族化合物是已知的抗菌剂和广谱抗生素。它们的有用性已经被抗生素耐药性的出现降低。然而，四环素家族化合物仍然是一些适应症的选择的治疗。
抗生素的组合通常用于治疗细菌性感染。组合疗法可以提供增加的功效以及每种抗生素的量的减少，从而减少不合意的副作用的发生。
us7947741描述了向感染有革兰氏阴性细菌的患者使用和施用与抗微生物剂组合的作为细菌外排泵(effluxpump)抑制剂的喷他脒和相关化合物。
us7994225描述了与抗微生物剂共同施用的外排泵抑制剂，用于治疗眼部感染或耳部感染。剂可以被直接地共同施用至感染的部位(例如眼或耳)。
us5204113描述了适合用于通过吸入施用并且含有呈粉末形式的喷他脒或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及用于预防或治疗pneumacysticsjorivecii肺炎的方法，该方法包括通过吸入向具有或易感于该状况的患者施用治疗有效量的呈粉末形式的喷他脒或其药学上可接受的盐。
us6677133描述了治疗受试者的由耐药微生物引起的感染的方法，包括向受试者施用该微生物耐受的药物和acrab外排泵的抑制剂，使得感染被治疗。
gb2212394公开了磺胺类抗菌剂特别是磺胺二甲嘧啶和四环素抗生素特别是氯四环素的组合。据称所公开的组合具有协同抗菌作用，特别是针对巴斯德菌属(pasteurellaspp.)或包特氏菌属(boredetellaspp.)。
针对多重耐药性铜绿假单胞菌的增加的体外活性已经通过以下实现：多粘菌素a加上利福平的组合；头孢他啶或头孢吡肟加上喹诺酮的组合；头孢他啶加上粘菌素的组合；克拉霉素加上妥布霉素的组合；以及阿奇霉素加上妥布霉素、多西环素、甲氧苄啶或利福平的组合(j.j.rahal，antibioticcombinationsforresistantbacteria,cid,43(2006),增刊2,s95)。
然而，对于治疗细菌性感染的新的组合产品存在持续的需求。
公开内容的简述
组合产品
在本发明的第一方面中，提供了组合产品，所述组合产品包括：
(i)选自二溴普罗帕脒和二脒那秦的脒，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及
(ii)四环素抗菌剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯；
用于在治疗由细菌引起的感染或疾病中使用。
在本发明的另一方面中，还提供了治疗受试者的由细菌引起的感染或疾病的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的组合产品，所述组合产品包括：
(i)选自二溴普罗帕脒和二脒那秦的脒，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及
(ii)四环素抗菌剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在本发明的另一方面中，提供了组合产品，所述组合产品包括：
(i)选自二溴普罗帕脒和二脒那秦的脒，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及
(ii)四环素抗菌剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯；
用于在治疗由革兰氏阴性细菌引起的感染或疾病中使用。
在本发明的另一方面中，提供了治疗受试者的由革兰氏阴性细菌引起的感染或疾病的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的组合产品，所述组合产品包括：
(i)选自二溴普罗帕脒和二脒那秦的脒，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及
(ii)四环素抗菌剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在本发明的另一方面中，提供了组合产品，所述组合产品包括：
(i)选自二溴普罗帕脒和二脒那秦的脒，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及
(ii)四环素抗菌剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯；
用于在治疗由革兰氏阳性细菌引起的感染或疾病中使用。
在本发明的另一方面中，提供了治疗受试者的由革兰氏阳性细菌引起的感染或疾病的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的组合产品，所述组合产品包括：
(i)选自二溴普罗帕脒和二脒那秦的脒，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及
(ii)四环素抗菌剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在另一方面中，提供了组合产品，所述组合产品包括：
(i)选自二溴普罗帕脒和二脒那秦的脒，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及
(ii)四环素抗菌剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯；
所述组合产品用于在治疗以下中使用：
(i)皮肤、毛发或指/趾甲的皮肤病状况(dermatologicalcondition)，所述皮肤病状况选自感染的急性和慢性的皮炎；皮肤和软组织感染；糖尿病溃疡；皮炎，包括特应性皮炎、痤疮、脓疱疮、酒渣鼻；慢性鼻窦炎；mrsa的去定殖；手术前去定殖和透析患者的去定殖；优选地，其中所述组合产品用于在治疗糖尿病溃疡中使用；或
(ii)眼科状况或感染，所述眼科状况或感染选自眼部疾病；眼部感染；急性和慢性的葡萄膜炎；角膜溃疡；干眼症；结膜炎；急性结膜炎；慢性结膜炎；包涵体结膜炎；角膜炎；睑缘炎；泪小管炎；眼内炎；沙眼以及眼眶蜂窝组织炎或眶隔前蜂窝组织炎(orbitalorpreseptalcellulitis)。
组合产品
在实施方案中，组合产品包括二溴普罗帕脒或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及四环素抗菌剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。四环素可以是本文公开的任何四环素化合物。
在另一个实施方案中，组合产品包括二溴普罗帕脒或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及四环素抗菌剂，所述四环素抗菌剂选自由以下组成的组：替加环素、多西环素、米诺环素、四环素、甲烯土霉素、甲氯环素、地美环素、氨甲环素(omadacycline)、sarecycline、eravacycline、tp-271、tp-6076、氯四环素、氧四环素、罗利环素、赖甲环素、匹哌环素和山环素，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在另一个实施方案中，组合产品包括二溴普罗帕脒或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及四环素，所述四环素选自由以下组成的组：甲氯环素、替加环素、氨甲环素、sarecycline、evracycline、tp-271、tp-6076、罗利环素、匹哌环素和山环素，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在实施方案中，组合产品包括二溴普罗帕脒或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及四环素抗菌剂，所述四环素抗菌剂选自替加环素、多西环素、米诺环素和四环素，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在实施方案中，组合产品包括二溴普罗帕脒或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及四环素抗菌剂，所述四环素抗菌剂选自sarecycline、多西环素、米诺环素和四环素，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在实施方案中，提供了组合产品，所述组合产品包括二溴普罗帕脒或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及多西环素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在实施方案中，提供了组合产品，所述组合产品包括二溴普罗帕脒或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及米诺环素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。合适地，米诺环素是米诺环素盐酸盐。
在实施方案中，提供了组合产品，所述组合产品包括二溴普罗帕脒或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及四环素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在实施方案中，提供了组合产品，所述组合产品包括二溴普罗帕脒或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及替加环素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在实施方案中，组合产品包括二溴普罗帕脒或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及四环素抗菌剂，所述四环素抗菌剂选自多西环素海克酸盐、米诺环素盐酸盐、四环素盐酸盐和替加环素水合物。
在实施方案中，组合产品包括二脒那秦或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及四环素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，条件是所述四环素不是替加环素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在本发明的各个实施方案中，组合产品包括二脒那秦或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及四环素抗菌剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。在一些实施方案中，四环素不是替加环素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。在其他实施方案中，四环素是替加环素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在实施方案中，组合产品包括二脒那秦或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及四环素，所述四环素选自替加环素、多西环素、米诺环素、四环素、甲烯土霉素、甲氯环素、地美环素、氨甲环素、sarecycline、eravacycline、tp-271、tp-6076、氯四环素、氧四环素、罗利环素、赖甲环素、匹哌环素和山环素，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在实施方案中，组合产品包括二脒那秦或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及四环素，所述四环素选自多西环素、米诺环素、四环素、甲烯土霉素、甲氯环素、地美环素、氨甲环素、sarecycline、eravacycline、tp-271、tp-6076、氯四环素、氧四环素、罗利环素、赖甲环素和匹哌环素，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在实施方案中，组合产品包括二脒那秦或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及四环素抗菌剂，所述四环素抗菌剂选自sarecycline、多西环素、米诺环素和四环素，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在实施方案中，组合产品包括二脒那秦或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及四环素抗菌剂，所述四环素抗菌剂选自多西环素、米诺环素和四环素，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在另一个实施方案中，组合产品包括二脒那秦或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及四环素，所述四环素选自由以下组成的组：甲氯环素、替加环素、氨甲环素、sarecycline、evracycline、tp-271、tp-6076、罗利环素、匹哌环素和山环素，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
本发明提供了组合产品，所述组合产品包括二脒那秦或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及多西环素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在一些实施方案中，当组合产品包括二脒那秦或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，二脒那秦乙酰甘氨酸盐)以及多西环素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯时，组合物不包括恩氟沙星。
在一些实施方案中，当组合产品包括二脒那秦或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，二脒那秦乙酰甘氨酸盐)以及多西环素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯时，组合物不包括甲硝唑。
在其他实施方案中，当组合产品包括二脒那秦或其药学上可接受的盐或溶剂化物(例如，二脒那秦乙酰甘氨酸盐)以及多西环素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯时，组合物不包括恩氟沙星或甲硝唑。
