片剂组合物的制作方法
本申请要求2016年9月7日提交的美国临时申请第62/384,643号和2017年7月20日提交的美国临时申请第62/535,162号的权益，所述美国临时申请的每一篇的公开内容均通过引用整体并入本文。
本文提供了包含2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇或其药学上可接受的盐的片剂组合物。在某些实施方案中，片剂用作治疗增殖性疾病(诸如癌症)的药物。
背景技术：
据报道，2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇或其药学上可接受的盐在治疗增殖性疾病(包括癌症)方面是有效的。参见美国公开号us2013/0190287、us2016/0089374和wo2015/017821。
需要开发包含2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇的片剂制剂，所述片剂制剂具有良好的可制造性、溶解性、稳定性和生物利用度。
技术实现要素：
本文提供了包含2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇或其药学上可接受的盐(化合物1)(作为活性剂)、一种或多种颗粒内赋形剂和一种或多种颗粒外赋形剂的片剂组合物。在一个实施方案中，片剂组合物包含2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇或2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐(作为活性剂)、一种或多种颗粒内赋形剂和一种或多种颗粒外赋形剂的片剂组合物。在一个实施方案中，片剂组合物包含2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐(作为活性剂)、一种或多种颗粒内赋形剂和一种或多种颗粒外赋形剂。
在某些实施方案中，片剂组合物中使用的活性剂是2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐的固体形式。在一个实施方案中，片剂组合物包含2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐的多晶型物形式3(作为活性剂)、一种或多种颗粒内赋形剂和一种或多种颗粒外赋形剂。
在一个实施方案中，颗粒内赋形剂包括稀释剂、粘合剂、溶解度增强剂、崩解剂、助流剂和润滑剂。在一个实施方案中，颗粒外赋形剂包括稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和包衣剂。
在某些实施方案中，本文提供的片剂是具有25mg、50mg、100mg和150mg的强度的化合物1的包衣片剂。在某些实施方案中，本文提供的片剂是具有25mg、50mg、100mg和150mg的强度的2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇的包衣片剂。
在某些实施方案中，本文提供了制备包含化合物1的片剂的方法。在某些实施方案中，所述方法包括将化合物1与颗粒内赋形剂和颗粒外赋形剂共混并用压缩工具进行压缩。
在一个实施方案中，所述方法包括在预共混步骤中混合化合物1、稀释剂、粘合剂、溶解度增强剂、崩解剂和助流剂以获得预共混物，将预共混物与润滑剂混合以获得润滑的预共混物，进行干法制粒以获得压实颗粒，然后将所述颗粒与颗粒外赋形剂(包括稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂)混合以获得最终共混物。然后用压缩工具压缩最终共混物以获得片剂。在某些实施方案中，片剂用包衣剂包衣。
在某些实施方案中，本文提供包含约15％至约50％的化合物1作为活性成分的片剂。在某些实施方案中，本文提供包含基于片剂的总重量的约20重量％、25重量％或30重量％的化合物1作为活性成分的片剂。
在某些实施方案中，本文提供了治疗各自的特征在于存在idh2的突变等位基因的血液恶性肿瘤或实体瘤的方法，其包括施用本文提供的片剂。本文还提供了用于此类方法的化合物1。
在一个实施方案中，血液恶性肿瘤选自急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、髓系肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如，t细胞淋巴瘤或b细胞淋巴瘤)、血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤(aitl)和母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤，所述每种疾病的特征在于存在idh2的突变等位基因。在一个实施方案中，血液恶性肿瘤选自急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、髓系肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如，t细胞淋巴瘤或b细胞淋巴瘤)、血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤(aitl)、母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤和骨髓增殖性肿瘤(mpn)，所述每种疾病的特征在于存在idh2的突变等位基因。
在一个实施方案中，实体瘤选自神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤和胆管癌，所述每种疾病的特征在于存在idh2的突变等位基因。
附图说明
图1是化合物1形式3的x射线粉末衍射图(xrpd)。
图2是化合物1形式3的差示扫描量热(dsc)谱。
图3是化合物1形式3的热重分析(tga)谱。
图4是化合物1形式3的动态蒸气吸附(dvs)谱。
图5说明制备25mg和150mg片剂的工艺开发计划。
图6提供制备包衣片剂的工艺流程图。
图7说明由于使用本领域已知的方法造成的粘附和冲压成膜(punchfilming)而导致的片剂残留物的损失。
图8说明通过本领域已知的方法制备的圆形片剂中冠的损失。
图9说明通过本领域已知的方法制备的椭圆形片剂中冠的损失。
具体实施方式
在以下描述中阐述的或在附图中所示的部件的构造和排布的细节意欲描述非限制性实施方案。明确包括用于实践本发明的其它实施方案和不同方式。此外，本文所使用的措辞和术语是出于描述的目的并且不应被视为限制性的。本文中“包括”、“包含”或“具有”、“含有”、“涉及”及其变化形式的使用意指涵盖其后列出的项及其等同物以及附加项。
定义
如上文中以及本发明的说明书通篇所用，除非另外指出，否则以下术语应理解为具有以下含义。
如本申请中所用，除非上下文另有明确说明，否则单数形式“一个/种(a)”、“一个/种(an)”和“该(the)”包括复数所指物。例如，术语“颗粒内赋形剂”包括一个种或多种颗粒内赋形剂。
“化合物1”意指描述2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，药学上可接受的盐为2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇的甲磺酸盐(也称为甲磺酸盐(mesylatesalt)，包括其固体形式。
术语“固体形式”是指2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇或其甲磺酸盐的晶体形式或无定形形式或其混合物。2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇及其甲磺酸盐的示例性固体形式描述于wo2015/018060、wo2015/017821和pct/us2016/016335(其每一篇都通过引用整体并入)中。
如本文中所用，术语“抑制”或“阻止”包括完全和部分抑制和阻止。抑制剂可完全或部分抑制预期靶标。
术语“治疗”意指减少、抑制、减弱、削弱、阻止或稳定疾病/病症(即，癌症诸如神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤或胆管癌、急性髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、淋巴瘤(如，t细胞淋巴瘤)或骨髓增殖性肿瘤(mpn))的发展或进展，减轻疾病/病症(即，选自实体瘤、急性髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、淋巴瘤(如，t细胞淋巴瘤)或骨髓增殖性肿瘤(mpn)的癌症，所述每种疾病/病症的特征在于存在idh2的突变等位基因)的严重度，或改善与疾病/病症(即，癌症诸如神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤或胆管癌、急性髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、淋巴瘤(如，t细胞淋巴瘤)或骨髓增殖性肿瘤(mpn))相关的症状，减轻疾病/病症(即，选自实体瘤、急性髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、淋巴瘤(如，t细胞淋巴瘤)或骨髓增殖性肿瘤(mpn)的癌症，所述每种疾病/病症的特征在于存在idh2的突变等位基因的严重度)。
如本文所用且除非另有说明，否则术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指预防疾病或病症，或其一种或多种症状的发作、复发或扩散。术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”考虑在患者开始患有特定疾病或病症或其症状之前发生的行为，所述行为抑制或减轻疾病或病症的严重度。
如本文所用且除非另有说明，否则术语“控制(manage)”、“控制(managing)”和“控制(management)”涵盖在已患有特定疾病或病症的患者中阻止指定的疾病或病症复发，或使得已患有疾病或症状的患者处于缓解状态的时间延长。所述术语涵盖调节疾病或病症的阈值、发展和/或持续时间或改变患者响应疾病或病症的方式。
如本文中所用，有效治疗病症的化合物的量或“治疗有效量”是指在对对象进行单剂量或多剂量施用时，在治疗细胞方面或在治愈、缓和、缓解或改善患有病症的对象方面的效果超过在没有这种治疗的情况下预期的效果的化合物的量。