本发明还提供了组合产品，所述组合产品包括二脒那秦或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及米诺环素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。本发明还提供了组合产品，所述组合产品包括二脒那秦或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及四环素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在实施方案中，提供了组合产品，所述组合产品包括二脒那秦或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及多西环素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在实施方案中，提供了组合产品，所述组合产品包括二脒那秦或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及米诺环素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在实施方案中，提供了组合产品，所述组合产品包括二脒那秦或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及四环素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在实施方案中，组合产品包括二脒那秦或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及四环素抗菌剂，所述四环素抗菌剂选自多西环素海克酸盐、米诺环素盐酸盐和四环素盐酸盐。
在优选的实施方案中，组合产品将包括二脒那秦或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及四环素抗菌剂，所述四环素抗菌剂选自多西环素海克酸盐和米诺环素盐酸盐。
在另一方面中，提供了组合产品，所述组合产品包括：
(i)选自二溴普罗帕脒和二脒那秦的脒或其药学上可接受的盐或溶剂化物；以及
(ii)四环素抗菌剂；其中四环素选自由以下组成的组：甲氯环素、氨甲环素、sarecycline、evracycline、tp-271、tp-6076、罗利环素、匹哌环素和山环素，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在某些实施方案中，本文限定的组合产品不包括恩氟沙星和/或甲硝唑。
在本发明的另一方面中，提供了用作药剂的如本文限定的组合产品。
以上描述的组合产品可以用于治疗本文所描述的任何细菌性感染或细菌性疾病。
还提供了如本文限定的包括脒和四环素的组合产品在制造用于在治疗由细菌引起的感染或疾病中使用的药剂中的用途，所述感染或疾病是例如由革兰氏阴性细菌引起的感染或疾病或由革兰氏阳性细菌引起的感染或疾病。
四环素抗菌剂
存在于组合产品中的四环素抗菌剂(在本文中也称为“四环素化合物”或“四环素”)可以选自由以下组成的组：替加环素、多西环素、米诺环素、四环素、甲烯土霉素、甲氯环素、地美环素、氨甲环素、sarecycline、eravacycline、tp-271、tp-6076、氯四环素、氧四环素、罗利环素、赖甲环素、匹哌环素和山环素，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
四环素化合物可以选自替加环素、多西环素、米诺环素和四环素，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
四环素化合物可以选自sarecycline、多西环素、米诺环素和四环素，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。在优选的实施方案中，四环素抗菌剂是sarecycline或其药学上可接受的盐。
如本文公开的组合产品的四环素可以是甘氨酰环素(glycylcycline)例如替加环素，或是氨基甲烯土霉素例如氨甲环素。组合产品的四环素可以是本文公开的任何四环素化合物，例如如下文公开的式(i)、式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)或式(vi)的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
如本文公开的组合产品的四环素可以选自甘氨酰环素、氯四环素、地美环素、多西环素、赖甲环素、甲烯土霉素、米诺环素、氧四环素、四环素和替加环素。
组合产品的四环素可以选自多西环素、米诺环素、四环素和替加环素，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。例如，四环素选自多西环素海克酸盐、米诺环素盐酸盐、四环素盐酸盐和替加环素水合物。
在另一个实施方案中，如本文公开的组合产品的四环素可以选自由以下组成的组：甲氯环素、替加环素、氨甲环素、sarecycline、evracycline、tp-271、tp-6076、罗利环素、匹哌环素和山环素，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在实施方案中，如本文公开的组合产品的四环素化合物可以是6-脱甲基-6-脱氧-4-脱二甲基氨基四环素；四环素并吡唑；7-氯-4-脱二甲基氨基四环素；4-羟基-4-脱二甲基氨基四环素；12α-脱氧-4-脱二甲基氨基四环素；5-羟基-6α-脱氧-4-脱二甲基氨基四环素；4-脱二甲基氨基-12α-脱氧脱水四环素；7-二甲基氨基-6-脱甲基-6-脱氧-4-脱二甲基氨基四环素；四环素腈；4-氧代-4-脱二甲基氨基四环素4,6-半缩酮；4-氧代-11ac1-4-脱二甲基氨基四环素-4,6-半缩酮；5a,6-脱水-4-亚肼基-4-脱二甲基氨基四环素；4-羟基亚氨基-4-脱二甲基氨基四环素类；4-羟基亚氨基-4-脱二甲基氨基5a,6-脱水四环素类；4-氨基-4-脱二甲基氨基-5a,6-脱水四环素；4-甲基氨基-4-脱二甲基氨基四环素；4-亚肼基-11a-氯-6-脱氧-6-脱甲基-6-亚甲基-4-脱二甲基氨基四环素；四环素季铵化合物；脱水四环素甜菜碱类；4-羟基-6-甲基预四酰胺类(4-hydroxy-6-methylpretetramides)；4-酮四环素类；5-酮四环素类；5a,11a-脱氢四环素类；11ac1-6,12-半缩酮四环素类；11ac1-6-亚甲基四环素类；6,13-二醇四环素类；6-苄基硫代亚甲基四环素类；7,11a-二氯-6-氟-甲基-6-脱氧四环素类；6-氟(α)-6-脱甲基-6-脱氧四环素类；6-氟(β)-6-脱甲基-6-脱氧四环素类；6-α乙酰氧基-6-脱甲基四环素类；6-β乙酰氧基-6-脱甲基四环素类；7,13-环硫四环素类；氧四环素类；吡唑并四环素类；四环素类的11a卤素；四环素类的12a甲酰基酯和其他酯；四环素类的5,12a酯；四环素类的10,12a-二酯；异四环素；12-a-脱氧脱水四环素类；6-脱甲基-12a-脱氧-7-氯脱水四环素类；b-脱甲四环素类(b-nortetracyclines)；7-甲氧基-6-脱甲基-6-脱氧四环素类；6-脱甲基-6-脱氧-5a-差向四环素类；8-羟基-6-脱甲基-6-脱氧四环素类；monardene；chromocycline；5a-甲基-6-脱甲基-6-脱氧四环素类；6-氧杂四环素类以及6-硫杂四环素类，包括其盐、溶剂化物或酯。在这样的实施方案中，组合产品还包括二溴普罗帕脒或二脒那秦或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在实施方案中，四环素包括式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯；
其中：
x是chc(r13y′y)、cr6′r6、c═cr6′r6、s、nr6或o；
r2和r2′各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、环烷基、杂环、杂芳香族、烷基杂环基、烷基杂芳香族、-ch2r2”或前药部分；
r2”选自氨基酸残基；
r3、r10、r11和r12各自独立地是氢或前药部分；
r4是nr4′r4″、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、卤素或氢；
r4′和r4″各自独立地是氢、卤素、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环、杂芳香族、烷基杂环基、烷基杂芳香族或前药部分；
r5是羟基、氢、硫醇、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰基氧基或芳基羰基氧基；
r6和r6′各自独立地是氢、亚甲基、不存在、羟基、卤素、硫醇、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；
r7独立地是氢、卤素、羟基、硝基、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基烷基、烷基氨基、氨基、氨基烷基、芳基烯基、芳基炔基、硫代亚硝基或cr7ar7bnr7ce；
其中e是烷基、nr7dr7e、or7f或(ch2)0-1c(＝w')wr7g；w是o、s、nr7h或cr7ir7j；
w’是o、s或nr7h；
r7a、r7b、r7c、r7d、r7e、r7f、r7g、r7h、r7i和r7j各自独立地是氢、烯丙基、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰基、芳基、芳基烷基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷基或芳基羰基氧基，或r7c与r7d或r7c与r7f连接以形成环；
r8是氢、羟基、卤素、硫醇、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；
r9独立地是氢、羟基、硝基、烷基、卤代烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基烷基、烷基氨基、氨基、芳基烯基、芳基炔基、硫代亚硝基、-cj7j8nj5j6、-(ch2)mnr9cc(═z′)zr9a；
其中j5和j6各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、磺酰基、酰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烷基氨基硫代羰基、被取代的硫代羰基、被取代的羰基、烷氧基硫代羰基，或j5和j6连接以形成环；
j7和j8各自是烷基、卤素或氢；
其中m是选自0、1、2和3的整数；
z是-cr9dr9e-、-s-、-nr9b-或-o-；
z′是o、s或nr9f；
r9a、r9b、r9c和r9f各自独立地是氢、酰基、烷基、氨基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环、杂芳基或前药部分；
r9d和r9e各自独立地是氢、酰基、烷基、氨基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环、杂芳基或前药部分；或可以连接在一起以形成环或杂环；
r13是氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；以及
y′和y各自独立地是氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基以及其药学上可接受的盐、酯和前药。
在优选的实施方案中，四环素是如usre40183e1中所描述的化合物。优选地，化合物是替加环素或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
甘氨酰环素
甘氨酰环素包括在米诺环素第9位的大体积n,n-二甲基甘氨酰氨基。这导致化合物对于由获得性外排泵和/或核糖体保护介导的四环素耐药性不太敏感。
在实施方案中，如本文公开的组合产品的四环素是下文根据式ii的甘氨酰环素化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯：
其中：
x选自氨基；nr1r2；或选自溴、氯、氟或碘的卤素；
r1选自氢、甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基和1-甲基丙基；
r2选自甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基和1,1-二甲基乙基，条件是当x是nr1r2且r1是氢时，r2是甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基；
并且当r1是甲基或乙基时；r2是甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基；
并且当r1是正丙基时，r2是正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基；
并且当r1是1-甲基乙基时，r2是正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基；
并且当r1是正丁基时，r2是正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基；
并且当r1是1-甲基丙基时，r2是2-甲基丙基；
r选自r4(ch2)nco—或r4′(ch2)nso2—；并且n是0至4；
并且当r是r4(ch2)nco—且n是0时，r4选自氨基；单取代的氨基，所述单取代的氨基选自直链或支链的(c1-c6)烷基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、苄基氨基或苯基氨基；二取代的氨基，二取代的氨基选自二甲基氨基、二乙基氨基、乙基(1-甲基乙基)氨基、单甲基苄基氨基、哌啶基、吗啉基、1-咪唑基、1-吡咯基、1-(1,2,3-三唑基)或4-(1,2,4-三唑基)；被取代的(c3-c6)环烷基基团，所述被取代的(c3-c6)环烷基基团具有选自氰基、氨基或(c1-c3)酰基的取代基；被取代的(c6-c10)芳基基团，所述被取代的(c6-c10)芳基基团具有选自卤素、(c1-c4)烷氧基、三卤代(c1-c3)-烷基、硝基、氨基、氰基、(c1-c4)烷氧基羰基(c1-c3)烷基氨基或羧基的取代基；α-氨基-(c1-c4)烷基，所述α-氨基-(c1-c4)烷基选自氨基甲基、α-氨基乙基、α-氨基丙基或α-氨基丁基；羧基(c2-c4)-烷基氨基，所述羧基(c2-c4)-烷基氨基选自氨基乙酸、α-氨基丁酸或α-氨基丙酸以及其光学异构体；(c7-c9)芳烷基氨基；(c1-c4)烷氧基羰基氨基取代的(c1-c4)烷基基团；α-羟基(c1-c3)烷基，所述α-羟基(c1-c3)烷基选自羟基甲基、α-羟基乙基或α-羟基-1-甲基乙基或α-羟基丙基；α-巯基(c1-c3)烷基，所述α-巯基(c1-c3)烷基选自巯基甲基、α-巯基乙基、α-巯基-1-甲基乙基或α-巯基丙基；卤代-(c1-c3)烷基基团；杂环，所述杂环选自由以下组成的组：任选地具有稠合到其的苯并环或吡啶并环的具有一个n、o、s或se杂原子的五元芳香族环或饱和环，任选地具有稠合到其的苯并环或吡啶并环的具有两个n、o、s或se杂原子的五元芳香族环，具有一个至三个n、o、s或se杂原子的六元芳香族环，或具有一个或两个n、o、s或se杂原子和相邻附接的o杂原子的六元饱和环；酰基或卤代酰基基团，所述酰基或卤代酰基基团选自乙酰基、丙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基；(c3-c6)环烷基羰基；(c6-c10)芳酰基，所述(c6-c10)芳酰基选自苯甲酰基或萘甲酰基；卤素取代的(c6-c10)芳酰基；(c1-c4)烷基苯甲酰基或(杂环)-羰基，所述杂环如上文所限定；(c1-c4)烷氧基羰基，所述(c1-c4)烷氧基羰基选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、直链或支链的丙氧基羰基、直链或支链的丁氧基羰基或烯丙氧基羰基；被取代的乙烯基基团，所述被取代的乙烯基基团具有选自卤素、卤代(c1-c3)烷基或被取代的(c6-c10)芳基基团的取代基，所述被取代的(c6-c10)芳基基团具有选自卤素、(c1-c4)-烷氧基、三卤代(c1-c3)烷基、硝基、氨基、氰基、(c1-c4)烷氧基羰基、(c1-c3)烷基氨基或羧基的取代基；(c1-c4)烷氧基基团；c6-芳氧基，所述c6-芳氧基选自苯氧基或被取代的苯氧基，所述被取代的苯氧基具有选自卤素、(c1-c4)烷基、硝基、氰基、硫醇、氨基、羧基、二(c1-c3)烷基氨基的取代基；(c7-c10)芳烷基氧基；乙烯基氧基或被取代的乙烯基氧基基团，所述被取代的乙烯基氧基基团具有选自(c1-c4)烷基、氰基、羧基、或选自苯基、α-萘基或β-萘基的(c6-c10)芳基的取代基；rarb氨基(c1-c4)烷氧基基团，其中rarb是直链或支链的(c1-c4)烷基，所述直链或支链的(c1-c4)烷基选自甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基，或rarb是(ch2)m，m是2-6，或(ch2)2w(ch2)2—(ch2)2w(ch2)2—，其中w选自—n(c1-c3)烷基、o、s、—nh、—nob，并且b选自氢或(c1-c3)烷基；或rarb氨氧基(aminoxy)基团，其中rarb是直链或支链的(c1-c4)烷基，所述直链或支链的(c1-c4)烷基选自甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基，或rarb是(ch2)m，m是2-6，或—(ch2)2w(ch2)2—，其中w选自—n(c1-c3)烷基、o、s、—nh、—nob，并且b选自氢或(c1-c3)烷基；
并且当r是r4(ch2)nco—并且n是1-4时，r4选自氨基；被取代的(c3-c6)环烷基基团，所述被取代的(c3-c6)环烷基基团具有选自氰基、氨基或(c1-c3)酰基的取代基；被取代的(c6-c10)-芳基基团，所述被取代的(c6-c10)-芳基基团具有选自卤素、(c1-c4)-烷氧基、三卤代(c1-c3)烷基、硝基、氨基、氰基、(c1-c4)烷氧基羰基、(c1-c3)烷基氨基或羧基的取代基；酰氧基或卤代酰氧基基团，所述酰氧基或卤代酰氧基基团选自乙酰基、丙酰基、氯乙酰基、三氯鲸蜡基、(c3-c6)环烷基羰基、选自苯甲酰基或萘甲酰基的(c6-c10)芳酰基、卤素取代的(c6-c10)芳酰基、(c1-c4)烷基苯甲酰基、或(杂环)-羰基，所述杂环如上文所限定；(c1-c4)烷氧基；c6-芳氧基，所述c6-芳氧基选自苯氧基或被取代的苯氧基，所述被取代的苯氧基具有选自卤素、(c1-c4)-烷基、硝基、氰基、硫醇、氨基、羧基、二(c1-c3)-烷基氨基的取代基；(c7-c10)芳烷基氧基；(c1-c3)烷基硫代基团，所述(c1-c3)烷基硫代基团选自甲基硫代、乙基硫代、丙基硫代或烯丙基硫代；c6-芳基硫代基团，所述c6-芳基硫代基团选自苯基硫代或被取代的苯基硫代，所述被取代的苯基硫代具有选自卤素、(c1-c4)烷基、硝基、氰基、硫醇、氨基、羧基、二(c1-c3)烷基氨基的取代基；c6-芳基磺酰基基团，所述c6-芳基磺酰基基团选自苯基磺酰基或被取代的苯基磺酰基，所述被取代的苯基磺酰基具有选自卤素、(c1-c4)烷氧基、三卤代(c1-c3)烷基、硝基、氨基、氰基、(c1-c4)烷氧基羰基、(c1-c3)烷基氨基或羧基的取代基；(c7-c8)芳烷基硫代基团；如上文限定的杂环；羟基；巯基；单直链或支链的或二直链或支链的(c1-c6)-烷基氨基，其中烷基选自甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-甲基戊基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1-甲基-1-乙基丙基；(c2-c5)氮杂环烷基基团；羧基(c2-c4)烷基氨基基团，其中羧基烷基选自氨基乙酸、α-氨基丙酸、α-氨基丁酸以及其光学异构体；α-羟基(c1-c3)烷基，所述α-羟基(c1-c3)烷基选自羟基甲基、α-羟基乙基或α-羟基-1-甲基乙基或α-羟基丙基；卤代(c1-c3)烷基基团；酰基或卤代酰基，所述酰基或卤代酰基选自乙酰基、丙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基；(c3-c6)环烷基羰基；(c6-c10)芳酰基，所述(c6-c10)芳酰基选自苯甲酰基或萘甲酰基；卤素取代的(c6-c10)芳酰基；(c1-c4)烷基苯甲酰基，或(杂环)羰基，其中所述杂环如上文限定；(c1-c4)烷氧基羰基氨基，选自叔丁氧基羰基氨基、烯丙氧基羰基氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基或丙氧基羰基氨基的基团；(c1-c4)烷氧基羰基基团，所述(c1-c4)烷氧基羰基基团选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、直链或支链的丙氧基羰基、烯丙氧基羰基或直链或支链的丁氧基羰基；rarb-氨基(c1-c4)烷氧基基团，其中rarb是直链或支链的(c1-c4)烷基，所述直链或支链的(c1-c4)烷基选自甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基，或rarb是(ch)m(ch2)m，m是2-6，或—(ch2)2w(ch2)2—，其中w选自—n(c1-c3)-烷基、o、s、—nh、—nob，并且b选自氢或(c1-c3)烷基；或rarb氨氧基基团，其中rarb是直链或支链的(c1-c4)-烷基，所述直链或支链的(c1-c4)-烷基选自甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基，或rarb是(ch2)m，m是2-6，或—(ch2)2w(ch2)2—，其中w选自—n(c1-c3)-烷基、o、s、—nh、—nob，并且b选自氢或(c1-c3)烷基；
并且当r是r4′(ch2)so2—r═r4′(ch2)nso2—并且n＝0时，r4′选自氨基；单取代的氨基，所述单取代的氨基选自直链或支链的(c1-c6)烷基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、苄基氨基或苯基氨基；二取代的氨基，所述二取代的氨基选自二甲基氨基、二乙基氨基、乙基(1-甲基乙基)氨基、单甲基苄基氨基、哌啶基、吗啉基、1-咪唑基、1-吡咯基、1-(1,2,3-三唑基)或4-(1,2,4-三唑基)；被取代的(c3-c6)环烷基基团，所述被取代的(c3-c6)环烷基基团具有选自氰基、氨基或(c1-c3)酰基的取代基；卤代(c1-c3)烷基基团；如上文限定的杂环；rarb氨基(c1-c4)烷氧基基团，其中rarb是直链或支链的(c1-c4)-烷基，所述直链或支链的(c1-c4)-烷基选自甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基，或rarb是(ch2)m，m＝2-6，或—(ch2)2w—(ch2)2—，其中w选自—n(c1-c3)烷基、o、s、—nh、—nob，并且b选自氢或(c1-c3)-烷基；或rarb氨氧基基团，其中rarb是直链或支链的(c1-c4)烷基，所述直链或支链的(c1-c4)烷基选自甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基，或rarb是(ch2)m，m＝2-6，或—(ch2)2w(ch2)2—，其中w选自—n(c1-c3)烷基、o、s、—ny—nh、—nob，并且b选自氢或(c1-c3)烷基；
并且当r是r4′(ch2)nso2—并且n是1-4时，r4′选自(c1-c4)羧基烷基；被取代的(c3-c6)环烷基基团，所述被取代的(c3-c6)环烷基基团具有选自氰基、氨基或(c1-c3)-酰基的取代基；(c1-c4)烷氧基；c6-芳氧基，所述c6-芳氧基选自苯氧基或被取代的苯氧基，所述被取代的苯氧基具有选自卤素、(c1-c3)烷基、硝基、氰基、硫醇、氨基、羧基、二(c1-c3)烷基氨基的取代基；(c7-c10)芳烷基氧基；rarb氨基(c1-c4)烷氧基，其中rarb是直链或支链的(c1-c4)-烷基，所述直链或支链的(c1-c4)-烷基选自甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基，或rarb是(ch2)m，m是2-6，或—(ch2)2w(ch2)2—，其中w选自—n(c1-c3)烷基、o、s、—ny—nh或—nob，并且b选自氢或(c1-c3)烷基；或rarb氨氧基基团，其中rarb是直链或支链的(c1-c4)烷基，所述直链或支链的(c1-c4)烷基选自甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基或2-甲基丙基，或rarb是(ch2)m，m是2-6，或—(ch2)2w(ch2)2—，其中w选自—n(c1-c3)烷基、o、s、—nh、—nob，并且b选自氢或(c1-c3)烷基；(c1-c3)烷基硫代，所述(c1-c3)烷基硫代选自甲基硫代、乙基硫代或正丙基硫代；c6-芳基硫代，所述c6-芳基硫代选自苯基硫代或被取代的苯基硫代，所述被取代的苯基硫代具有选自卤素、(c1-c3)烷基、硝基、氰基、硫醇、氨基、羧基、二(c1-c3)烷基氨基的取代基；(c7-c8)芳烷基硫代；如上文限定的杂环；羟基；巯基；单直链或支链的或二直链或支链的(c1-c6)烷基氨基基团，烷基选自甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-甲基戊基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1-甲基-1-乙基丙基；卤代(c1-c3)烷基；酰基或卤代酰基，所述酰基或卤代酰基选自乙酰基、丙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基；(c3-c6)环烷基羰基；(c6-c10)芳酰基，所述(c6-c10)芳酰基选自苯甲酰基或萘甲酰基；卤素取代的(c6-c10)芳酰基；(c1-c4)烷基苯甲酰基，或(杂环)羰基，所述杂环如上文限定；(c1-c4)烷氧基羰基，所述(c1-c4)烷氧基羰基选自甲氧基羰基、乙氧基羰基、直链或支链的丙氧基羰基、烯丙氧基羰基、或直链或支链的丁氧基羰基；r5选自氢、直链或支链的(c1-c3)烷基，所述直链或支链的(c1-c3)烷基选自甲基、乙基、正丙基或1-甲基乙基；(c6-c10)芳基，所述(c6-c10)芳基选自苯基、α-萘基或β-萘基；(c7-c9)芳烷基基团；如上文限定的杂环；或—(ch2)ncoor7，其中n是0-4并且r7选自氢、直链或支链的(c1-c3)烷基基团，所述直链或支链的(c1-c3)烷基基团选自甲基、乙基、正丙基或1-甲基乙基；或(c6-c10)芳基基团，(c6-c10)芳基基团选自苯基、α-萘基或β-萘基；
r6选自氢、直链或支链的(c1-c3)烷基基团，所述直链或支链的(c1-c3)烷基基团选自甲基、乙基、正丙基或1-甲基乙基；(c6-c10)芳基基团，所述(c6-c10)芳基基团选自苯基、α-萘基或β-萘基；(c7-c9)-芳烷基基团；如上文限定的杂环；或—(ch2)n(coor7′)′，其中n是0-4，并且r7′选自氢、直链或支链的(c1-c3)烷基，所述直链或支链的(c1-c3)烷基选自甲基、乙基、正丙基或1-甲基乙基；或(c6-c10)芳基，所述(c6-c10)芳基选自苯基、α-萘基或β-萘基；条件是r5和r6不能两者均是氢；或r5和r6在一起是—(ch2)2w(ch2)2—(其中w选自(ch2)q并且q是0-1)、—nh、—n(c1-c3)-烷基、—n(c1-c4)烷氧基、氧、硫或被取代的同源物(congener)，所述同源物选自(l或d)脯氨酸、乙基(l或d)脯氨酸酯、吗啉、吡咯烷或哌啶；以及其药理学上可接受的有机盐和无机盐或金属络合物。
在实施方案中，组合产品包括根据式ii的化合物；其中x选自氨基、nr1r2或卤素例如溴、氯、氟或碘，并且当x是nr1r2时，r1是甲基或乙基并且r2是甲基或乙基；r是r4(ch2)nco—；n是1-4；并且r4是单取代或二取代的氨基，所述单取代或二取代的氨基选自直链或支链的(c1-c6)烷基氨基，其中烷基选自甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-甲基戊基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1-甲基-1-乙基丙基，以及药理学上可接受的有机盐和无机盐或金属络合物。
在实施方案中，组合产品将包括式ii的化合物，其中x是n(ch3)2并且r是r4(ch2)nco—，其中n是1-4并且r4是单取代或二取代的氨基，所述单取代或二取代的氨基选自直链或支链的(c1-c6)烷基氨基，其中烷基选自甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-甲基戊基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1-甲基-1-乙基丙基，以及药理学上可接受的有机盐和无机盐或金属络合物。
在优选的实施方案中，四环素是如usre40183e1中所描述的甘氨酰环素化合物。在实施方案中，组合产品将包括式ii的化合物，其中x是n(ch3)2并且r是r4(ch2)nco—，其中n是1并且r4是单取代或二取代的氨基，所述单取代或二取代的氨基选自直链或支链的(c1-c6)烷基氨基，其中烷基选自甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、2-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、正己基、1-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-甲基戊基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1-甲基-1-乙基丙基，以及药理学上可接受的有机盐和无机盐或金属络合物。优选地，化合物是替加环素或其药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或前药。
氨基甲基环素类
如本文公开的组合产品的四环素可以是氨基甲基环素。氨基甲基环素类是四环素化合物的另外的衍生物。氨基甲基环素类包括在米诺环素衍生物的“9”或“7”位处的进一步取代。氨基甲基环素的实例是氨甲环素。
在实施方案中，组合产品包括式iii的化合物：
其中j5和j6各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、磺酰基、酰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、烷基氨基硫代羰基、被取代的硫代羰基、被取代的羰基、烷氧基硫代羰基，或j5和j6连接以形成环；
j7和j8各自独立地是烷基、卤素或氢；
x是chc(r13y′y)、cr6′r6、c═cr6′r6、s、nr6或o；
r2、r2′、r4′和r4″各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环、杂芳基或前药部分；
r4是nr4′r4″、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、卤素或氢；