术语“对象”、“患者”、“有需要的对象”和“有需要的患者”在本文中可互换使用，并且是指患有可通过施用本文所述的组合物治疗的本文所述的一种或多种疾病(例如，aml)的活生物体。生物体的非限制性实例包括人、其它哺乳动物、牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、绵羊、母牛、鹿和其它非哺乳动物动物。在实施方案中，对象为人。人对象的年龄可以为约1岁至约100岁。在实施方案中，本文的对象可通过所治疗的疾病来表征(例如，“aml对象”、“癌症对象”或“白血病对象”)。
“药学上可接受的赋形剂”是指通过例如改变活性剂的稳定性或在施用后改变对象的吸收性来帮助向对象施用活性剂的物质。药学上可接受的赋形剂通常对患者没有显著的不良毒理学作用。药学上可接受的赋形剂的实例包括例如填充剂、缓冲剂、粘合剂、填料、崩解剂、润滑剂、包衣剂、甜味剂、调味剂、脂肪酸酯、羟基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和颜料等。本领域技术人员应认识到，本领域已知的其它药用赋形剂可用于本发明中并且包括例如handbookofpharmaceuticalexcipients，rower.c.，sheskyp.j.和quinnm.e.，第6版，thepharmaceuticalpress，rpspublishing(2009)中列出的那些。根据本领域内的平常和普通的含义使用术语“填充剂”和“缓冲剂”。
术语“颗粒内赋形剂”是指在制粒之前掺入制剂中的成分，即，位于颗粒结构内部的成分。
术语“颗粒内赋形剂”是指在制粒之后掺入的成分，即，位于颗粒结构外部的成分。
如本文中所用，“施用(administer)”或“施用(administration)”是指将存在于身体外部的物质物理递送至对象中的行为。施用包括本领域已知用于递送治疗剂的所有形式，包括但不限于口服、局部、粘膜、注射、皮内、静脉内、肌内递送或本文所述或本领域已知的其它物理递送方法(例如，将缓释装置诸如微渗透泵植入对象；脂质体制剂；口腔；舌下；腭；牙龈；鼻；阴道；直肠；小动脉内；腹膜内；心室内；颅内；或透皮)。
如本文关于另外的癌症治疗剂所使用的术语“共施用”是指另外的癌症治疗剂可以在施用本文提供的组合物之前、与之同时或之后施用。在此类联合治疗中，一种或多种第二治疗剂通过常规方法施用。
如本文中所用，术语“约”意指大致、在......区域内、粗略或大约。当术语“约”连同数值范围使用时，其通过扩大所述数值的上下界限来修饰该范围。通常，术语“约”在本文中用于修饰与规定值上下相差10％以内的数值。
1.化合物
在一个实施方案中，本文中的片剂组合物中使用的化合物1是具有下式的2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇：
或其药学上可接受的盐(化合物1)。
在一个实施方案中，化合物1是2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐。
在一个实施方案中，化合物1是2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐的固体形式。2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇和2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐的示例性固体形式描述于wo2015/018060、wo2015/017821和pct/us2016/016335(其每一个都通过引用整体并入)中。
在一个实施方案中，化合物1是2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐的多晶型物形式3。
合成2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇和2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐的示例性方法描述于美国公开申请us-2013/0190287和美国临时申请第62/201，546号中。合成2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐的固体形式的示例性方法描述于wo2015/018060、wo2015/017821和pct/us2016/016335(其每一个都通过引用整体并入)中。
在某些实施方案中，本文提供的片剂组合物以基于片剂的总重量的约15重量％至约50重量％包含化合物1。在某些实施方案中，本文提供的片剂组合物以基于片剂的总重量的约15重量％至约40重量％包含化合物1。在某些实施方案中，本文提供的片剂组合物以基于片剂的总重量的约20重量％、约25重量％或约30重量％包含化合物1。在某些实施方案中，本文提供的片剂组合物以基于片剂的总重量的约20重量％的量包含化合物1。在某些实施方案中，本文提供的片剂组合物以基于片剂的总重量的约25重量％的量包含化合物1。在某些实施方案中，本文提供的片剂组合物以基于片剂的总重量的约30重量％的量包含化合物1。
在某些实施方案中，本文提供的片剂组合物以基于片剂的总重量的约15重量％至约50重量％包含2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇。在某些实施方案中，本文提供的片剂组合物以基于片剂的总重量的约15重量％至约40重量％包含2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇。在某些实施方案中，本文提供的片剂组合物以基于片剂的总重量的约20重量％、25重量％或约30重量％包含2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇。
2.多晶型物形式3
在一个实施方案中，本文提供的片剂包含2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐的多晶型物形式3。
在一个实施方案中，通过使2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇在丙酮中的溶液与甲磺酸(msa)/丙酮溶液接触来制备2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐的多晶型物形式3。
在某些实施方案中，2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐的多晶型物形式3的特征在于使用cuka辐射获得的图1中所示的x射线粉末衍射(xrpd)图案，以及表a中所示的数据。在特定具体实施方案中，多晶型物的特征在于如表a中所示的取自图1的一个或多个峰。例如，多晶型物的特征在于表a中所示的一个或两个或三个或四个或五个或六个或七个或八个或九个或十个峰。
表a
在另一个实施方案中，形式3的特征在于在为7.5°、9.3°、14.5°、18.8°、21.3°和24.8°的2θ角度处鉴定的峰。在另外的实施方案中，形式3的特征在于在为7.5°、14.5°、18.8°和24.8°的2θ角度处鉴定的峰。在另一个实施方案中，形式3的特征在于在为7.5°、14.5°和24.8°的2θ角度处鉴定的峰。
在另一个实施方案中，形式3的特征在于图2中所示的差示扫描量热谱(dsc)。dsc曲线图绘制了作为样品温度的函数的热流量，温度变化率约为10℃/min。该谱的特征在于强吸热转变，其中起始温度为约210.7℃，熔点为约213.4℃。
在另一个实施方案中，形式3的特征在于图3中所示的热重分析(tga)。tga谱描绘了作为温度的函数的样品重量损失百分比，温度变化率为约10℃/min。当温度从约21℃变为196℃时，重量损失表示约0.03％的样品重量的损失，当温度从约196℃变为241℃时，重量损失表示约7.5％的样品重量的损失。
在另一个实施方案中，形式3的特征在于与图1基本上相似的x射线粉末衍射图。在另一个实施方案中，形式3的特征在于与图2基本上相似的差示扫描量热(dsc)谱。在另一个实施方案中，形式3的特征在于与图3基本上相似的热重分析(tga)谱。在另外的实施方案中，形式3的单一晶体形式的特征在于本段中列出的特征中的一种或多种特征。在另一个实施方案中，形式3的特征在于与图4基本上相似的dys谱。
3.颗粒内赋形剂
在一个实施方案中，本文提供的片剂包含选自由稀释剂、粘合剂、溶解度增强剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、稳定剂和ph调节剂组成的组的一种或多种颗粒内赋形剂。
(a)稀释剂
稀释剂是赋形剂，其用于稀释制剂组分诸如活性成分并将其调节至适合于制剂的量，并且在一些情况下，用于赋予稳定性、改善的成型性等。稀释剂也称为填料或填充剂。稀释剂的实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖(优选糖果粉(含有83％或更多麦芽糖))、海藻糖、糖诸如乳糖和果糖、糖醇诸如甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇和赤藓糖醇以及结晶纤维素。在一个实施方案中，本文提供的片剂中使用的稀释剂是微晶纤维素ph102。
在某些实施方案中，片剂以基于片剂的总重量的约30重量％至50重量％，诸如例如基于片剂的总重量的35重量％至45重量％的量包含稀释剂。在某些实施方案中，片剂以基于片剂的总重量的约34.50重量％、39.50重量％、44.50重量％或45重量％的量包含稀释剂。
在某些实施方案中，片剂以基于片剂的总重量的约30重量％至50重量％，诸如例如基于片剂的总重量的35重量％至45重量％的量包含微晶纤维素。在某些实施方案中，片剂以基于片剂的总重量的约34.50重量％、39.50重量％、44.50重量％或45重量％的量包含微晶纤维素。在某些实施方案中，片剂以基于片剂的总重量的约34.50重量％的量包含微晶纤维素。在某些实施方案中，片剂以基于片剂的总重量的约39.50重量％的量包含微晶纤维素。在某些实施方案中，片剂以基于片剂的总重量的约44.50重量％的量包含微晶纤维素。在某些实施方案中，片剂以基于片剂的总重量的约45重量％的量包含微晶纤维素。
(b)粘合剂
粘合剂被分类为赋予在形成片剂后保持质量的粘性的赋形剂。本文提供的片剂中粘合剂的量基于例如粘合剂的类型(性质诸如分子量、溶解度和粘度)、其它赋形剂的类型和量、复合物的类型和量，以及其剂型和配制步骤(制粒方法和压片方法)而变化。