r2′、r3、r10、r11和r12各自是氢或前药部分；
r5是羟基、氢、硫醇、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰基氧基或芳基羰基氧基；
r6和r6′各自独立地是氢、亚甲基、不存在、羟基、卤素、硫醇、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；
r7和r8各自独立地是氢、羟基、卤素、氨基、硫醇、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；
r13是氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；并且y′和y各自独立地是氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基，以及其药学上可接受的盐。
四环素化合物可以是wo2003075857a2中公开的氨基甲基环素。优选地，r2、r2’、r3、r5、r8、r10、j7和j8是氢，r是nr4’r4”，r4’和r4”各自是甲基，x是cr6r6'，r6和r6'各自是氢并且r7是n(ch3)2。在另一个实施方案中，j5可以是被取代的或未被取代的烷基、磺酰基、杂芳基或被取代的羰基并且j6可以是氢，可选择地j5和j6可以被连接以形成环。优选的根据式iii的化合物是氨甲环素。
在实施方案中，如本文公开的组合产品的四环素是根据下文式iv的化合物；
其中，
j1和j2各自独立地是氢、芳基、磺酰基、酰基，或j1和j2连接以形成环，条件是j1或j2中的至少一个不是氢；
j3和j4各自是烷基、卤素或氢；
x是chc(r13y'y)、cr6r6’、c＝cr6'r6’、s、nr6或o；
r2、r2’、r4’和r4各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环、杂芳香族部分或前药部分；r4是nr4’r4”、烷基、烯基、炔基、芳基、羟基、卤素或氢；
r3、r10、r11和r12各自独立地是氢或前药部分；
r5是羟基、氢、硫醇、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳香族、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰基氧基或芳基羰基氧基；
r6和r6’各自独立地是氢、亚甲基、不存在、羟基、卤素、硫醇、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；
r9是氢、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基烷基、氨基、芳基烯基、芳基炔基、硫代亚硝基或-(ch2)0-3nr9cc(＝z')zr9a；
z是cr9dr9e、s、nr9b或o；
z’是o、s或nr9f；
r9a、r9b、r9c、r9d和r9e各自独立地是氢、酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环、杂芳香族部分或前药部分；
r8是氢、羟基、卤素、硫醇、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；
r13是氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；以及
y′和y各自独立地是氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基，或其药学上可接受的盐、酯或前药。
在实施方案中，如本文公开的组合产品的四环素是wo2008079339中公开的被取代的四环素化合物。在该实施方案中，化合物可以是下文式(v)的化合物：
其中；
x是chc(r13y3y)、cr6’r6、c＝cr6’r6、s、nr6或o；
e是nr7dr7e、or7f或(ch2)0-1c(＝w')wr7g；
w是o、s、nr7h或cr7ir7j；
w’是o、s或nr7k；
r2、r2'、r4'、r4a和r4b各自独立地是氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环、杂芳香族部分或前药部分；r3、r10、r11和r12各自是氢或前药部分；
r4是nr4ar4b、烷基、烯基、炔基、羟基、卤素或氢；
r5和r5’各自是羟基、氢、硫醇、烷酰基、芳酰基、烷芳酰基、芳基、杂芳基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、烷基羰基氧基或芳基羰基氧基；
r6和r6’各自独立地是氢、亚甲基、不存在、羟基、卤素、硫醇、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；
r7a、r7b、r7c、r7d、r7e、r7f、r7g、r7h、r7i、r7j和r7k各自独立地是氢、烯丙基、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨基、烷基氨基、氨基烷基、酰基、芳基、芳基烷基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷基或芳基羰基氧基，或r7c与r7d或r7c与r7f连接以形成环；
r8是氢、羟基、卤素、硫醇、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；
r9是氢、硝基、烷基、烯基、炔基、芳基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、芳基烯基、芳基炔基、硫代亚硝基或-(ch2)0-3(nr9c)0-1c(＝z')zr9a；z是cr9dr9e、s、nr9b或o；z’是o、s或nr9f；r9a、r9b、r9c、r9d、r9e和r9f各自独立地是氢、酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基、芳基烷基、芳基、杂环、杂芳香族部分或前药部分；
r13是氢、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基；以及
y′和y各自独立地是氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、酰氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基硫代、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基氨基或芳基烷基，或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，四环素可以是wo2008079339中公开的化合物。在优选的实施方案中，四环素是根据式(v)的化合物，其中e是or7f并且r7f是烷基，其中其余的取代基根据式(v)限定。优选地，在这样的实施方案中，化合物可以是sarecycline：
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
四环素化合物还可以通过式(vi)表示；
其中：
a是部分：
r2选自卤素；1个至12个碳原子的烷基，所述1个至12个碳原子的烷基任选地被1个至3个独立地选自基团卤素、氨基、氰基、3个至6个碳原子的环烷基、1个至12个碳原子的烷基、苯基、羟基、1个至12个碳原子的烷氧基、1个至12个碳原子的n-烷基、3个至6个碳原子的n-环烷基、3个至8个环原子的杂环基、芳基、芳氧基和n-(1个至12个碳原子的烷基)-芳基的取代基取代，其中所述芳基、芳氧基和n-(1个至12个碳原子的烷基)-芳基中的芳基可以任选地被1个至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、烯基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、芳基-c(o)—、ch3—c(o)—nh—、芳烷基、芳氧基、杂环基和苯基的取代基取代；2个至12个碳原子的烯基，所述2个至12个碳原子的烯基任选地被1个至3个独立地选自基团苯基、杂芳基、卤素、氨基、氰基、烷基、羟基、烷氧基、芳基、炔基和n-(1个至12个碳原子的烷基)-芳基的取代基取代，其中所述芳基和n-(1个至12个碳原子的烷基)-芳基中的芳基可以任选地被1个至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、烯基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、芳基-c(o)—、ch3—c(o)—nh—、芳烷基、芳氧基、杂环基和苯基的取代基取代；以及2个至12个碳原子的炔基，所述2个至12个碳原子的炔基任选地被1个至3个独立地选自基团卤素、氨基、氰基、烷基、羟基和烷氧基的取代基取代；
r3选自部分：
r4选自氢；1个至12个碳原子的烷基，所述1个至12个碳原子的烷基任选地被1个至3个独立地选自基团卤素、氨基、氰基、3个至6个碳原子的环烷基、1个至12个碳原子的烷基、苯基、羟基、1个至12个碳原子的烷氧基、1个至12个碳原子的n-烷基、3个至6个碳原子的n-环烷基、3个至8个环原子的杂环基、芳基、芳氧基和n-(1个至12个碳原子的烷基)-芳基的取代基取代，其中所述芳基、芳氧基和n-(1个至12个碳原子的烷基)-芳基中的芳基可以任选地被1个至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、烯基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、芳基-c(o)—、ch3—c(o)—nh—、芳烷基、芳氧基、杂环基和苯基的取代基取代；2个至12个碳原子的烯基，所述2个至12个碳原子的烯基任选地被1个至3个独立地选自基团苯基、杂芳基、卤素、氨基、氰基、烷基、羟基、烷氧基、芳基、炔基和n-(1个至12个碳原子的烷基)-芳基的取代基取代，其中所述芳基和n-(1个至12个碳原子的烷基)-芳基中的芳基可以任选地被1个至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、烯基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、芳基-c(o)—、ch3—c(o)—nh—、芳烷基、芳氧基、杂环基和苯基的取代基取代；2个至12个碳原子的炔基，所述2个至12个碳原子的炔基任选地被1个至3个独立地选自基团卤素、氨基、氰基、烷基、羟基和烷氧基的取代基取代；6个、10个或14个碳原子的芳基，所述芳基任选地被1个至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、烯基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、芳基-c(o)—、ch3—c(o)—nh—、芳烷基、芳氧基、杂环基和苯基的取代基取代；n-(1个至12个碳原子的烷基)-芳基，所述芳基任选地被1个至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、烯基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、芳基-c(o)—、ch3—c(o)—nh—、芳烷基、芳氧基、杂环基和苯基的取代基取代；任选地被取代的7个至16个碳原子的芳烷基；任选地被取代的7个至13个碳原子的芳酰基；sr3；任选地被取代的杂芳基以及任选地被取代的杂芳基羰基；
r5选自1个至12个碳原子的烷基，所述1个至12个碳原子的烷基任选地被1个至3个独立地选自基团卤素、氨基、氰基、3个至6个碳原子的环烷基、1个至12个碳原子的烷基、苯基、羟基、1个至12个碳原子的烷氧基、1个至12个碳原子的n-烷基、3个至6个碳原子的n-环烷基、3个至8个环原子的杂环基、6个或14个碳原子的芳基、芳氧基和n-(1个至12个碳原子的烷基)-芳基的取代基取代，其中所述芳基、芳氧基和n-(1个至12个碳原子的烷基)-芳基中的芳基可以任选地被1个至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、烯基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、芳基-c(o)—、ch3—c(o)—nh—、芳烷基、芳氧基、杂环基和苯基的取代基取代；任选地被取代的7个至16个碳原子的芳烷基；芳酰基；—ch2(co)och2芳基，所述芳基任选地被1个至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、烯基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、芳氧基和苯基的取代基取代；任选地被取代的2个至12个碳原子的烯基；任选地被取代的杂芳基；任选地被取代的6个、10个或14个碳原子的芳基；任选地被取代的2个至12个碳原子的炔基；3个至6个环原子的环烷基；芳基-ch═ch—；环烷基-烷基；以及金刚烷基；
r6选自氢；1个至12个碳原子的烷基，所述1个至12个碳原子的烷基任选地被1个至3个独立地选自基团卤素、氨基、氰基、3个至6个碳原子的环烷基、1个至12个碳原子的烷基、苯基、羟基、1个至12个碳原子的烷氧基、1个至12个碳原子的n-烷基、3个至6个碳原子的n-环烷基、3个至8个环原子的杂环基、芳基、芳氧基和n-(1个至12个碳原子的烷基)-芳基的取代基取代，其中所述芳基、芳氧基和n-(1个至12个碳原子的烷基)-芳基中的芳基可以任选地被1个至3个独立地选自卤素、硝基、氰基、烯基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷氧基羰基、芳基-c(o)—、ch3—c(o)—nh—、芳烷基、芳氧基、杂环基和苯基的取代基取代；以及3个至6个碳原子的环烷基；r7和r8各自独立地是h，或r7和r8在任选地与各自被附接到的氮原子一起时形成3元至8元杂环基环；
r10是h或1个至12个碳原子的烷基；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
在优选的实施方案中，如本文公开的组合产品的四环素选自下表中列出的化合物中的一种，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯：
在一些实施方案中，如本文公开的组合产品的四环素不是氯四环素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
应理解，如本文限定的四环素还可以以一种或更多种互变异构形式存在。例如，如由氯四环素的两种可能的互变异构形式所示的。
在以上实例中，还应理解，中间两个环上的酮和羟基基团也可以互变异构。本发明涵盖了表现出抗菌活性的四环素类的所有互变异构形式。
感染/疾病的治疗
与单独使用脒或单独使用四环素相比，预期本文所描述的组合产品提供细菌性感染和疾病的有益治疗，优选地提供协同治疗作用。
在本发明的方面中，提供了用作药剂的如本文限定的组合产品。组合产品可以用于在治疗细菌性感染或由细菌性感染引起的疾病中使用。组合产品可以用于在治疗由如本文限定的革兰氏阴性细菌引起的感染或疾病中使用。组合产品还可以用于在治疗由如本文限定的革兰氏阳性细菌引起的感染或疾病中使用。
在实施方案中，待治疗的感染或疾病是由选自以下中的任何一种或更多种的细菌引起的：金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌；链球菌属的各种物种，包括化脓性链球菌和肺炎链球菌；大肠杆菌；克雷伯氏菌的各种物种，包括肺炎克雷伯氏菌；以及肠杆菌、肠球菌和不动杆菌的各种物种。
革兰氏阴性细菌
在实施方案中，本发明的组合产品可以用于在治疗由革兰氏阴性细菌引起的感染或疾病中使用。因此，本发明提供了治疗具有由革兰氏阴性细菌引起的感染或疾病的受试者的方法。治疗方法可以包括向受试者施用治疗有效量的本文所描述的组合产品。
在实施方案中，引起疾病或感染的革兰氏阴性细菌选自铜绿假单胞菌、荧光假单胞菌(pseudomonasfluorescens)、食酸假单胞菌(pseudomonasacidovorans)、产碱假单胞菌(pseudomonasalcaligenes)、恶臭假单胞菌(pseudomonasputida)、嗜麦芽寡养单胞菌、木糖氧化无色杆菌、洋葱伯克霍尔德菌、嗜水气单胞菌(aeromonashydrophilia)、大肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌(citrobacterfreundii)、鼠伤寒沙门氏菌(salmonellatyphimurium)、伤寒沙门氏菌(salmonellatyphi)、副伤寒沙门氏菌(salmonellaparatyphi)、肠炎沙门氏菌(salmonellaenteritidis)、痢疾志贺氏菌(shigelladysenteriae)、福氏志贺氏菌(shigellaflexneri)、宋内氏志贺氏菌(shigellasonnei)、阴沟肠杆菌(enterobactercloacae)、产气肠杆菌(enterobacteraerogenes)、肺炎克雷伯氏菌、产酸克雷伯氏菌(klebsiellaoxytoca)、粘质沙雷氏菌(serratiamarcescens)、土拉热弗朗西斯菌(francisellatularensis)、摩氏摩根氏菌(morganellamorganii)、奇异变形杆菌(proteusmirabilis)、普通变形杆菌(proteusvulgaris)、产碱普罗威登斯菌(providenciaalcalifaciens)、雷氏普罗威登斯菌(providenciarettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(providenciastuartii)、乙酸钙不动杆菌(acinetobactercalcoaceticus)、溶血不动杆菌(acinetobacterhaemolyticus)、小肠结肠炎耶尔森菌(yersiniaenterocolitica)、鼠疫耶尔森菌(yersiniapestis)、假结核耶尔森菌(yersiniapseudotuberculosis)、中间耶尔森菌(yersiniaintermedia)、百日咳博德特氏菌(bordetellapertussis)、副百日咳博德特氏菌(bordetellaparapertussis)、支气管败血性博德特氏菌(bordetellabronchiseptica)、流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌(haemophilusparainfluenzae)、溶血嗜血杆菌(haemophilushaemolyticus)、副溶血嗜血杆菌(haemophilusparahaemolyticus)、杜克雷嗜血杆菌(haemophilusducreyi)、多杀性巴氏杆菌(pasteurellamultocida)、溶血巴氏杆菌(pasteurellahaemolytica)、粘膜炎布兰汉菌(branhamellacatarrhalis)、幽门螺杆菌(helicobacterpylori)、胎儿弯曲杆菌(campylobacterfetus)、空肠弯曲杆菌(campylobacterjejuni)、大肠弯曲杆菌(campylobactercoli)、伯氏疏螺旋体(borreliaburgdorferi)、霍乱弧菌(vibriocholerae)、副溶血弧菌(vibrioparahaemolyticus)、嗜肺军团菌(legionellapneumophila)、单核细胞增多性李斯特氏菌(listeriamonocytogenes)、淋病奈瑟氏菌(neisseriagonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟氏菌(neisseriameningitidis)、金氏菌属(kingella)、摩拉克氏菌属(moraxella)、阴道加德纳氏菌(gardnerellavaginalis)、脆弱拟杆菌(bacteroidesfragilis)、狄氏拟杆菌(bacteroidesdistasonis)、拟杆菌3452a同源性组(bacteroides3452ahomologygroup)、普通拟杆菌(bacteroidesvulgatus)、椭圆拟杆菌(bacteroidesovalus)、多形拟杆菌(bacteroidesthetaiotaomicron)、单形拟杆菌(bacteroidesuniformis)、埃氏拟杆菌(bacteroideseggerthii)和内脏拟杆菌(bacteroidessplanchnicus)。本文公开的组合产品可以用于治疗由任何以上细菌引起的感染或疾病。因此，提供了治疗由任何以上细菌引起的疾病或感染的方法。治疗方法可以包括向受试者施用治疗有效量的本文所描述的组合产品。
待治疗的感染或疾病可以由细菌铜绿假单胞菌引起。由于另一种疾病或状况造成的具有减弱的免疫系统的受试者最易受到铜绿假单胞菌感染。可以增加感染风险的状况包括烧伤伤口、化疗癌症患者、具有囊性纤维化的患者、hiv或aids患者或经历侵入性程序例如手术的患者。带有异物植入物例如机械呼吸机或导管的受试者也处于感染的风险中，例如通过铜绿假单胞菌感染的感染。
在实施方案中，待治疗的感染或疾病可以由细菌大肠杆菌引起。
本发明的组合产品可以用于治疗由细菌铜绿假单胞菌引起的感染或疾病。
在实施方案中，本发明的组合产品可以用于治疗由细菌铜绿假单胞菌引起的肺的疾病或感染。因此，提供了治疗由细菌铜绿假单胞菌引起的肺的疾病或感染的方法。治疗方法可以包括向受试者施用治疗有效量的本文所描述的组合产品。
感染或疾病可以由细菌大肠杆菌引起。在实施方案中，本发明的组合产品可以用于治疗由细菌大肠杆菌引起的疾病或感染。因此，提供了治疗由大肠杆菌引起的疾病或感染的方法。治疗方法可以包括向受试者施用治疗有效量的本文所描述的组合产品。
如实施例中所示的，某些组合产品针对革兰氏阴性细菌是特别有效的，例如铜绿假单胞菌和/或大肠杆菌(e.coli)。
在实施方案中，提供了组合产品，所述组合产品包括二溴普罗帕脒或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及四环素抗菌剂，所述四环素抗菌剂选自替加环素、多西环素、米诺环素和四环素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，用于在治疗由选自铜绿假单胞菌和/或大肠杆菌的细菌引起的感染或疾病中使用。
另外的实施方案提供了组合产品，所述组合产品包括二溴普罗帕脒或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及四环素抗菌剂，所述四环素抗菌剂选自多西环素和米诺环素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，用于在治疗由铜绿假单胞菌引起的感染或疾病中使用。
在另一个实施方案中，提供了组合产品，所述组合产品包括二脒那秦或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及四环素抗菌剂，所述四环素抗菌剂选自替加环素、多西环素、米诺环素和四环素，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，用于在治疗由选自铜绿假单胞菌和/或大肠杆菌的细菌引起的感染或疾病中使用。
另一个实施方案提供了组合产品，所述组合产品包括二脒那秦或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及四环素抗菌剂，所述四环素抗菌剂选自多西环素、米诺环素和四环素(优选地选自多西环素和米诺环素)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，用于在治疗由铜绿假单胞菌引起的感染或疾病中使用。
在另一个实施方案中，提供了组合产品，所述组合产品包括二脒那秦或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及四环素抗菌剂，所述四环素抗菌剂选自替加环素、多西环素和米诺环素(优选地替加环素)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，用于在治疗由大肠杆菌引起的感染或疾病中使用。
革兰氏阳性细菌
在实施方案中，本发明的组合产品可以用于在治疗由革兰氏阳性细菌引起的感染或疾病中使用。因此，本发明提供了治疗具有由革兰氏阳性细菌引起的感染或疾病的受试者的方法。治疗方法可以包括向受试者施用治疗有效量的本文所描述的组合产品。
在实施方案中，感染或疾病可以由革兰氏阳性细菌引起，所述革兰氏阳性细菌选自放线菌属(actinomyces)、节杆菌属(arthrobacter)、双歧杆菌属(bifidobacterium)、棒状杆菌属(corynebacterium)、弗兰克氏菌属(frankia)、微球菌属(micrococcus)、小单孢菌属(micromonospora)、分枝杆菌属(mycobacterium)、诺卡氏菌属(nocardia)、丙酸杆菌属(propionibacterium)、链霉菌属(streptomyces)、芽孢杆菌属(bacillus)、李斯特氏菌属(listeria)、葡萄球菌属(staphylococcus)、肠球菌属(enterococcus)、乳杆菌属(lactobacillus)、乳球菌属(lactococcus)、明串珠菌属(leuconostoc)、片球菌属(pediococcus)、链球菌属(streptococcus)、乙酸杆菌属(acetobacterium)、梭菌属(clostridium)、真细菌属(eubacterium)、太阳杆菌属(heliobacterium)、太阳螺菌属(heliospirillum)、巨型球菌属(megasphaera)、果胶杆菌属(pectinatus)、月形单胞菌属(selenomonas)、嗜发酵菌属(zymophilus)、鼠孢菌属(sporomusa)、支原菌属(mycoplasma)、螺原体属(spiroplasma)、脲原体属(ureaplasma)和丹毒丝菌属(erysipelothrix)。
在实施方案中，感染或疾病可以由选自以下的革兰氏阳性细菌引起：葡萄球菌属(包括例如金黄色葡萄球菌(s.aureusspp.)、表皮葡萄球菌(s.epidermidisspp.)、华纳葡萄球菌(s.warnerispp.)和溶血葡萄球菌(s.haemolyticusspp.))；链球菌属(包括例如绿色链球菌(s.viridansspp.)、肺炎链球菌(s.pneumoniaespp.)、无乳链球菌(s.agalactiaespp.)和化脓性链球菌(s.pyogenesspp.))；芽孢杆菌属(包括例如炭疽芽孢杆菌(b.anthracisspp.)和枯草芽孢杆菌(b.subtilis,spp.))；梭菌属(包括例如艰难梭菌(c.difficilespp.))；丙酸杆菌(包括例如痤疮丙酸杆菌(p.acnesspp.))；肠球菌属(包括例如屎肠球菌(e.faeciumspp.)、粪肠球菌(e.faecalisspp.)、耐万古霉素屎肠球菌和耐万古霉素粪肠球菌)；以及分枝杆菌属(包括例如耻垢分枝杆菌(m.smegmatisspp.)和结核分枝杆菌(m.tuberculosisspp.))。
在实施方案中，感染或疾病可以由革兰氏阳性细菌引起，所述革兰氏阳性细菌选自炭疽芽孢杆菌(bacillusanthracis)、蜡状芽孢杆菌(bacilluscereus)、肉毒梭菌(clostridiumbotulinum)、破伤风梭菌(clostridiumtetani)、艰难梭菌(clostridiumdifficile)、产气荚膜梭菌(clostridiumperfringens)、白喉棒状杆菌(corynebacteriumdiptheriae)、单核细胞增多性李斯特氏菌、金黄色葡萄球菌，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、肠球菌属、无乳链球菌(streptococcusagalactiae)、化脓性链球菌(streptococcuspyogenes)和肺炎链球菌。
在实施方案中，感染或疾病可以由细菌金黄色葡萄球菌引起。
在实施方案中，感染或疾病可以由细菌化脓性链球菌引起。
抗生素耐药性
根据本发明的组合产品在治疗由细菌引起的感染或疾病中具有特定的应用，该细菌对于一种或更多种抗生素是耐药性的。革兰氏阴性细菌对于多种药物是耐药性的，并且对于大多数可用抗生素是越来越耐药性的。已经发现本发明的组合产品针对耐抗生素的革兰氏阴性细菌是有效的。
在实施方案中，感染或疾病由对于一种或更多种抗生素耐药性的生物体引起。
本文所描述的革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌可以对于一种或更多种抗生素药物是耐药性的。在实施方案中，组合产品可以用于在治疗对于一种或更多种抗生素是耐药性的革兰氏阴性细菌中使用。因此，提供了治疗由耐抗生素的革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性细菌引起的感染或疾病的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文所描述的组合产品。合适地，革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性细菌对于除二溴普罗帕脒和二脒那秦以外的抗生素是耐药性的。
历史上，四环素类如果通过生物合成获得，则它们被认为是第一代，例如：四环素、氯四环素、氧四环素、地美环素。第二代四环素类是半合成的衍生物，例如：多西环素、赖甲环素、甲氯环素、甲烯土霉素、米诺环素和罗利环素。第三代四环素类从全合成获得，例如替加环素。在实施方案中，感染或疾病由对于四环素或第一代、第二代或第三代四环素抗生素中的任何成员是耐药性的细菌引起。
在实施方案中，感染或疾病由不是抗生素耐药性菌株的细菌引起。在另一个实施方案中，感染或疾病由是抗生素耐药性菌株的细菌引起。
在另一个实施方案中，感染或疾病由耐甲氧西林的细菌引起。
在另一个实施方案中，感染或疾病由耐万古霉素的细菌引起。
在另一个实施方案中，感染或疾病由对于喹诺酮或氟喹诺酮是耐药性的细菌引起。
在另一个实施方案中，感染或疾病由对于替加环素或任何其他四环素衍生物耐药性的细菌引起。在特定的实施方案中，感染由对于替加环素是耐药性的生物体引起。
在实施方案中，感染或疾病由对于除本文公开的脒和四环素类以外的化合物是耐药性的细菌引起。在另一个实施方案中，感染或疾病由对于脒例如二溴普罗帕脒和/或二脒那秦是耐药性的细菌引起。在另一个实施方案中，感染或疾病由对于四环素抗菌剂例如本文公开的任何四环素化合物是耐药性的细菌引起。
感染/疾病