可用于片剂的粘合剂的实例包括：羟基丙基纤维素(产品名称：hpc-ssl、hpc-sl、hpc-l、metolosesr、klucel-ef、klucel-lf、klucel-jf等)、羟丙甲纤维素(产品名称：tc-5e、tc-5r、tc-5m、tc-5s、metolose65sh、methocelf等)、甲基纤维素(产品名称：metolosesm\methocela等)、羟基乙基纤维素、羟基乙基甲基纤维素、羟基丙基淀粉、聚维酮(产品名称：kollidon、plasdone等)、玉米淀粉、马铃薯淀粉、大米淀粉和明胶。
在一个实施方案中，粘合剂是羟基丙基纤维素(kluceltmexfpharm)。
在某些实施方案中，本文提供的片剂中的粘合剂的量为基于片剂的总重量的约5重量％或更少。在一个实施方案中，粘合剂为约1重量％至3重量％，在另一个实施方案中，粘合剂为约2重量％。
在某些实施方案中，本文提供的片剂中的羟基丙基纤维素的量为基于片剂的总重量的约5重量％或更少。在一个实施方案中，羟基丙基纤维素为约1重量％至3重量％，在另一个实施方案中，羟基丙基纤维素为约2重量％。
c)崩解剂
崩解剂是改善制剂崩解的赋形剂，更具体地说，它们是被添加来使片剂崩解(通过在施用后吸收体内水分、溶胀，从而促进活性成分释放)的赋形剂。在某些实施方案中，选择本文提供的片剂中崩解剂的量，使得片剂的崩解和溶解不会减少。在某些实施方案中，片剂中的崩解剂的量为基于片剂的总重量的约10重量％或更少。
崩解剂的实例包括：羟基乙酸淀粉钠(产品名称：primojel、glycolys、explotab等)、海藻酸钠、羧甲纤维素，羧甲纤维素钙和羧甲纤维素钠、甘油脂肪酸酯、低取代的羧基甲基淀粉钠和部分预胶化淀粉(产品名称：lycatabc、pcs、graflow、淀粉1500等)。
在一个实施方案中，本文提供的片剂中的崩解剂是羟基乙酸淀粉钠。
在一个实施方案中，片剂中崩解剂的量为约4-8重量％。在一个实施方案中，片剂中的崩解剂的量为基于片剂的总重量的约6重量％。
在一个实施方案中，片剂中羟基乙酸淀粉钠的量为约4-8重量％。在一个实施方案中，片剂中羟基乙酸淀粉钠的量为基于片剂的总重量的约6重量％。
(d)润湿剂
润湿剂是促进活性剂增溶的赋形剂。润湿剂的实例包括月桂基硫酸钠和聚乙二醇-聚丙二醇。在一个实施方案中，湿润剂为月桂基硫酸钠。
在某些实施方案中，片剂中湿润剂的量为基于片剂的总重量的约3重量％或更少。在一个实施方案中，片剂中湿润剂的量为约1-2重量％。在一个实施方案中，片剂中湿润剂的量为基于片剂的总重量的约1重量％。
在某些实施方案中，片剂中月桂基硫酸钠的量为基于片剂的总重量的约3重量％或更少。在一个实施方案中，片剂中月桂基硫酸钠的量为约1-2重量％。在一个实施方案中，片剂中月桂基硫酸钠的量为基于片剂的总重量的约1重量％。
(e)润滑剂
润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石、硬脂酰富马酸钠和硬脂酸。在一个实施方案中，本文片剂制剂中使用的润滑剂是硬脂酸镁。
在一个实施方案中，片剂中的硬脂酸镁的量为基于片剂的总重量的少于2重量％或少于1％。在一个实施方案中，片剂中硬脂酸镁的量为基于片剂的总重量的约0.75重量％。
(f)助流剂
在一个实施方案中，本文提供的片剂中使用的助流剂是胶态二氧化硅。在某些实施方案中，颗粒内赋形剂中的助流剂以基于片剂的总重量的约1重量％至3重量％的量存在。在某些实施方案中，颗粒内赋形剂中的助流剂为以基于片剂的总重量的约0.75重量％的量存在的胶态二氧化硅。
(g)其它赋形剂
本文提供的片剂可含有除上述赋形剂外的各种赋形剂，所述赋形剂是药学上可接受的并用作赋形剂。另外的赋形剂的实例包括但不限于溶解度增强剂、稳定剂、ph调节剂、包衣剂和色素。在一个实施方案中，另外的赋形剂选自溶解度增强剂、稳定剂和ph调节剂。
选择本文提供的片剂中这些赋形剂的量，使得化合物1从片剂中的溶出不会受到不利影响。在一个实施方案中，这些赋形剂的总量为基于片剂的总重量的约5重量％或更少，或者在一个实施方案中，该量为3重量％或更少。
在某些实施方案中，片剂以基于片剂的总重量的少于3重量％的量包含稳定剂，诸如醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。在一个实施方案中，片剂中醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的量为基于片剂的总重量的约1重量％。
在某些实施方案中，片剂包含包衣剂，诸如聚乙烯醇。
在某些实施方案中，片剂包含色素，诸如二氧化钛。
4.颗粒外赋形剂
在一个实施方案中，本文提供的片剂包含选自由以下组成的组的一种或多种颗粒外赋形剂：稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂和包衣剂。
(a)稀释剂
在一个实施方案中，颗粒外赋形剂中使用的稀释剂是微晶纤维素ph102。在某些实施方案中，颗粒外赋形剂中的稀释剂以基于片剂的总重量的约5重量％至50重量％的量存在。在某些实施方案中，颗粒外赋形剂中的稀释剂以基于片剂的总重量的约5重量％至30重量％的量存在。在某些实施方案中，颗粒外赋形剂中的稀释剂以基于片剂的总重量的约5重量％至20重量％的量存在。
在某些实施方案中，颗粒外赋形剂中的稀释剂为以基于片剂的总重量的约5重量％或50重量％的量存在的微晶纤维素。在某些实施方案中，颗粒外赋形剂中的稀释剂为以基于片剂的总重量的约5重量％或25重量％的量存在的微晶纤维素。在某些实施方案中，颗粒外赋形剂中的稀释剂为以基于片剂的总重量的约10重量％或25重量％的量存在的微晶纤维素。在某些实施方案中，颗粒外赋形剂中的稀释剂为以基于片剂的总重量的约9.5重量％或20重量％的量存在的微晶纤维素。在某些实施方案中，颗粒外赋形剂中的稀释剂为以基于片剂的总重量的约10重量％或20重量％的量存在的微晶纤维素。在某些实施方案中，颗粒外赋形剂中的稀释剂为以基于片剂的总重量的约9.5重量％的量存在的微晶纤维素。在某些实施方案中，颗粒外赋形剂中的稀释剂为以基于片剂的总重量的约14.5重量％的量存在的微晶纤维素。在某些实施方案中，颗粒外赋形剂中的稀释剂为以基于片剂的总重量的约20重量％的量存在的微晶纤维素。
b)崩解剂
在一个实施方案中，颗粒外赋形剂中使用的崩解剂是羟基乙酸淀粉钠。在某些实施方案中，颗粒外赋形剂中的崩解剂以基于片剂的总重量的约1重量％至5重量％的量存在。在某些实施方案中，颗粒外赋形剂中的崩解剂以基于片剂的总重量的约1重量％至3重量％的量存在。在某些实施方案中，颗粒外赋形剂中的崩解剂为以基于片剂的总重量的约2重量％的量存在的羟基乙酸淀粉钠。
c)助流剂
在一个实施方案中，颗粒外赋形剂中使用的助流剂是胶态二氧化硅。在某些实施方案中，颗粒外赋形剂中的助流剂以基于片剂的总重量的约1重量％至3重量％的量存在。在某些实施方案中，颗粒外赋形剂中的助流剂为以基于片剂的总重量的约0.5重量％的量存在的胶态二氧化硅。
d)润滑剂
在一个实施方案中，颗粒外赋形剂中使用的润滑剂为硬脂酸镁。在某些实施方案中，颗粒外赋形剂中的润滑剂以基于片剂的总重量的约1重量％至3重量％的量存在。在某些实施方案中，颗粒外赋形剂中的润滑剂为以基于片剂的总重量的约0.75重量％的量存在的硬脂酸镁。
(f)其它赋形剂
本文提供的片剂可含有除上述赋形剂外的各种赋形剂，其为药学上可接受的并用作赋形剂。其它赋形剂的实例包括但不限于着色剂、包衣剂和调味剂。
在某些实施方案中，片剂是包衣片剂。在某些实施方案中，包衣是薄膜包衣。在某些实施方案中，包衣是opadryii。在某些实施方案中，包衣剂包含聚乙烯醇。
5.制备方法
可使用任何获得片剂的常规方法，例如，可使用药典诸如美国药典和欧洲药典中描述的方法。
在某些实施方案中，制备片剂的方法包括混合、辊压实、最终共混、压缩和包衣的步骤。在某些实施方案中，本文提供的方法用于制备具有25-300mg的强度的化合物1的包衣片剂。在某些实施方案中，本文提供的方法用于制备具有25mg、50mg、100mg、150mg或200mg的强度的化合物1的包衣片剂。
在某些实施方案中，本文提供的方法用于制备具有25-300mg的强度的2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇的包衣片剂。在某些实施方案中，本文提供的方法用于制备具有25mg、50mg、100mg、150mg或200mg的强度的2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇的包衣片剂。
在一个实施方案中，用于制备片剂的方法包括将化合物1与颗粒内赋形剂和颗粒外赋形剂共混并用压缩工具压制。
在某些实施方案中，用于制备片剂的方法包括以下步骤中的一个或多个：1)预共混，2)润滑，3)干法制粒，4)研磨，5)最终共混，6)压缩和7)薄膜包衣。
在一个实施方案中，预共混步骤包括将化合物1与颗粒内组分(包括稀释剂、粘合剂、溶解度增强剂、崩解剂和助流剂)混合以获得预共混物。
在一个实施方案中，将预共混物与润滑剂混合以获得润滑的预共混物。
在一个实施方案中，将润滑的预共混物干法制粒以获得压实的颗粒，研磨所述颗粒。
在一个实施方案中，将研磨的颗粒与颗粒外赋形剂(包括稀释剂、崩解剂、助流剂)混合，然后与润滑剂混合以获得最终共混物。然后将最终共混物压缩成形以获得片剂。在某些实施方案中，片剂用包衣剂包衣。
此处提供的用于制备片剂的方法中使用的设备的实例包括辊式压实机，诸如gerteis
可使用任何适合于片剂成型的压片条件。在某些实施方案中，使用压片力，使得片剂在制造工艺期间不被损坏。压片力可以，例如，在一个实施方案中为约1kn至约40kn，在另一个实施方案中为约3kn至约35kn，以及在另一个实施方案中为约5kn至约32kn。在一个实施方案中，干法制粒步骤中的轧制力为约2-6kn/cm。在一个实施方案中，干法制粒步骤中的轧制力为约3kn/cm、3.5kn/cm或5.2kn/cm。在一个实施方案中，压缩步骤中的压缩力为约9-10kn、10-11kn、10-12kn、12-13kn、12-18kn、14-18kn、15-18kn或18-19kn。
可使用任何适合于片剂成型的片剂硬度。片剂硬度可以为，例如，约4kp(千磅)至约35kp，或约4kp至约32kp。在一个实施方案中，25mg片剂的片剂硬度为约4kp至约10kp。在一个实施方案中，150mg片剂的片剂硬度为约12kp至约20kp。
可使用任何适合于片剂成型的片剂厚度。片剂厚度可为例如约1.5mm至约7mm。在一个实施方案中，25mg片剂的片剂厚度为约2mm至约4mm。在一个实施方案中，150mg片剂的片剂厚度为约4mm至约6mm。
在某些实施方案中，本文提供的片剂组合物减少或消除片剂形成期间的粘附和/或冲压成膜问题。图7说明在本领域已知的方法中由于粘附和冲击成膜而导致的在5至10分钟的片剂制造后片剂残留物的损失。图8说明通过本领域已知的方法制备的圆形片剂中冠的损失。图9说明通过本领域已知的方法制备的椭圆形片剂中冠的损失。
在某些实施方案中，本文提供的片剂组合物减少或消除在包含化合物1的片剂形成期间由于粘附和/或冲击成膜而导致的材料从片剂表面的损失。
当对片剂包衣时，可使用常规方法对片剂进行包衣。包衣方法的实例包括锅包衣法和浸渍包衣法(pancoating)。可以以适当的量适当地单独添加或以两种或更多种的组合添加包衣剂。包衣水平不受限制，只要可以在片剂上形成薄膜即可。包衣水平例如为片剂重量的1重量％至5重量％。可将包衣片剂在包衣后干燥，并且可使用任何药学上可接受的干燥方法。可以使用任何药学上可接受的包衣剂。包衣剂的实例包括产品名称：opadry和opadryii。
本文提供的片剂表现出快速分散和溶解。在一个实施方案中，在本文提供的片剂中，超过75％的化合物1在15-60分钟内溶出。在一个实施方案中，在本文提供的片剂中，超过80％的化合物1在15-60分钟内溶出。在一个实施方案中，在本文提供的片剂中，超过85％的化合物1在15-60分钟内溶出。在一个实施方案中，在本文提供的片剂中，超过90％的化合物1在15-60分钟内溶出。在一个实施方案中，在本文提供的片剂中，超过95％的化合物1在15-60分钟内溶出。在某些实施方案中，从溶出度测试开始15分钟后的溶出速率为60％或更多，70％或更多，80％或更多或90％或更多。在某些实施方案中，从溶出度测试开始30分钟后的溶出速率为60％或更多，70％或更多，80％或更多或90％或更多。在某些实施方案中，从溶出度测试开始45分钟后的溶出速率为60％或更多，70％或更多，80％或更多或90％或更多。在某些实施方案中，从溶出度测试开始60分钟后的溶出速率为60％或更多，70％或更多，80％或更多或90％或更多。
本文提供的片剂在贮存期间具有良好的稳定性。在一个实施方案中，在加速稳定性研究下，片剂的溶出度在长达1-4周中不会降低。在某些实施方案中，加速稳定性研究包括在40-75℃的温度下于75％的相对湿度下进行贮存。在一个实施方案中，在常规包装中，片剂的溶出度在长达至少1个月、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少6个月、至少8个月、至少10个月或至少12个月中不会降低。
在一个实施方案中，本文提供的片剂组合物包含无定形2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇和/或2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐。在一个实施方案中，片剂制造时片剂组合物中的无定形物含量≤10％。
在一个实施方案中，本文提供的片剂组合物在贮存后显示无定形物含量(无定形2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇和无定形2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐)没有增加到少量增加。
6.示例性片剂制剂
本文提供的在贮存期间具有所需稳定性的片剂的实例包括这样的片剂，所述片剂包含约20-30％的化合物1；包含约30-45％的微晶纤维素、约2％的羟基丙基纤维素、约6％的羟基乙酸淀粉钠、约1％的月桂基硫酸钠、约1％的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、约1.5％的胶态二氧化硅和约0.75％的硬脂酸镁的颗粒内赋形剂；和包含约5-50％的微晶纤维素、约2％的羟基乙酸淀粉钠、约0.5％的胶态二氧化硅和约0.75％的硬脂酸镁的颗粒外赋形剂，所有百分比均为基于片剂的总重量的。在一个实施方案中，化合物1为2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐。在一个实施方案中，化合物1为2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐的多晶型物形式3。
本文提供的在贮存期间具有所需稳定性的片剂的实例包括这样的片剂，所述片剂包含约20-30％的化合物1；包含约30-45％的微晶纤维素、约2％的羟基丙基纤维素、约6％的羟基乙酸淀粉钠、约1％的月桂基硫酸钠、约1％的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、约1.5％的胶态二氧化硅和约0.75％的硬脂酸镁的颗粒内赋形剂；和包含约9-25％的微晶纤维素、约2％的羟基乙酸淀粉钠、约0.5％的胶态二氧化硅和约0.75％的硬脂酸镁的颗粒外赋形剂，所有百分比均为基于片剂的总重量的。在一个实施方案中，化合物1为2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐。在一个实施方案中，化合物1为2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐的多晶型物形式3。
在一个实施方案中，片剂包含基于所述片剂的总重量的约20重量％至约30重量％的量的化合物1、选自基于所述片剂的总重量的约34.5重量％、44.5重量％和至约39.5重量％的微晶纤维素、基于所述片剂的总重量的约2重量％的羟基丙基纤维素和基于所述片剂的总重量的6重量％的羟基乙酸淀粉钠的颗粒内赋形剂以及选自基于所述片剂的总重量的约20重量％的微晶纤维素和基于所述片剂的总重量的约2重量％的羟基乙酸淀粉钠的颗粒外赋形剂。在一个实施方案中，化合物1为2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐。在一个实施方案中，化合物1为2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐的多晶型物形式3。
在一个实施方案中，片剂包含约30％的化合物1；包含约45％的微晶纤维素、约2％的羟基丙基纤维素、约6％的羟基乙酸淀粉钠、约1％的月桂基硫酸钠、约1％的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、约1.5％的胶态二氧化硅和约0.75％的硬脂酸镁的颗粒内赋形剂；和包含约9.5％的微晶纤维素、约2％的羟基乙酸淀粉钠、约0.5％的胶态二氧化硅和约0.75％的硬脂酸镁的颗粒外赋形剂。在一个实施方案中，化合物1为2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐。在一个实施方案中，化合物1为2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐的多晶型物形式3。
在一个实施方案中，片剂包含约30％的化合物1；包含约34.50％的微晶纤维素、约2％的羟基丙基纤维素、约6％的羟基乙酸淀粉钠、约1％的月桂基硫酸钠、约1％的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、约1.5％的胶态二氧化硅和约0.75％的硬脂酸镁的颗粒内赋形剂；和包含约20％的微晶纤维素、约2％的羟基乙酸淀粉钠、约0.5％的胶态二氧化硅和约0.75％的硬脂酸镁的颗粒外赋形剂。在一个实施方案中，化合物1为2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐。在一个实施方案中，化合物1为2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐的多晶型物形式3。
在一个实施方案中，片剂包含约20％的化合物1；包含约44.50％的微晶纤维素、约2％的羟基丙基纤维素、约6％的羟基乙酸淀粉钠、约1％的月桂基硫酸钠、约1％的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、约1.5％的胶态二氧化硅和约0.75％的硬脂酸镁的颗粒内赋形剂；和包含约20％的微晶纤维素、约2％的羟基乙酸淀粉钠、约0.5％的胶态二氧化硅和约0.75％的硬脂酸镁的颗粒外赋形剂。在一个实施方案中，化合物1为2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐。在一个实施方案中，化合物1为2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐的多晶型物形式3。
在一个实施方案中，片剂包含约25％的化合物1；包含约39.50％的微晶纤维素、约2％的羟基丙基纤维素、约6％的羟基乙酸淀粉钠、约1％的月桂基硫酸钠、约1％的醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、约1.5％的胶态二氧化硅和约0.75％的硬脂酸镁的颗粒内赋形剂；和包含约20％的微晶纤维素、约2％的羟基乙酸淀粉钠、约0.5％的胶态二氧化硅和约0.75％的硬脂酸镁的颗粒外赋形剂。在一个实施方案中，化合物1为2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐。在一个实施方案中，化合物1为2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐的多晶型物形式3。
在某些实施方案中，本文提供的片剂包含化合物1、胶态二氧化硅、羟基丙基纤维素、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、氧化铁黄、硬脂酸镁、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯醇、月桂基硫酸钠、羟基乙酸淀粉钠、滑石和二氧化钛。在一个实施方案中，化合物1为2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐。在一个实施方案中，化合物1为2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐的多晶型物形式3。
7.使用方法
本文提供的片剂制剂可用于治疗选自神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管癌(例如，神经胶质瘤)、血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤(aitl)、急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、淋巴瘤(例如，t细胞淋巴瘤)或骨髓增殖性肿瘤(mpn)的癌症，减轻疾病/病症(即，选自神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管癌(例如，神经胶质瘤)、血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤(aitl)、急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、淋巴瘤(例如，t细胞淋巴瘤)或骨髓增殖性肿瘤(mpn)的癌症)的严重度，所述每种疾病/病症的特征在于存在idh2的突变等位基因。