如本文所陈述的，组合产品可以用于治疗细菌性感染或细菌性疾病。这样的组合产品在皮肤病状况和眼科状况的治疗中具有特定的应用。组合产品在囊性纤维化的治疗中也具有特定的应用。在一些实施方案中，本文公开的组合产品用于在治疗细菌生物膜感染中使用。
本文所描述的组合产品可以用于治疗由革兰氏阴性细菌引起的感染或疾病。本文所描述的组合产品还可以用于治疗由革兰氏阳性细菌引起的感染或疾病。
在实施方案中，待治疗的感染或疾病选自伤口感染，包括烧伤伤口感染和糖尿病伤口感染；皮肤病感染、皮肤和软组织感染；细菌生物膜感染；糖尿病溃疡；皮炎，包括特应性皮炎；肺部感染，包括肺炎、囊性纤维化和copd；尿道感染；胃肠道感染；急性白血病；器官移植；静脉药物成瘾；耳炎；眼内炎；心内膜炎；脑膜炎；败血症；脓毒性休克；白细胞减少症；中性粒细胞减少症；胃肠道感染；骨感染；关节感染；皮肤感染；眼科状况和感染；眼部感染及其组合。
组合产品在眼科状况和感染的治疗中具有特定的应用。感染或疾病可以是眼科状况或感染。
组合产品在囊性纤维化和细菌生物膜感染的治疗中具有特定的应用。
组合产品在糖尿病溃疡的治疗中具有特定的应用。感染或疾病可以是糖尿病溃疡。
感染或疾病可以是气道、肺部、尿道的感染；烧伤感染；伤口感染；皮肤病感染；眼科感染或血液感染。
感染或疾病可以由如本文所描述的革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性细菌引起。感染或疾病可以选自但不限于：气道的感染；尿道的感染；烧伤感染；伤口感染；血液感染；慢性伤口感染；糖尿病伤口感染；糖尿病溃疡；腿部静脉性溃疡；皮肤病感染；眼科手术伤口；炎性紊乱；角膜溃疡；支气管扩张；慢性肺阻塞性疾病；皮肤和眼的疾病；牙周炎；皮肤组织伤口；干眼症；慢性结膜炎；包涵体结膜炎；角膜炎；睑缘炎；泪小管炎；眼内炎；沙眼；急性和慢性葡萄膜炎以及眼眶蜂窝组织炎或眶隔前蜂窝组织炎；急性和慢性支气管炎、窦炎以及呼吸道感染，包括普通感冒、韦格纳氏肉芽肿病；急性和慢性膀胱炎和尿道炎；感染的急性和慢性皮炎；急性和慢性结膜炎；急性和慢性浆膜炎；尿毒症心包炎；急性和慢性胆囊炎；囊性纤维化；急性和慢性阴道炎；皮肤伤口；食源性疾病；水源性疾病；皮肤感染；胃肠道感染；尿道感染；泌尿生殖系统感染；呼吸道感染；窦感染；中耳感染；全身感染；腹内感染；肾盂肾炎；肺炎；细菌性阴道病；链球菌性咽喉痛；慢性细菌性前列腺炎；妇科和盆腔感染；性传播的细菌性疾病；眼部和耳部感染；霍乱；流感；支气管炎；痤疮；酒渣鼻；慢性鼻窦炎；mrsa的去定殖、手术前去定殖和透析患者的去定殖；脓疱疮；性传播疾病，包括梅毒和淋病；军团病；莱姆病；医院获得性感染；钩端螺旋体病；由造成性病性淋巴肉芽肿(lymphogranulomavenereum)的剂引起的炭疽和感染；包涵体结膜炎或鹦鹉热；烧伤伤口感染；皮肤和软组织感染；细菌生物膜感染；糖尿病溃疡；皮炎，包括特应性皮炎；肺部感染，包括肺炎、囊性纤维化和copd；尿道感染；胃肠道感染；心内膜炎；脑膜炎；败血症；胃肠道感染；骨感染；关节感染；皮肤感染；眼部感染及其组合。
感染或疾病可以是皮肤、毛发或指/趾甲的皮肤病状况。皮肤病状况可以由任何本文公开的细菌引起。皮肤病状况可以选自但不限于感染的急性和慢性皮炎；皮肤和软组织感染；糖尿病溃疡；皮炎，包括特应性皮炎、痤疮、脓疱疮、酒渣鼻；慢性鼻窦炎；mrsa的去定殖；手术前去定殖和透析患者的去定殖。优选地，感染或疾病将是糖尿病溃疡。
在实施方案中，皮肤病状况可以由革兰氏阴性细菌引起。在实施方案中，皮肤病状况可以由革兰氏阳性细菌引起。本文公开的组合产品可以用于治疗皮肤病状况。因此，本发明提供了通过向受试者施用治疗有效量的本文所描述的组合产品来治疗皮肤病状况的方法。在皮肤病状况的治疗中，组合产品可以局部地施用。
感染或疾病可以是眼科状况或感染。眼科状况或感染可以由任何本文公开的细菌引起。眼科状况或感染可以是选自以下的一种：眼部疾病；眼部感染；急性和慢性葡萄膜炎；角膜溃疡；干眼症；结膜炎；急性结膜炎；慢性结膜炎；包涵体结膜炎；角膜炎；睑缘炎；泪小管炎；眼内炎；沙眼以及眼眶蜂窝组织炎或眶隔前蜂窝组织炎。
在实施方案中，提供了组合产品，组合产品包括二溴普罗帕脒或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及四环素抗菌剂，所述四环素抗菌剂选自替加环素、多西环素、米诺环素和四环素，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，用于在治疗眼科状况或感染中使用。
另一个实施方案提供了组合产品，组合产品包括二溴普罗帕脒或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及四环素抗菌剂，所述四环素抗菌剂选自多西环素和米诺环素，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，用于在治疗眼科状况或感染中使用。
在另一个实施方案中，提供了组合产品，组合产品包括二脒那秦或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及四环素抗菌剂，所述四环素抗菌剂选自替加环素、多西环素、米诺环素和四环素，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，用于在治疗眼科状况或感染中使用。
另一个实施方案提供了组合产品，组合产品包括二脒那秦或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及四环素抗菌剂，所述四环素抗菌剂选自多西环素、米诺环素和四环素(优选地选自多西环素和米诺环素)，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，用于在治疗眼科状况或感染中使用。
在实施方案中，眼科状况或感染可以由革兰氏阴性细菌引起。在实施方案中，眼科状况或感染可以由革兰氏阳性细菌引起。本文公开的组合产品可以用于治疗眼科状况或感染。因此，本发明提供了通过向受试者施用治疗有效量的本文所描述的组合产品来治疗眼科状况或感染的方法。在眼科状况或感染的治疗中，组合产品可以局部地施用。
感染或疾病可以是肺或气道的感染或疾病，并且可以是慢性炎性肺病；肺纤维化；肺血管炎；肺结节病；与肺移植相关的炎症和/或感染；急性肺排斥；肺动脉高血压；支气管炎；窦炎；哮喘；囊性纤维化；细菌性感染(例如由铜绿假单胞菌、炭疽、分枝杆菌属的细菌性感染)、真菌感染(例如由曲霉属(aspergillus)、卡氏肺囊虫(pneumocystiscarnii)的真菌感染)；慢性阻塞性肺疾病(copd)；闭塞性细支气管炎综合征(bos)；原发性纤毛运动障碍(pcd)；特发性肺纤维化(ipf)；肺泡蛋白沉积症；嗜酸性肺炎；嗜酸性支气管炎；急性呼吸窘迫综合征(ards)；与机械呼吸相关的炎症和/或感染；与呼吸机相关的肺炎；与石棉相关的气道紊乱或疾病；与粉尘相关的气道紊乱或疾病；矽肺；与化学剂相关的气道疾病或紊乱及其任何组合。
在实施方案中，感染或疾病选自伤口感染，包括烧伤伤口感染和糖尿病伤口感染；皮肤和软组织感染；细菌生物膜感染；糖尿病溃疡；皮肤、毛发或指/趾甲的皮肤病状况；皮炎，包括特应性皮炎；肺部感染，包括肺炎、囊性纤维化和copd；尿道感染；胃肠道感染；耳炎；眼内炎；心内膜炎；脑膜炎；败血症；胃肠道感染；骨感染；关节感染；皮肤感染；眼科状况，包括眼部感染及其组合。
感染或疾病可以是由选自以下的细菌中的任何一种或更多种引起的慢性伤口感染：铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌；链球菌属的各种物种，包括化脓性链球菌和肺炎链球菌；大肠杆菌；克雷伯氏菌的各种物种，包括肺炎克雷伯氏菌；肠杆菌、肠球菌和不动杆菌的各种物种。
在本发明的方面中，提供了治疗、预防或消除受试者的由于革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性细菌的细菌定殖的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的如本文所描述的组合产品。还提供了用于预防或消除受试者的由于革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性细菌的细菌定殖的如本文限定的组合产品。例如，组合产品可以用于在预防或消除具有急性或慢性皮炎(包括特应性皮炎)或糖尿病溃疡的受试者的由于革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性细菌的细菌定殖中使用。
糖尿病溃疡
本文所描述的组合产品可以用于在治疗或预防感染的糖尿病溃疡，例如糖尿病足溃疡中使用。糖尿病足溃疡可以被本文所描述的任何革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性细菌感染。糖尿病足溃疡可以被以下中的任何感染：金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌；链球菌属的各种物种，包括化脓性链球菌和肺炎链球菌；大肠杆菌；克雷伯氏菌的各种物种，包括肺炎克雷伯氏菌；肠杆菌、肠球菌和不动杆菌的各种物种。
本文公开的组合产品可以用于治疗糖尿病溃疡。糖尿病溃疡可以由本文列出的任何革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌引起。因此，本发明提供了通过向受试者施用治疗有效量的本文所描述的组合产品来治疗糖尿病溃疡的方法。在实施方案中，组合产品可以局部地施用于糖尿病溃疡。
在优选的实施方案中，提供了组合产品，组合产品包括二溴普罗帕脒或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及米诺环素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，用于治疗糖尿病溃疡。
治疗方法
本发明还提供了治疗由本文列出的任何细菌引起的感染或疾病的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的本文所描述的组合产品，该组合产品包括与四环素抗菌剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯组合的选自二溴普罗帕脒和二脒那秦的脒或其药学上可接受的盐或溶剂化物。四环素抗菌剂可以是如本文限定的任何四环素。
本发明还提供了治疗由铜绿假单胞菌引起的感染或疾病的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用与四环素抗菌剂组合的治疗有效量的选自二溴普罗帕脒和二脒那秦的脒。四环素抗菌剂可以是如本文限定的任何四环素。
生物膜
如上文所讨论的，越来越认识到的是，感染病原体可以进入生物膜状态，其中使抗生素治疗复杂化。生物膜被认为与各种类型的感染相关，包括慢性肺部感染、伤口感染和与留置导管相关的感染。生物膜状态中的细胞通常示出降低的生长速率或进入持续状态(persistentstate)，这有时与对抗生素的增大的耐受性有关。生物膜结构本身也可以限制抗生素进入靶细胞，从而还导致较低的抗生素治疗功效。
本发明在细菌生物膜感染的治疗中具有特定的应用。当细菌成功地在受试者例如人类宿主中形成生物膜时，感染可以变得不可治疗。慢性的基于生物膜的感染对于抗生素和许多其他常规抗微生物剂是极其耐药性的，并且具有逃避宿主防御的能力。发明人已经发现，本发明的组合产品可以用于治疗细菌生物膜感染。具体地，组合产品可以用于治疗由革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性细菌引起的细菌生物膜感染。组合产品可以用于治疗由细菌铜绿假单胞菌引起的细菌生物膜感染。
其中可以牵涉生物膜的感染包括，例如细菌性阴道病、尿道感染、糖尿病溃疡、糖尿病伤口、导管感染、中耳感染、牙菌斑的形成、牙龈炎以及更致命的过程，例如心内膜炎、囊性纤维化的感染，以及例如关节假体和心脏瓣膜的永久性留置装置的感染。还已知生物膜覆盖隐形眼镜，引起眼部感染。
本文公开的组合产品可以用于治疗由本文所描述的任何细菌引起的细菌生物膜感染。特别地，组合产品可以用于治疗由铜绿假单胞菌引起的细菌生物膜感染。因此，本发明提供了通过向受试者施用治疗有效量的本文所描述的组合产品来治疗细菌生物膜感染的方法。在实施方案中，组合产品可以局部地施用于细菌生物膜感染。
施用
本文所描述的组合产品可以被配制成药物组合物。
在一些实施方案中，本发明的组合产品可以被配制成用于局部施用。局部施用可以是对于皮肤，例如对于完整或非完整皮肤的区域。非完整皮肤可以包括但不限于皮肤病变；囊泡；慢性溃疡；囊肿；水泡；大泡；开放性疮疡，例如褥疮性溃疡(decubitusulcers)(褥疮)和其他压疮、蜂窝组织炎疮；丹毒损伤；伤口；烧伤伤口；痈；皮肤溃疡，例如与糖尿病足感染相关的皮肤溃疡；或其中皮肤被损坏、破坏、破裂、破开和/或以其他方式受损的其他状况。
在实施方案中，本发明的药物组合物可以被配制成以固体形式或液体形式施用，包括适于以下的那些形式：(1)口服施用，例如，灌服(水溶液或非水溶液或悬浮液)、片剂、丸剂(bolus)、粉末、粒剂、糊剂；(2)肠胃外施用，例如通过皮下注射、肌内注射或静脉内注射，例如作为无菌溶液或悬浮液注射；(3)局部应用，例如，作为应用至皮肤的乳膏、凝胶、泡沫、软膏或喷雾剂；(4)阴道内或直肠内，例如作为阴道药栓(pessary)、乳膏、泡沫或栓剂；或(5)气溶胶，例如，作为含有化合物的水性或非水性的气溶胶、脂质体制剂或固体颗粒。
在实施方案中，本发明的组合产品可以口服施用、肠胃外施用、通过吸入施用或局部地施用。
本发明的组合产品可以被局部地施用。可选择地，组合产品可以通过吸入施用。在某些实施方案中，组合产品可以口服施用。在某些实施方案中，组合产品可以肠胃外施用。
组合产品可以雾化，以用于通过吸入递送至肺。抗生素的雾化提供了通过鼻吸入在正常和感染的肺中递送高肺组织浓度的抗生素的可能性。
在某些实施方案中，组合产品可以通过不同途径施用，例如一种化合物可以口服施用，并且另一种化合物可以通过吸入施用。
制剂
本发明提供了药物制剂，所述药物制剂包含选自二溴普罗帕脒和二脒那秦的脒，或其药学上可接受的盐或溶剂化物；四环素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯；以及至少一种药学上可接受的赋形剂。四环素可以是本文限定的任何四环素类。
制剂可以包含单位剂量的二溴普罗帕脒或二脒那秦和单位剂量的如本文限定的四环素。
在实施方案中，制剂包含单位剂量的二溴普罗帕脒或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及单位剂量的米诺环素或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
本发明还提供了待一起使用的两种单独的制剂，所述制剂是：
第一制剂，所述第一制剂包括选自二溴普罗帕脒、二脒那秦的脒或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂；
第二制剂，所述第二制剂包括如本文限定的四环素，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。制剂可以是呈试剂盒的形式。制剂(即，包括所述制剂的试剂盒)通常将用于治疗由如本文限定的革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性细菌引起的感染或疾病。
组合疗法
本发明人已经发现，将某些脒化合物与四环素类组合存在协同作用。