在一个实施方案中，本文提供了治疗和预防疾病或病患的方法，其包括施用包含化合物1的片剂组合物，其中所述疾病是选自神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管癌(例如，神经胶质瘤)、血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤(aitl)、急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)或淋巴瘤(例如，t细胞淋巴瘤)的癌症，减轻疾病/病症(即，选自神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管癌(例如，选自神经胶质瘤)、血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤(aitl)、急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)或淋巴瘤(例如，t细胞淋巴瘤的癌症)的严重度，所述每种疾病/病症的特征在于存在idh2的突变等位基因。
在一个实施方案中，本文提供了治疗aml的方法，所述aml选自新诊断的aml、先前未治疗的aml、由骨髓增生异常综合征(mds)引起的aml、由先前血液病症(ahd)引起的aml和暴露于基因毒性损伤后产生的aml。在某些实施方案中，遗传毒性损伤由放射和/或化学疗法引起。在一个实施方案中，本文提供了治疗暴露于由放射和/或化学疗法引起的遗传毒性损伤后产生的aml的方法，每种aml的特征在于存在idh2的突变等位基因。
在一个实施方案中，本文提供了治疗新诊断的特征在于存在idh2的突变等位基因的aml的方法。
在一个实施方案中，本文提供了治疗先前未治疗的特征在于存在idh2的突变等位基因的aml的方法。
在一个实施方案中，本文提供了治疗特征在于存在idh2的突变等位基因的由骨髓增生异常综合征(mds)引起的aml的方法。
在一个实施方案中，本文提供了治疗特征在于存在idh2的突变等位基因的由先前血液病症(ahd)引起的aml的方法。
在一个实施方案中，本文提供了治疗特征在于存在idh2的突变等位基因的在暴露于遗传毒性损伤后引起的aml的方法。
在一个实施方案中，本文提供了治疗骨髓增殖性肿瘤(mpn)的方法。
在该实施方案的一个方面，突变idh2具有r140x突变。在该实施方案的另一个方面，r140x突变是r140q突变。在该实施方案的另一个方面，r140x突变是r140w突变。在该实施方案的另一个方面，r140x突变是r140l突变。在该实施方案的另一个方面，突变idh2具有r172x突变。在该实施方案的另一个方面，r172x突变是r172k突变。在该实施方案的另一个方面，r172x突变是r172g突变。可以通过对细胞样品进行测序，以确定idh2的氨基酸140和/或172处的突变(例如，在所述氨基酸处存在的改变的氨基酸)的存在和特定性质来分析选自急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)或淋巴瘤(例如，t细胞淋巴瘤)的癌症。
不受理论束缚，申请人相信idh2的突变等位基因(其中idh2突变导致酶催化α-酮戊二酸至r(-)-2-羟基戊二酸的nadph依赖性还原的新能力)，特别是idh2的r140q和/或r172k突变，表征了本文所述的所有类型癌症的亚组，而不考虑它们的细胞性质或体内位置。因此，一个方面的方法可用于治疗选自急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)或淋巴瘤(例如，t细胞淋巴瘤)的血液癌症或选自神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管癌(例如，神经胶质瘤)和血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤(aitl)的实体瘤，所述癌症或肿瘤的特征在于存在赋予此类活性的idh2的突变等位基因，特别是idh2r140q和/或r172k突变。
在一个实施方案中，通过测量对象中2hg的水平来监测治疗功效。通常在治疗前测量2hg的水平，其中升高的水平指示使用化合物1治疗选自神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管癌(例如，神经胶质瘤)、血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤(aitl)、急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)和淋巴瘤(例如，t细胞淋巴瘤)的癌症。一旦确定水平升高，就在治疗过程中和/或治疗结束之后测定2hg的水平以确定功效。在某些实施方案中，仅在治疗过程中和/或治疗结束之后测定2hg的水平。治疗过程中和治疗之后2hg水平的下降表明具有功效。类似地，确定在治疗过程中或治疗之后2hg水平并未升高也表明具有功效。通常，将这些2hg测量将与癌症治疗功效(诸如肿瘤和/或其它癌症相关病变的数量和尺寸的减小，对象的总体健康状况的改善，以及与癌症治疗功效相关的其它生物标志物的改变)的其它公知的测定一起使用。
可以通过pct公开号wo2013/102431和美国公开号us2013/0190287(在此通过引用整体并入)的方法或者通过类似方法检测样品中的2hg。
在一个实施方案中直接评估2hg。
在另一个实施方案中，评估在进行分析方法的过程中形成的2hg的衍生物。举例而言，此类衍生物可以是在ms分析中形成的衍生物。衍生物可包括盐加合物，例如，na加合物、水合变体，或也是盐加合物的水合变体，例如na加合物，例如如在ms分析中形成的。
在另一实施方案中，评估2hg的代谢衍生物。实例包括由于2hg的存在而累积、升高或减少的种类，诸如将与2hg发生关系的戊二酸盐或谷氨酸盐，例如，r-2hg。
示例性2hg衍生物包括脱水衍生物，诸如以下提供的化合物或其盐加合物：
在一个实施方案中，选自神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管癌(例如，神经胶质瘤)、血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤(aitl)、急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)和淋巴瘤(例如，t细胞淋巴瘤)的癌症是肿瘤，其中至少30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％的肿瘤细胞在诊断或治疗时携带idh2突变，特别是idh2r140q、r140w或r140l和/或r172k或r172g突变。
在一个实施方案中，待治疗的癌症是aml。在一些实施方案中，aml是复发性和/或原发性难治性的。在一些实施方案中，aml是复发性和/或难治性的。在其它实施方案中，aml是先前未治疗的。在一个实施方案中，aml是新诊断的aml。
在另一个实施方案中，待治疗的癌症是具有过量母细胞的具有难治性贫血的mds(亚型raeb-1或raeb-2)。在其它实施方案中，mds先前未经治疗。在一个实施方案中，mds是新诊断的mds。
在另一个实施方案中，待治疗的癌症是复发性和/或原发性难治性cmml。
在某些实施方案中，本文提供的片剂组合物用于治疗特征在于存在idh2的突变等位基因并且不存在flt3突变和/或nras突变的血液恶性肿瘤。示例性方法描述于us2017/0157132和美国申请第15/368,405号(其每一篇的公开内容通过引用整体并入本文)中。
在一个实施方案中，本文提供的片剂组合物用于治疗特征在于存在idh2的突变等位基因并且不存在flt3突变的血液恶性肿瘤。在一个实施方案中，血液恶性肿瘤是晚期血液恶性肿瘤。在一个实施方案中，血液恶性肿瘤是aml。在一些实施方案中，aml是复发性的和/或难治性的。
在一个实施方案中，本文提供了通过施用包含化合物1的片剂组合物与治疗有效量的一种或多种靶向flt3途径的化合物的组合来治疗血液恶性肿瘤的方法，其中所述血液恶性肿瘤的特征在于存在idh2的突变等位基因和突变flt3，例如flt3-itd或flt3-kdm。在一个实施方案中，血液恶性肿瘤是晚期血液恶性肿瘤。在一个实施方案中，血液恶性肿瘤是aml。在一些实施方案中，aml是复发性的和/或难治性的。
在一个实施方案中，本文提供了治疗血液恶性肿瘤(诸如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、髓系肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如，t细胞淋巴瘤或b细胞淋巴瘤)、血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤(aitl)或母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤，所述每种疾病的特征在于存在idh2的突变等位基因并且不存在flt3突变)的方法，其包括施用包含化合物1的片剂组合物。在一个实施方案中，血液恶性肿瘤是晚期血液恶性肿瘤。在一个实施方案中，血液恶性肿瘤是aml。在一些实施方案中，aml是复发性的和/或难治性的。
在一个实施方案中，本文提供了治疗血液恶性肿瘤(诸如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、髓系肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如，t细胞淋巴瘤或b细胞淋巴瘤)、血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤(aitl)或母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤，所述每种疾病的特征在于存在idh2的突变等位基因和突变flt3，例如flt3-itd)的方法，其包括施用包含化合物1的片剂组合物与治疗有效量的一种或多种靶向flt3途径的化合物的组合。示例性flt3抑制剂描述于本文中的其它地方。在一个实施方案中，血液恶性肿瘤是晚期血液恶性肿瘤。在一个实施方案中，血液恶性肿瘤是aml。在一些实施方案中，aml是复发性的和/或难治性的。
在一个实施方案中，本文提供了通过施用包含化合物1的片剂组合物治疗实体瘤的方法，其中所述实体瘤的特征在于存在idh2的突变等位基因并且不存在flt3突变。在一个实施方案中，实体瘤是晚期实体瘤。在一些实施方案中，aml是复发性的和/或难治性的。
在一个实施方案中，本文提供了通过向对象施用包含化合物1的片剂组合物与治疗有效量的一种或多种靶向flt3途径的化合物的组合来治疗实体瘤的方法，其中所述实体瘤的特征在于存在突变idh2和突变flt3，例如flt3-itd。在一个实施方案中，实体瘤是晚期实体瘤。
在一个实施方案中，本文提供了治疗实体瘤(诸如神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤或胆管癌(例如，神经胶质瘤))或治疗血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤(aitl)(所述每种疾病的特征在于存在idh2的突变等位基因并且不存在flt3突变)的方法，其包括向对象施用本文提供的片剂组合物。
在一个实施方案中，本文提供了治疗对象中的实体瘤(诸如神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤或胆管癌(例如，神经胶质瘤))或血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤(aitl)(所述每种疾病的特征在于存在idh2的突变等位基因和突变flt3)的方法，其包括施用包含化合物1的片剂组合物与治疗有效量的一种或多种靶向flt3途径的化合物的组合。示例性flt3抑制剂描述于本文中的其它地方。
在一个实施方案中，本文提供了通过施用包含化合物1的片剂组合物治疗血液恶性肿瘤的方法，其中所述血液恶性肿瘤的特征在于存在idh2的突变等位基因并且不存在nras突变。在一个实施方案中，血液恶性肿瘤是晚期血液恶性肿瘤。
在一个实施方案中，本文提供了通过施用包含化合物1的片剂组合物与治疗有效量的一种或多种靶向ras途径的化合物的组合来治疗血液恶性肿瘤的方法，其中所述血液恶性肿瘤的特征在于存在idh2的突变等位基因和突变nras。在一个实施方案中，血液恶性肿瘤是晚期血液恶性肿瘤。
在一个实施方案中，本文提供了治疗血液恶性肿瘤(诸如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、髓系肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如，t细胞淋巴瘤或b细胞淋巴瘤)、血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤(aitl)或母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤，所述每种疾病的特征在于存在idh2的突变等位基因并且不存在nras突变)的方法，其包括施用包含化合物1的片剂组合物。在一个实施方案中，血液恶性肿瘤是晚期血液恶性肿瘤。
在一个实施方案中，本文提供了治疗血液恶性肿瘤(诸如急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、髓系肉瘤、多发性骨髓瘤、淋巴瘤(例如，t细胞淋巴瘤或b细胞淋巴瘤)、血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤(aitl)或母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤，所述每种疾病的特征在于存在idh2的突变等位基因和突变nras)的方法，其包括施用包含化合物1的片剂组合物与治疗有效量的一种或多种靶向ras途径的化合物的组合。在一个实施方案中，向对象施用与治疗有效量的mek激酶抑制剂组合的包含化合物1的片剂组合物。示例性mek激酶抑制剂描述于本文中的其它地方。在一个实施方案中，血液恶性肿瘤是晚期血液恶性肿瘤。
在一个实施方案中，本文提供了通过施用包含化合物1的片剂组合物治疗实体瘤的方法，其中所述实体瘤的特征在于存在idh2的突变等位基因并且不存在nras突变。在一个实施方案中，实体瘤是晚期实体瘤。
在一个实施方案中，本文提供了通过施用包含化合物1的片剂组合物与治疗有效量的一种或多种靶向ras途径的化合物的组合来治疗实体瘤的方法，其中所述实体瘤的特征在于存在突变idh2和突变nras。在一个实施方案中，实体瘤是晚期实体瘤。
在一个实施方案中，本文提供了治疗实体瘤(诸如神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤或胆管癌(例如，神经胶质瘤))或治疗血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤(aitl)，所述每种疾病的特征在于存在idh2的突变等位基因并且不存在nras突变)的方法，其包括施用包含化合物1的片剂组合物。
在一个实施方案中，本文提供了治疗实体瘤(诸如神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤或胆管癌(例如，神经胶质瘤))或治疗血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤(aitl)，所述每种疾病的特征在于存在idh2的突变等位基因和突变nras)的方法，其包括施用包含化合物1的片剂组合物与治疗有效量的一种或多种靶向ras途径的化合物的组合。
在一个实施方案中，本文提供了治疗对象中的mpn的方法，其包括向对象施用包含化合物1的片剂组合物与治疗有效量的jak2抑制剂的组合，其中所述对象携带idh2的突变等位基因和jak2的突变等位基因。示例性jak2抑制剂描述于本文中的其它地方。
在某些实施方案中，本文提供了治疗对象中的高风险mpn的方法，其包括向对象施用包含化合物1的片剂组合物与治疗有效量的jak2抑制剂的组合，其中所述对象携带idh2的突变等位基因和jak2的突变等位基因。
在一个实施方案中，本文提供了治疗对象中的aml的方法，其包括向对象施用包含化合物1的片剂组合物与治疗有效量的jak2抑制剂的组合，其中所述对象携带idh2的突变等位基因和jak2的突变等位基因。在一些实施方案中，aml是复发性的和/或难治性的。
在某些实施方案中，idh2的突变等位基因是midh2-r140或midh2-r172。
在某些实施方案中，idh2的突变等位基因是midh2-r140q、midh2-r140w、midh2-r140l、midh2-r172k或midh2-r172g。
在某些实施方案中，jak2的突变等位基因是mjak2-v617f。
在一个实施方案中，在用本文提供的组合物治疗之前和/或之后，所述方法还包括评估选自神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管癌(例如，神经胶质瘤)、血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤(aitl)、急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、淋巴瘤(例如，t细胞淋巴瘤)或mpn的癌症的生长、尺寸、重量、侵袭性、分期和/或其它表型的步骤。
在一个实施方案中，在用本文提供的组合物治疗之前和/或之后，所述方法还包括评估选自神经胶质瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、胆管癌(例如，神经胶质瘤)、血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤(aitl)、急性骨髓性白血病(aml)、骨髓增生异常综合征(mds)、慢性骨髓单核细胞性白血病(cmml)、淋巴瘤(例如，t细胞淋巴瘤)或mpn的癌症的idh2基因型的步骤。这可通过本领域的普通方法(诸如dna测序、免疫分析和/或2hg的存在、分布或水平的评估)实现。
在一个实施方案中，在用本文提供的组合物治疗之前和/或之后，该方法还包括测定对象中的2hg水平的步骤。这可以通过光谱分析(例如，基于核磁共振的分析，例如，mri和/或mrs测量、体液(诸如血液、血浆、尿液或脊髓液分析))的样品分析，或通过手术材料的分析(例如，通过质谱(例如lc-ms，gc-ms))来实现。
在一个实施方案中，化合物1或包含化合物1的片剂组合物用于任何上述方法。
8.联合治疗
在某些实施方案中，将本文提供的片剂组合物与另外的癌症治疗剂或另外的癌症治疗一起使用。示例性的另外的癌症治疗剂和另外的癌症治疗描述于us2013/0190287、us2017/0157132、wo2017/066611、wo2017/066599和美国申请第15/368,405号(其每一篇的公开内容通过引用整体并入本文)中。
在某些实施方案中，另外的癌症治疗剂包括例如化学疗法、靶向疗法、抗体疗法、免疫疗法和激素疗法。在某些实施方案中，另外的癌症治疗包括例如：手术和放射疗法。下面提供了这些治疗中的每一种的实例。
在一些实施方案中，另外的癌症治疗剂是化学治疗剂。用于癌症疗法的化学治疗剂的实例包括，例如，抗代谢物(例如，叶酸、嘌呤和嘧啶衍生物)、烷化剂(例如，氮芥、亚硝基脲类、铂、磺酸烷基酯类、肼类、三氮烯类、氮丙啶类、纺锤体毒(spindlepoison)、细胞毒性剂、拓扑异构酶抑制剂等)和低甲基化剂(例如，地西他滨(5-氮杂-脱氧胞苷)、扎布拉林(zebularine)、异硫氰酸酯类、阿扎胞苷(5-氮杂胞苷)、5-氟-2′-脱氧胞苷、5，6-二氢-5-氮杂胞苷等)。