发明人已经惊奇地发现，选自二溴普罗帕脒和二脒那秦的脒化合物与四环素(例如本文限定的组合产品的四环素化合物)的组合在抑制细菌例如铜绿假单胞菌中可以表现出协同作用。由本发明的组合产品提供的协同作用可以允许向患者施用较小剂量的每种活性剂，从而降低与疗法相关的副作用的风险。此外，组合产品可以克服被治疗的病原体的耐药性机制。组合产品可以针对生物膜状态中的细菌菌株具有特定的活性。组合产品可以降低对治疗的耐药性的发展的速率。
本文公开的包括二溴普罗帕脒或二脒那秦(“脒”)和四环素的组合治疗在组合施用时示出针对一定细菌的增强的效力(相比于在任一剂单独施用时的情况)。在本发明的上下文中，术语“组合”或“一起”是指在治疗时期期间对相同受试者施用两种剂。脒和四环素可以单独地施用于受试者，例如作为两个单独的剂量，或可以以相同的剂量施用于受试者。可选择地，脒可以大体上同时地施用于受试者，例如作为包含两种活性物质的组合剂型，或作为大体上同时地施用于受试者的两种或更多种单独的剂型。施用可以同时地发生，或一种紧接着另一种按顺序发生，或在两种剂的施用之间以时间间隔按顺序发生。因此，在本讨论的上下文中，术语“单独”意指在治疗时期期间仅施用一种活性剂，并且不施用另一种剂，即使在时间间隔之后。
根据本发明的组合治疗包括两种活性剂按以下方式的共同施用或顺序施用，所述方式相对于在总体治疗期间单独施用活性剂中的一种提高了整体治疗结果。用于组合治疗目的的药物制剂可以单独地提供每种活性物质即单独的制剂，或以单个制剂提供两种活性物质。制剂或每种制剂可以呈稀释的或准备用于稀释的液体形式，或可以呈固体形式。可以提供固体形式以用于溶解在合适的溶剂介质中。固体形式还可以以浓缩的单位剂型作为片剂、胶囊、锭剂等呈现。
在实施方案中，活性成分可以物理地组合以允许它们被同时地施用。可选择地，组合产品可以允许活性物质顺序地施用。“同时”意图意指“大体上同时”，例如间隔小于30分钟，例如间隔小于10分钟，间隔小于5分钟或间隔小于1分钟。“顺序”意指例如施用一种活性剂，随后间隔大于30分钟施用另一种活性剂。如本文公开的组合产品的脒和四环素可以通过任何合适的施用途径来施用，施用途径对于如本文公开的组合产品的每种活性剂可以是相同的或不同的。例如，脒和四环素可以独立地口服施用、肠胃外施用、局部地施用或通过吸入施用于受试者。
患者类别
本发明的组合产品可以施用于患有由革兰氏阴性细菌例如铜绿假单胞菌或大肠杆菌引起的疾病的人或哺乳动物。可选择地，人或哺乳动物可以患有由革兰氏阳性细菌引起的疾病。当受试者呈现出感染或疾病时，临床医生或兽医可以进行测试，以确定引起感染的细菌的性质，以根据目前用于抗生素用途的临床指南确定受试者的适当治疗。已经引起感染或疾病的病原体的识别可以使临床医生、兽医能够选择特定的脒和/或特定的四环素以提供根据本发明的组合治疗。
根据实施方案，提供了用于治疗受试者的细菌性感染或细菌性疾病的方法，所述方法包括测试从受试者获得的生物样品以识别引起感染或疾病的细菌，以及向受试者施用治疗有效量的如本文所描述的组合产品。测试从受试者获得的样品以识别感染可以使用众所周知用途的微生物实验室方法来进行，例如细胞培养、显微镜学、血清学测试和/或基因测试。
本发明的组合产品可以用于治疗或预防处于形成感染的风险中的患者，所述感染由本文公开的任何革兰氏阴性细菌或革兰氏阳性细菌引起。本发明的组合产品可以用于治疗或预防处于形成由铜绿假单胞菌引起的感染的风险中的患者。患者还可以处于形成由以下细菌引起的感染的风险中：金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌；链球菌属的各种物种，包括化脓性链球菌和肺炎链球菌；大肠杆菌；克雷伯氏菌的各种物种，包括肺炎克雷伯氏菌；肠杆菌、肠球菌和不动杆菌的各种物种。这样的患者包括但不限于免疫受损的个体、囊性纤维化患者、中性粒细胞减少患者、具有糖尿病溃疡的患者、早产儿、烧伤受害者和具有伤口感染的患者。
剂量方案
用于组合产品的应用方案将取决于许多可以容易地由临床医生或兽医确定的因素，例如状况的严重程度及其对初始治疗的响应性，但通常将涉及持续不断地(onanongoingbasis)每天一个或更多个剂量的组合产品。如本文公开的组合产品的脒和四环素的有效剂量将由例如制剂、施用途径、具有疾病或感染的动物或人的年龄、重量和性别来确定。
通常，在本文公开的组合产品中，待施用的脒的量可以在每天0.1mg至1000mg的范围内，例如在每天1-250mg之间，并且待施用的四环素的量将在每天0.1mg至1000mg的范围内，例如在每天1-250mg之间。
详细描述
最小抑制浓度(mic)
在微生物学中，最小抑制浓度(mic)是在过夜孵育之后将抑制微生物的可见生长的抗菌剂的最低浓度。在诊断实验室中，最小抑制浓度对于证实微生物对于抗微生物剂的耐药性是重要的，并且对于监测新抗微生物剂的活性也是重要的。mic可以使用标准方法确定，例如如在andrews，j.antimicrobiachemotherapy，48，2001，增刊s1，5-16中描述的标准方法。通常，mic使用以下来确定：96孔板，以及抗菌剂在含有细菌的培养基中的连续两倍稀释液，具有每孔103个细胞的近似浓度。将板在37℃孵育持续18小时至24小时。然后在孵育周期的开始和结束时测量在600nm的波长的光学密度。特定孔中的抑制被计算为(抑制＝1–od测试/od无治疗)。mic值是得到100％抑制的抗菌剂的最小浓度。实验通常至少以一式三份的生物学平行测定进行。
组合指数(ci)
本发明人已经发现，本文所描述的组合产品针对一定细菌提供了协同作用。
药物组合的协同作用可以使用“chou-talalay方法”来计算，以导出组合指数(ci)。在本文中称为“ci”或“组合指数”的方法是基于由chou-talalay在20世纪80年代提出的定理的定量分析(choutc,talalaypa.j.biol.chem.(1977)252:6438-42；choutc.talalaypa.eur.j.biochem.(1981)115:207-216)。greco等人提供了用于识别药物组合的协同作用的存在的这些实验的实验设计和分析(pharmacologicalreviews,1995；47(2):331-385)。
通过首先计算组合产品中的各个活性物质(例如，“化合物a”或“化合物b”)针对一定细菌菌株的分级抑制浓度(fractionalinhibitoryconcentration)(fic)来测量ci。这通过将活性物质在组合产品中的最小抑制浓度(mic)除以活性物质单独的最小抑制浓度来计算。
通过将两种活性物质的fic相加来计算组合指数(ci)。
ci值＝fic化合物a+fic化合物b
1的ci值意味着两种剂的组合作用是相加的。小于1的ci值意味着两种剂协同地作用。因此应理解，ci值越低，组合产品的协同作用越好。对于示出协同作用的药物组合，ci值通常将小于1。
在实施方案中，本文公开的组合产品的ci值将小于1、0.75或更小、或优选地0.5或更小，甚至更优选地，ci值将是0.4或更小。
定义
下文给出了在本申请中使用的术语的定义。任何本文未定义的术语采用如技术人员将理解该术语的正常含义。
在整个本说明书中，对于二溴普罗帕脒的任何提及包含其药学上可接受的盐或溶剂化物，包括二溴普罗帕脒二盐酸盐。
在整个本说明书中，对于二脒那秦的任何提及还包含其药学上可接受的盐或溶剂化物，包括二脒那秦乙酰甘氨酸盐。
在整个本说明书中，对于组合产品的任何提及是指本文公开的任何组合产品。
在本发明的上下文中，状况的治疗包括哺乳动物例如人或动物，但特别是人的感染性状况或非感染性状况的治疗性治疗和预防性治疗两者。状况的治疗可以包括状况的完全根除或部分根除，相关症状的除去或改善，阻止状况的后续发展，和/或预防状况的后续出现或降低状况的后续出现的风险。
术语“卤素”是指周期表中第17族的卤素中的一种。特别地，术语是指氟、氯、溴和碘。
术语“烷基”包括饱和脂肪族基团，包括直链烷基基团、支链烷基基团、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基基团和环烷基取代的烷基基团。例如，术语“c1-6烷基”是指含有1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子的直链或支链的烃链，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。在优选的实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有6个或更少的碳原子(例如，对于直链c1-c6，对于支链c3-c6)，并且更优选地具有4个或更少的碳原子。同样地，优选的环烷基在其环结构中具有从4个至7个碳原子，并且更优选地在环结构中具有5个或6个碳。
此外，术语烷基包括“未被取代的烷基”和“被取代的烷基”两者，后者是指在烃主链的一个或更多个碳上具有替代氢的取代基的烷基部分。此类取代基可以包括，例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、芳氧基、磷酸酯、膦酸基(phosphonato)、次膦酸基(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫代、芳基硫代、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸基(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳香族部分或杂芳基部分。环烷基可以被进一步取代，例如被以上描述的取代基取代。“烷基芳基”部分是被芳基(例如，苯基甲基(苄基))取代的烷基。
术语“卤代烷基”是指被每次出现时独立地选择的至少一个卤素原子例如氟、氯、溴和碘取代的烃链。例如，术语“c1-6卤代烷基”是指被至少一个卤素取代的含有1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子的直链或支链烃链。卤素原子可以存在于烃链上的任何位置处。例如，c1-6卤代烷基可以指的是氯甲基；氟甲基；三氟甲基；氯乙基，例如1-氯甲基和2-氯乙基；三氯乙基，例如1,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氯乙基；氟乙基，例如1-氟甲基和2-氟乙基；三氟乙基，例如1,2,2-三氟乙基和2,2,2-三氟乙基；氯丙基；三氯丙基；氟丙基；三氟丙基。
术语“杂烷基”是指含有至少一个选自n、o和s的杂原子的支链或直链的烃链，所述杂原子定位于链中的任何碳之间或链的端部处。例如，术语“c1-6杂烷基”是指含有1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子以及至少一个选自n、o和s的杂原子的支链或直链的烃链，所述杂原子定位于链中的任何碳之间或链的端部处。例如，烃链可以含有一个或两个杂原子。c1-6杂烷基可以通过碳或杂原子键合至分子的其余部分。例如，“c1-6杂烷基”可以是c1-6n-烷基、c1-6n,n-烷基或c1-6o-烷基。
术语“烯基”是指含有至少一个双键的支链或直链的烃链。例如，术语“c2-6烯基”是指含有至少一个双键并且具有2个、3个、4个、5个或6个碳原子的支链或直链的烃链。双键可以作为e异构体或z异构体存在。双键可以位处于烃链的任何可能的位置处。例如，“c2-6烯基”可以是乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基和己二烯基。
术语“炔基”是指含有至少一个三键的支链或直链的烃链。例如，术语“c2-6炔基”是指含有至少一个三键并且具有2个、3个、4个、5个或6个碳原子的支链或直链的烃链。三键可以处于烃链的任何可能的位置处。例如，“c2-6炔基”可以是乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
术语“烷氧基”或“低级烷氧基”是指分别地附接至氧或硫的如上文定义的这样的烷基基团。例如，术语“c1-6烷氧基”是指其中烷基部分可以是直链的或支链的并且可以含有1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子的基团，所述烷基部分是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。因此，烷氧基基团可以是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和正己氧基。烷氧基基团的烷基部分可以是未被取代的或被一个或更多个取代基取代。可能的取代基关于烷基基团的定义在上文被描述。例如，用于烷氧基的烷基基团的取代基可以是卤素(例如氟、氯、溴和碘)、oh或c1-6烷氧基。
如本文中单独或组合使用的术语“硫杂”和“硫代”是指—s—基团或其中氧被硫取代的醚。硫代基团的氧化衍生物即亚磺酰基和磺酰基被包括在硫杂和硫代的定义中。
术语“烷基硫代”是指基团r's-，其中r'是如上文定义的烷基。
术语“烷基磺酰基”是指r'so2-基团，其中r'是如上文定义的烷基。
术语“烷基亚磺酰基”是指r's(o)-基团，其中r'是如上文定义的烷基。
术语“氨基”意指伯氨基基团、仲氨基基团或叔氨基基团–nr’r”；其中r’和r”独立地是h或如上文定义的烷基基团。
术语“芳香族”当作为整体应用至取代基时意指在环或环体系内的共轭π体系中具有4n+2个电子的单环体系或多环体系，其中对共轭π体系有贡献的所有原子在相同平面中。
术语“芳基”是指芳香族烃环体系。环体系在环内的共轭π体系中具有4n+2个电子，其中对共轭π体系有贡献的所有原子在相同平面中。例如，“芳基”可以是苯基和萘基。芳基体系自身可以被其他基团取代。
术语“杂芳基”是指包含至少一个芳香族环的环体系，芳香族环在单环内或稠环体系内具有至少一个选自o、n和s的杂原子。环或环体系在共轭π体系中具有4n+2个电子，其中对共轭π体系有贡献的所有原子在相同平面中。杂芳基的实例包括，例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并噻唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶及类似物。
芳基和杂芳基环基团还可以与非芳香族的脂环或杂环稠合或桥接，从而形成多环(例如四氢化萘)。
芳基或杂芳基的环可以在一个或更多个环位置处被如本文所描述的这类取代基取代，所述取代基是例如卤素、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫代、芳基硫代、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳香族部分或杂芳香族部分。
术语“杂环”是指包含至少一个非芳香族饱和或不饱和环体系的环或环体系，所述非芳香族饱和或不饱和环体系含有至少一个选自n、o或s的杂原子。“杂环”体系可以含有1个、2个、3个或4个杂原子，例如1个或2个杂原子。“杂环”体系可以是单环体系或稠合的多环体系，例如双环或三环。“杂环”部分可以含有从3个至14个碳原子，例如，在单环体系中3个至8个碳原子和在多环体系中7个至14个碳原子。“杂环”包括杂环烷基部分和杂环烯基部分。例如，杂环基团可以是：环氧乙烷、氮丙啶、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、咪唑烷、琥珀酰亚胺、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪和四氢吡喃。
术语“杂环烷基”是指在环内含有碳原子和至少一个选自n、o和s的杂原子的饱和烃环体系。例如，可以存在1个、2个或3个杂原子，任选地1个或2个。“杂环烷基”可以通过任何碳原子或杂原子键合至分子的其余部分。“杂环烷基”可以具有键合至分子的其余部分的一个或更多个例如一个或两个键：这些键可以通过环中的任何原子。例如，“杂环烷基”可以是“c3-8杂环烷基”。术语“c3-8杂环烷基”是指含有3个、4个、5个、6个、7个或8个原子的饱和的烃环体系，原子中的至少一个是选自n、o和s的在环内的杂原子。“杂环烷基”可以是环氧乙烷、氮丙啶、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、吡咯烷、咪唑烷、琥珀酰亚胺、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪和四氢吡喃。
术语“多环基”或“多环基团”是指其中两个或更多个碳是两个相邻环所共有的两个或更多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，例如，环是“稠合环”。通过非相邻原子连接的环被称为“桥接”环。术语“双环”包括其中2个原子共享多于一个环的环。双环的实例包括双环丁烷、莰烯、十氢化萘和邻苯二甲酰亚胺。多环的每个环可以被如本文所描述的这类取代基取代，所述取代基是例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫代、芳基硫代、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基、烷基芳基、或芳香族部分或杂芳香族部分。
术语“羰基”包括含有双键键合至氧原子的碳的部分。术语“被取代的羰基”包括其中羰基基团的碳进一步键合至另一个碳或杂原子的基团。取代基的实例包括但不限于烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、烷氧基、芳氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫代、芳基硫代、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、或芳香族部分或杂芳香族部分。
术语“硫代羰基”包括含有双键键合至硫原子的碳的部分。术语“被取代的硫代羰基”包括其中羰基基团的碳进一步键合至另一个碳或杂原子的基团。取代基的实例包括但不限于烷基、烯基、炔基、芳基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、烷氧基、芳氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷基硫代、芳基硫代、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳香族部分或杂芳香族部分。
术语“酰基”意指通过除去羟基基团衍生自例如有机酸的有机基团，例如具有式r-c(o)-的基团，其中r可以选自h、c1-6烷基、c3-8环烷基、苯基、苄基或苯乙基基团，例如r是h或c1-3烷基。在一个实施方案中，酰基是烷基-羰基。酰基基团的实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基。特定的酰基基团是乙酰基。
烷酰基基团包括具有1个至约4个或5个羰基基团的烷基基团。芳酰基基团包括具有一个或更多个羰基基团作为芳基基团(例如苯基)的取代基的基团。合适的烷芳酰基基团具有一个或更多个烷基羰基基团作为芳基基团例如苯基乙酰基及类似基团的取代基。合适的芳酰基基团是被一个或更多个羰基基团通常是1个或2个羰基基团取代的芳基或杂芳基基团。
术语“氨基酸”或“氨基酸残基”是指由20种天然存在的氨基酸组成的氨基酸或氨基酸残基，即丙氨酸(ala或a)、半胱氨酸(cys或c)、天冬氨酸(asp或d)、谷氨酸(glu或e)、苯丙氨酸(phe或f)、甘氨酸(gly或g)、组氨酸(his或h)、异亮氨酸(lie或i)、赖氨酸(lys或k)、亮氨酸(leu或l)、蛋氨酸(met或m)、天冬酰胺(asn或n)、脯氨酸(pro或p)、谷氨酰胺(gin或q)、精氨酸(arg或r)、丝氨酸(ser或s)、苏氨酸(thr或t)、缬氨酸(val或v)、色氨酸(trp或w)和酪氨酸(tyr或y)残基。特别优选的氨基酸残基是赖氨酸。
术语“四环素化合物”包括许多具有与四环素类似的环结构的化合物。四环素化合物的实例包括：四环素、氯四环素、氧四环素、地美环素、甲烯土霉素、山环素、多西环素、米诺环素、蝥霉素、罗利环素、赖甲环素、阿哌环素；氯莫环素、胍甲环素、甲葡环素、mepylcycline、青哌环素、匹哌环素、乙莫环素、培莫环素等。还包括包含类似的四环结构的其他衍生物和类似物(关于综述，参见w.rogalski，“chemicalmodificationsoftetracyclines”，其全部内容据此通过引用并入本文)。表2描绘了四环素和若干已知的其他四环素衍生物。在整个本说明书中，提及“四环素抗菌剂”意图包括“四环素化合物”，并且反之亦然。
前药是在体内转化为活性形式的化合物(参见，例如r.b.silverman,1992,“theorganicchemistryofdrugdesignanddrugaction”,academicpress,第8章)。前药可以被用于改变特定化合物的生物分布(例如，以允许通常不会进入蛋白酶的反应部位的化合物)或药代动力学。例如，羟基基团可以例如用羧酸基团酯化以得到酯。当将酯施用到受试者时，所述酯以酶促或非酶促、还原或水解的方式裂解开，以显出羟基基团。前药可以通过酯酶或通过其他机制在体内代谢成羟基基团或其他有利的基团。前药及其用途的实例在本领域中是众所周知的(参见，例如，berge等人(1977)“pharmaceuticalsalts”,j.pharm.sci.66:1-19)。前药可以在化合物的最终分离和纯化期间在原位被制备，或通过将呈其游离酸形式的纯化化合物或羟基与合适的酯化剂单独地反应来制备。羟基基团可以经由用羧酸处理来转化成酯。前药的实例包括被取代的和未被取代的、分支或未分支的低级烷基酯部分(例如，丙酸酯)；低级烯基酯；二低级烷基氨基低级烷基酯(例如，二甲基氨基乙基酯)；酰基氨基低级烷基酯(例如，乙酰氧基甲基酯)；酰氧基低级烷基酯(例如，新戊酰氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基低级烷基酯(例如，苄基酯)、被取代的(例如，用甲基、卤素或甲氧基取代基)芳基和芳基低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二低级烷基酰胺和羟基酰胺。
本发明的化合物中的一些的结构包括不对称碳原子。因此，应理解，除非另外说明，否则在本发明的范围内包括由此类不对称性产生的异构体(例如，所有的对映异构体和非对映异构体)。此类异构体可以通过经典分离技术并且通过立体化学控制合成以大体上纯的形式获得。
应理解，本文描述的某些化合物可以表现出互变异构的现象。应理解，本发明在其限定中包括任何此类互变异构形式或其混合物，并且不仅仅限于在结构式图中使用的或在实施例中命名的任一种互变异构形式。
本发明的化合物可以以药学上可接受的盐的形式来获得、储存和/或施用。合适的药学上可接受的盐包括但不限于，药学上可接受的无机酸的盐或药学上可接受的有机酸的盐，所述无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸，所述有机酸例如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、水杨酸、磺胺酸、天冬氨酸、谷氨酸、乙二胺四乙酸(edeticacid)、硬脂酸、棕榈酸、油酸、月桂酸、泛酸、丹宁酸、抗坏血酸、戊酸，以及氨基酸或其衍生物的酸加成盐，例如乙酰甘氨酸盐(n-乙酰基甘氨酸盐)。合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐(benzathinesalt)、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐(diolaminesalt)、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐(olaminesalt)、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。还可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐、半草酸盐和半钙盐。例如呈多西环素海克酸盐的海克酸盐是单盐酸盐半乙醇化物半水合物的usan批准的缩写。合适的药学上可接受的盐还公开在“handbookofpharmaceuticalsalts:properties,selection,anduse"，stahl和wermuth(wiley-vch,weinheim,germany,2002)中。
本文公开的化合物的药学上可接受的盐可以通过以下三种方法中的一种或更多种制备：
通过使本发明的化合物与期望的酸或碱反应；
通过从本发明的化合物的合适前体中除去酸不稳定或碱不稳定的保护基团，或通过使用期望的酸或碱使合适的环状前体例如内酯或内酰胺开环；或
通过与合适的酸或碱反应或借助于合适的离子交换柱将本发明的化合物的一种盐转化成另一种盐。
所有三种反应通常在溶液中进行。得到的盐可以沉淀出来并且通过过滤收集或可以通过蒸发溶剂回收。得到的盐的电离度可以从完全电离变化到几乎不电离。
本文公开的化合物可以以未溶剂化形式和溶剂化形式两者存在。本文使用术语‘溶剂化物’来描述包含本发明的化合物和化学计量量的一种或更多种药学上可接受的溶剂分子例如乙醇或水的分子络合物。当所述溶剂是水时，也可以采用术语‘水合物’。
本文中提及化合物“或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯”意图涵盖该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，以及该化合物的盐的溶剂化物或酯的溶剂化物。类似地，提及化合物“或其药学上可接受的盐或溶剂化物”意图涵盖该化合物的盐或溶剂化物以及该化合物的盐的溶剂化物。
本文公开的化合物可以以单一晶形存在或以晶形的混合物存在，或它们可以是无定形的。因此，意图用于制药用途的本文所描述的化合物可以作为结晶产品或无定形产品被施用。它们可以例如作为固体塞、粉末或膜通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥、或喷雾干燥或蒸发干燥的方法来获得。微波干燥或射频干燥(radiofrequencydrying)可以用于此目的。
本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的本发明的化合物，其中一个或更多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数与自然界中最常见的原子质量或质量数不同的原子代替。
贯穿本说明书的描述和权利要求书，词语“包括”和“包含”及它们的变型意指“包括但不限于”，并且它们不意图(并且不)排除其他部分、添加剂、组分、整数或步骤。贯穿本说明书的描述和权利要求书，单数涵盖复数，除非上下文另外要求。特别地，在使用不定冠词的情况下，应当理解本说明书预期多个以及单个，除非上下文另外要求。
结合本发明的特定方面、实施方案或实例所描述的特征、整数、特性、化合物、化学部分或基团应当理解为可适用于本文描述的任何其他方面、实施方案或实例，除非与该方面、实施方案或实例不相容。在本说明书中公开的所有特征(包括任何附随的权利要求、摘要和附图)和/或这样公开的任何方法或过程的所有步骤可以以任何组合来组合，此类特征和/或步骤中的至少某些相互排斥的组合除外。本发明并不被任何前述实施方案的细节限制。本发明扩展至在本说明书中公开的特征的任何新颖特征或任何新颖组合(包括任何附随的权利要求、摘要和附图)，或这样公开的任何方法或过程的步骤的任何新颖的步骤或任何新颖的组合。
读者的注意被引导到与本说明书同时提交或在此之前提交的与本申请有关的、并且向公众开放供查阅的所有论文和文献，并且所有此类论文和文献的内容通过引用并入本文。
实施例
通过以下实施例进一步说明本发明。
实施例1-二溴普罗帕脒与四种四环素抗生素之间的协同作用研究目的
本研究的目的是测量与二脒那秦乙酰甘氨酸盐或二溴普罗帕脒二盐酸盐组合的各种四环素类针对铜绿假单胞菌的协同作用。
方法
微生物
本研究用以下菌株进行：铜绿假单胞菌(x11045)。铜绿假单胞菌(x11045)从statensseruminstitute接收。
培养基
将来自低温保存储液(cryopreservedstock)的细菌在lb琼脂板上生长[g.bertani,“studiesonlysogenesis.i.themodeofphageliberationbylysogenicescherichiacoli,”j.bacteriol.，第62卷，第3期，第293–300页，1951年9月]，并且在37℃孵育过夜。
将一个菌落转移到15ml阳离子调节muellerhinton肉汤(mh2)中[j.h.mueller和j.hinton,“aprotein-freemediumforprimaryisolationofthegonococcusandmeningococcus,”exp.biol.med.，第48卷，第1期，第330–333页，1941年10月]，并且在37℃以200rpm摇动孵育过夜。
测试的化合物
被测试的四环素类和脒化合物在表1中示出。
表1.组合测试的四环素和脒化合物
抗微生物剂组合协同测定的棋盘法
1.第1天。
将细菌菌株在琼脂板上分离，并且在37℃孵育过夜。
铜绿假单胞菌(x11045)在lb琼脂上。
2.第2天。
对于每种菌株，将一个菌落转移到15mlmuellerhinton肉汤(mhb)中，并且在37℃以200rpm摇动孵育过夜。
3.第3天。
将50微升o/n培养物接种到在15ml锥形管中的5mlmuellerhindon肉汤中，并且在37℃以200rpm摇动孵育持续5小时。
4.在第12列的每个孔中分配150μlmhb，用于如上文所示出的阳性对照和阴性对照。
5.将每种药物制备成cmaxx2
a.二脒那秦/二溴普罗帕脒：
如板布局中所示，进行一系列2倍稀释。使用12号通道移液管(channelpipet)，在每个孔中分配75μl二脒那秦溶液，使得最终体积将是150μl，并且使最终浓度如上文的板示意图中所示。
b.四环素抗生素：
如板布局中所示，进行一系列2倍稀释。使用8号通道移液管，在每个孔中分配75μl四环素抗生素溶液，使得最终体积将是150μl，并且使最终浓度如上文的板示意图中所示。
6.用1μl细菌悬浮液接种每个孔。
7.在37℃孵育过夜。
8.第4天。
在孵育18小时之后测量od600。
结果与讨论
针对铜绿假单胞菌测试的组合的fic值和ci值在表2和表3中示出。
表2.针对铜绿假单胞菌的二脒那秦和四环素抗生素的组合
表2示出了在二脒那秦和四环素类多西环素海克酸盐、米诺环素盐酸盐和四环素盐酸盐之间存在强的协同作用。
表3.针对铜绿假单胞菌的二溴普罗帕脒和四种四环素抗生素的组合
从表3可以看到的是，组合产品的mic明显低于单个化合物的mic。在抑制铜绿假单胞菌中，利用测试的二溴普罗帕脒和四种四环素类的组合可以看到协同作用，其中ci值在0.28至0.63之间。在与多西环素组合的二溴普罗帕脒和与米诺环素组合的二溴普罗帕脒之间观察到特别强的协同作用。
表4.针对大肠杆菌的二脒那秦和四环素抗生素的组合。
表4示出，与测试的其他四环素化合物相比，在替加环素和二脒那秦之间存在针对大肠杆菌的特别好的协同作用。