示例性药剂包括阿柔比星、放线菌素、阿利维甲酸、六甲蜜胺、氨基蝶呤、氨基酮戊酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿曲生坦、贝洛替康、贝沙罗汀、苯达莫司汀、博来霉素、硼替佐米、白消安、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡波醌、卡莫氟、卡莫司汀、塞来昔布、苯丁酸氮芥、氮芥(chlormethine)、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、克立他酶(crisantaspase)、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、柔红霉素、地西他滨、地美可辛(demecolcine)、多西他赛、多柔比星、乙法昔罗、伊来司莫、依沙芦星、依诺他滨、表柔比星、雌莫司汀、依托格鲁、依托泊苷、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶(5fu)、福莫司汀、吉西他滨、格列美脲植入物、羟基脲(hydroxycarbamide)、羟基脲(hydroxyurea)、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、伊罗夫文、伊沙匹隆、拉罗他赛、甲酰四氢叶酸、脂质体多柔比星、脂质体柔红霉素、氯尼达明、洛莫司汀、硫蒽酮、甘露舒凡、马索罗酚、美法仑、巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、氨基酮戊酸甲酯、二溴甘露醇、米托胍腙、米托坦、丝裂霉素、米托蒽醌、奈达铂、尼莫司汀、奥利默森、奥马他辛(omacetaxine)、奥他赛、奥沙利铂、紫杉醇、培门冬酶、培美曲塞、喷司他丁、吡柔比星、匹克生琼、普卡霉素、卟吩姆钠(porfimersodium)、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、雷替曲塞、雷莫司汀、卢比替康、沙帕他滨、司莫司汀、sitimageneceradenovec、赛特钼(strataplatin)、链佐星、他拉泊芬、替加氟尿嘧啶(tegafururacil)、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、替司他赛、睾内酯、四硝酸酯、塞替派、噻唑呋林、硫鸟嘌呤、替匹法尼、托泊替康、曲贝替定、三亚胺醌、三乙蜜胺、三钼、维甲酸、硫丹、曲奥舒凡、乌拉莫司汀、戊柔比星、维替泊芬、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春氟宁、长春瑞滨、伏立诺他、佐柔比星和本文所述的其它细胞抑制剂或细胞毒性剂。
因为一些药物一起使用比单独使用更好，所以通常同时给予两种或更多种药物。通常，将两种或更多种化学治疗剂用作联合化学疗法。
在一些实施方案中，另外的癌症治疗剂是分化剂。此类分化剂包括类视黄醇(诸如全-反式-视黄酸(atra)、9-顺式视黄酸、13-顺式-视黄酸(13-cra)和4-羟基-苯基维甲酰胺(4-hpr))；三氧化二砷；组蛋白去乙酰化酶抑制剂hdac(诸如氮杂胞苷(vidaza)和丁酸盐(如苯基丁酸钠))；杂合极性化合物(诸如六亚甲基二乙酰胺((hmba))；维生素d；和细胞因子(诸如集落刺激因子，包括g-csf和gm-csf，以及干扰素)。
在一些实施方案中，另外的癌症治疗剂是靶向治疗剂。靶向疗法构成了对癌细胞的失调蛋白质特异的试剂的使用。小分子靶向治疗药物通常是癌细胞内突变的、过表达的或其它关键蛋白质上的酶促结构域的抑制剂。突出的实例是酪氨酸激酶抑制剂诸入阿西替尼、伯舒替尼、西地尼布、达沙替尼、埃罗替尼、伊马替尼、吉非替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼洛替尼、司马沙尼、索拉非尼、舒尼替尼和凡德他尼，以及还有细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂诸如伏西地和塞利西利(seliciclib)。单克隆抗体疗法是其中治疗剂是特异性结合癌细胞表面上的蛋白质的抗体的另一种策略。实例包括通常用于乳腺癌的抗her2/neu抗体曲妥珠单抗
靶向疗法还可以涉及小肽作为“归巢装置”，其可以结合细胞表面受体或肿瘤周围的受影响的细胞外基质。如果核素在细胞附近衰变，则附着于这些肽(例如，rgd)的放射性核素最终会杀死癌细胞。此类疗法的实例包括
在一些实施方案中，另外的癌症治疗剂是免疫治疗剂。癌症免疫疗法是指一系列不同的被设计来诱导对象自身的免疫系统对抗肿瘤的治疗策略。产生针对肿瘤的免疫反应的现代方法包括用于浅表性膀胱癌的囊泡内bcg免疫疗法，以及使用干扰素和其它细胞因子在肾细胞癌和黑素瘤对象中诱导免疫反应。
同种异体造血干细胞移植可以被认为是免疫疗法的形式，因为供体的免疫细胞通常会以移植物抗肿瘤作用攻击肿瘤。在一些实施方案中，免疫治疗剂可以与本文所述的化合物或组合物组合使用。
在一些实施方案中，另外的癌症治疗剂是激素治疗剂。可通过提供或阻断某些激素来抑制某些癌症的生长。激素敏感性肿瘤的常见实例包括某些类型的乳腺癌和前列腺癌。去除或阻断雌激素或睾酮通常是重要的另外的治疗。在某些癌症中，激素激动剂诸如孕激素的施用在治疗上可以是有益的。在一些实施方案中，免疫治疗剂可以与本文所述的化合物或组合物组合使用。
其它可能的另外的治疗方式包括伊马替尼、基因疗法、肽和树突细胞疫苗、合成氯毒素和放射性标记的药物和抗体。
在一个实施方案中，将本文提供的组合物与aml诱导和巩固疗法组合用于治疗aml。在一个实施方案中，aml诱导疗法是阿糖胞苷与柔红霉素的组合。在一个实施方案中，aml诱导疗法是阿糖胞苷与伊达比星的组合。
在一个实施方案中，aml巩固疗法是阿糖胞苷。在一个实施方案中，aml巩固疗法是米托蒽醌与依托泊苷的组合。
在一个实施方案中，将本文提供的组合物与一种或多种dna去甲基化剂组合使用。在一个实施方案中，dna去甲基化剂是胞苷类似物。在某些实施方案中，胞苷类似物是阿扎胞苷或5-氮杂-2′-脱氧胞苷(地西他滨)。在某些实施方案中，胞苷类似物是阿扎胞苷。在某些实施方案中，胞苷类似物是5-氮杂-2′-脱氧胞苷(地西他滨)。在某些实施方案中，胞苷类似物是，例如：1-β-d-阿糖呋喃糖基胞嘧啶(阿糖胞苷或ara-c)；假异-胞苷(psiicr)；5-氟-2′-脱氧胞苷(fcdr)；2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷(吉西他滨)；5-氮杂-2′-脱氧-2′，2′-二氟胞苷；5-氮杂-2′-脱氧-2′-氟胞苷；1-β-d-呋喃核糖基-2(1h)-嘧啶酮(扎布拉林)；2′，3′-二脱氧-5-氟-3′-硫代胞苷(恩曲他滨(emtriva))；2′-环胞苷(安西他滨)；1-β-d-阿糖呋喃糖基-5-氮杂胞嘧啶(法扎拉滨或ara-ac)；6-阿扎胞苷(6-氮杂-cr)；5，6-二氢-5-阿扎胞苷(dh-氮杂-cr)；n4戊氧基-羰基-5′-脱氧-5-氟胞苷(卡培他滨)；n4十八烷基-阿糖胞苷；或反油酸阿糖胞苷。在某些实施方案中，胞苷类似物包括在结构上与胞苷或脱氧胞苷相关并且在功能上模拟和/或拮抗胞苷或脱氧胞苷的作用的任何化合物。
在一个实施方案中，将本文提供的组合物与阿扎胞苷组合使用。
在一个实施方案中，将本文提供的组合物与flt3抑制剂组合使用。在一个实施方案中，flt3抑制剂选自奎扎替尼(quizartinib)(ac220)、舒尼替尼(su11248)、索拉非尼(bay43-9006)、米哚妥林(pkc412)、克莱拉尼(cp-868596)、plx3397、e6201、akn-028、普纳替尼(ap24534)、asp2215、kw-2449、法米替尼和dcc-2036。
在一个实施方案中，将本文提供的组合物与mek激酶抑制剂组合使用。在一个实施方案中，mek激酶选自曲美替尼、司美替尼、比尼替尼、pd-325901，卡比替尼、ci-1040和pd035901。
在一个实施方案中，将本文提供的组合物与jak抑制剂组合使用。在一个实施方案中，将本文提供的组合物与jak2抑制剂组合使用。在一个实施方案中，jak2抑制剂选自incb018424(芦可替尼)、tg101348、cyt387、azd1480、sb1518(pacritinib)、xl019、ncb0-16562、nvp-bsk805、r723、羟基脲、sar302503、cp-690，550(他索西替尼)和incb16562。在一个实施方案中，将本文提供的组合物与芦可替尼组合使用。
实施例
下面描述的实施方案意欲仅仅是示例性的，并且本领域技术人员将认识到或将能够仅使用常规实验确定特定化合物、材料和方法的许多等同物。所有此类等同物都被认为是在所要求保护的主题的范围内，并且包含在所附权利要求中。
2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐通过本领域已知的方法(例如，美国公开号us-2013/0190287、美国临时申请号62/201，546、国际公开号wo2015/018060和wo2015/017821以及国际申请第pct/us2016/016335号)制备。
实施例1：2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇的合成
实施例1，步骤1：6-三氟甲基-吡啶-2-羧酸的制备在n2气氛下将二乙醚(4.32l)和己烷(5.40l)加入到反应容器中，并冷却至-75℃至-65℃。在低于-65℃下在n2气氛下滴加正丁基锂(3.78l，于1.6m己烷中)，然后滴加二甲基氨基乙醇(327.45g，3.67mol)，10分钟后，滴加2-三氟甲基吡啶(360g，2.45mol)。在n2气氛下搅拌反应物，同时将温度保持在-65℃以下，持续约2.0-2.5小时。在n2气氛下将反应混合物倒在压碎的干冰上，然后在搅拌的同时使温度达到0至5℃(约1.0至1.5h)，然后加入水(1.8l)。将反应混合物搅拌5-10min并使其温热至5-10℃。逐滴加入6nhcl(900ml)直至混合物达到ph为1.0至2.0，然后将混合物在5-10℃下搅拌10-20min。将反应混合物在25-35℃下用乙酸乙酯稀释，然后用盐水溶液洗涤。浓缩反应物并用正庚烷漂洗，然后干燥，得到6-三氟甲基-吡啶-2-羧酸。
实施例1，步骤2：6-三氟甲基-吡啶-2-羧酸甲酯的制备在氮气氛下将甲醇加入反应容器中。加入6-三氟甲基-吡啶-2-羧酸(150g，0.785mol)并在环境温度下溶解。在低于45℃的温度下滴加乙酰基氯(67.78g，0.863mol)。将反应混合物在65-70℃保持约2-2.5h，然后在35-45℃下真空浓缩并冷却至25-35℃。将混合物用乙酸乙酯稀释，并用饱和nahco3溶液漂洗，然后用盐水溶液漂洗。将混合物在35-45℃下真空浓缩并冷却至25-35℃，然后用正庚烷漂洗并在35-45℃下真空浓缩，然后脱气得到棕色固体，用正庚烷漂洗，并在25-35℃下搅拌10-15分钟。在搅拌下将悬浮液冷却至-40℃至-30℃，过滤并干燥，得到6-三氟甲基-吡啶-2-羧酸甲酯。
实施例1，步骤3：6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1h-1，3，5-三嗪-2，4-二酮的制备。在n2气氛下将1l无水乙醇加入反应容器中，并在低于50℃下在n2气氛下分批加入金属钠(11.2g，0.488mol)。搅拌反应5-10分钟，然后加热至50-55℃。在50-55℃的温度下于n2气氛下将干燥的双缩脲(12.5g，0.122mol)加入到反应容器中，并搅拌10-15分钟。在保持50-55℃的同时，加入6-三氟甲基-吡啶-2-羧酸甲酯(50.0g，0.244mol)。将反应混合物加热至回流(75-80℃)并保持1.5-2小时，然后冷却至35-40℃，并在45-50℃下真空浓缩。加入水，并将混合物真空浓缩，然后冷却至35-40℃，加入更多的水，并将混合物冷却至0-5℃。通过缓慢加入6nhcl将ph调节至7-8，沉淀出固体，将其离心并用水漂洗，并再次离心。将6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1h-1，3，5-三嗪-2，4-二酮的灰白色至浅棕色固体在600mm/hg压力下，在50℃至60℃下真空干燥8-10小时，得到6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1h-1，3，5-三嗪-2，4-二酮。
实施例1，步骤4：2，4-二氯-6-(6-三氟甲基吡啶-2-基)-1，3，5-三嗪的制备。在20-35℃下将pocl3(175.0ml)加入到反应容器中，并在低于50℃下分批加入6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1h-1，3，5-三嗪-2，4-二酮(35.0g，0.1355mol)。通过用n2气吹扫将反应混合物脱气5-20分钟。在于低于50℃下搅拌的同时加入五氯化磷(112.86g，0.542mol)，然后将所得浆液加热至回流(105-110℃)并保持3-4h。将反应混合物冷却至50-55℃，在低于55℃下浓缩，然后冷却至20-30℃。将反应混合物用乙酸乙酯漂洗并将乙酸乙酯层缓慢加入到冷水(温度为～5℃)中，同时搅拌并保持温度低于10℃。将混合物在10至20℃的温度下搅拌3-5分钟，并收集乙酸乙酯层。将反应混合物用碳酸氢钠溶液漂洗并经无水硫酸钠干燥。将所述材料在低于45℃下真空干燥2-3h，得到2，4-二氯-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1，3，5-三嗪。
实施例1，步骤5：4-氯-6-(6-三氟甲基)吡啶-2-基)-n-(2-(三氟甲基)-吡啶-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺的制备。在20-35℃下将thf(135ml)和2，4-二氯-6-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-1，3，5-三嗪(27.0g，0.0915mol)的混合物加入到反应容器中，然后加入4-氨基-2-(三氟甲基)吡啶(16.31g，0.1006mol)和碳酸氢钠(11.52g，0.1372mol)。将所得浆液加热至回流(75-80℃)，持续20-24h。将反应冷却至30-40℃并在低于45℃下减压蒸发thf。将反应混合物冷却至20-35℃，用乙酸乙酯和水漂洗，并收集乙酸乙酯层并用0.5nhcl和盐水溶液漂洗。将有机层在低于45℃下真空浓缩，然后用二氯甲烷和己烷漂洗，过滤并用己烷洗涤，并在45-50℃下真空干燥5-6h，得到4-氯-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-n-(2-(三氟-甲基)-吡啶-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺。
实施例1，步骤6：2-甲基-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)-吡啶-4-基氨基}-1，3，5-三嗪-2-基氨基)丙-2-醇的制备。在20-35℃下将thf(290ml)、4-氯-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-n-(2-(三氟-甲基)-吡啶-4-基)-1，3，5-三嗪-2-胺(29.0g，0.06893mol)、碳酸氢钠(8.68g，0.1033mol)和1，1-二甲基氨基乙醇(7.37g，0.08271mol)加入到反应容器中。将所得浆液加热至回流(75-80℃)，持续16-20h。将反应冷却至30-40℃并在低于45℃下减压蒸发thf。将反应混合物冷却至20-35℃，用乙酸乙酯和水漂洗，收集乙酸乙酯层。将有机层在低于45℃下真空浓缩，然后用二氯甲烷和己烷漂洗，过滤并用己烷洗涤，并在45-50℃下真空干燥8-10h，得到2-甲基-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)-吡啶-4-基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基氨基)烷-2-醇。
实施例2：2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-.基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐的合成：
在20-35℃下将丙酮(435.0ml)和2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇(87.0g，0.184mol)加入到反应容器中。在分开的容器中，在10分钟内将甲磺酸加入到冷(0-4℃)丙酮(191.4ml)中，同时搅拌以制备甲磺酸溶液。在通过微米过滤器的同时，将新制备的甲磺酸溶液滴加到反应混合物中。使用nutche过滤器过滤所得浆液并用丙酮洗涤。真空干燥所过滤的材料30-40分钟，得到2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐。
实施例3：2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐形式3的合成
通过以下成盐实现至形式3的结晶：1)将丙酮(500ml，4.17体积)加入结晶器中，然后将混合物搅拌(550rpm)10min.，2)在45分钟内通过固体加样器(solidcharger)将2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇(120.0g，253.5mmol)加入到结晶器中，3)用丙酮(100ml，0.83体积)漂洗固体加样器，4)搅拌(550rpm)反应并加热至35℃以获得澄清溶液(在10min内)，5)在5min内通过活塞泵加入第一部分(2％)msa/丙酮溶液(0.3mol/l，18.1ml，3.8ml/min)，然后用丙酮(5ml，0.04体积)洗涤泵管道，6)将混合物在35℃下老化10至15min，同时确保溶液保持澄清，7)将2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐种子(2.4g，如实施例2中产生的，2重量％)加入到澄清溶液中，8)在2小时内加入第二部分(49％)msa/丙酮溶液(0.3mol/l，444ml，3.7ml/min)，9)将混合物在35℃下老化30min，10)在1小时内加入第三份(49％)msa/丙酮溶液(0.3mol/l，444ml，7.4ml/min)，11)将混合物在35℃下老化2小时，12)将混合物冷却至20℃，持续1小时，13)过滤混合物并用丙酮洗涤(240ml，两次)滤饼，17)并在30℃下真空干燥；得到形式3晶体。
实施例4：包衣片剂的制备
下表1提供了用于制造包衣片剂的赋形剂的细节。所有赋形剂均符合usp/nf/ph.eur.专著，除非另有说明或以其它方式要求。
表1：可行性制造中使用的化合物和赋形剂
制备下述片剂制剂并进行测试以：
-针对不同类型的压缩工具的形状、结构材料和表面涂层/处理来进行评估和比较；
-评估制粒(辊压实和研磨)和压缩过程中的工艺参数；
-针对颗粒内vs.比颗粒外使用的润滑剂和助流剂浓度来评估制剂组成；和
-评估包衣剂对片剂溶出曲线的影响。
片剂制剂分为如下所述的三组。图5说明三组中25mg和150mg的强度的片剂的可行性的工艺开发计划。
第1组
在第1组(制剂0101至0103)中，在仪器化的10冲piccola单层压片机上利用具有各种包衣或处理的工具评估制剂的25mg片剂的压缩。比较以下工具：
来自natoli的氮化铬ultracoat-通过电解工艺涂覆的；
由beamalloytechnologies，llc涂覆的氮化铬-ibed-通过离子束增强沉积法涂覆的；
m340钢-高铬含量钢；和
标准6mm圆形光面。
根据所使用的工具，压片机配备有两套的工具类型，每种工具类型具有最多六个压缩冲。利用标准6mm圆形冲头(fd-304)的运行只设置了两个冲。进行设置运行以达到目标片剂的重量和硬度，然后继续运行，间歇评估冲头表面的任何类型的成膜。评估的工艺参数是：
1.预压缩评估：使用清洁工具进行预压缩来进行初始压片机“设置”活动。继续运行，间歇评估冲头表面。
2.升高的主压缩：压片机“设置”使用预压缩(如果适用的话)来进行；然而，对于压缩永久变形的前五转，使用接近最大力尖端额定值的主压缩力(nmt为工具图纸上指定的最大力的10％)。如上文针对片剂硬度的说明，有意压缩片剂以评估压缩力对成膜的影响。在五转后，减小主压缩力以达到目标片剂硬度。继续运行，间歇评估冲头表面。
3.没有预压缩的升高的主压缩：重复与上述工艺类似的实验，但不使用任何预压缩力。
如表2所列(批号.25mg0101至25mg0301)，产生不同的制剂批次以确定对硬脂酸镁和/或胶态二氧化硅的颗粒内和颗粒外组合物的微调的影响。
第2组
在第2组中，使用以下工具评估制剂0104-0106：
标准6mm圆形光面工具(25mg的强度)；
0.624”x0.3268”胶囊状光面(150mg的强度)；和
0.624“x0.3268”ibed处理的(150mg的强度)。
使制剂4和5中的预压缩力增加直至75％，以确定对冲击成膜和粘附的影响。
在第2组中，对赋形剂组成具有变化的制剂辊压实。在颗粒外组合物中，使mccph102减少，同时增加硬脂酸镁的量以增加润滑。还利用两种筛网尺寸(0.8mm和1.25mm)在制剂4中测试压实力的比较，以测定对粒度分布的影响。
第3组
在第3组(制剂0107至0110)中，比较具有较高颗粒外mccph102的制剂、具有减少的药物载荷或颗粒内mccph102的制剂。使用以下工具压缩150mg的强度的片剂：
natoli的0.624”x0.3268”胶囊状喷珠冲头；
elizabethcarbide(也缩写为ec)的0.643”x0.337”胶囊状光面；
ec的0.643”x0.337”胶囊状光面；和
ec的0.643”x0.337”胶囊形的喷珠冲头
通过增加主压缩力处理制剂0110，并收集样品以确定对片剂溶出度的影响。
表2概述了制剂0101-0110(指定为0101-0110)的包衣片剂的组成。表3提供了在各种试验期间研究的工具和工艺参数以及各自的观察结果的概述。
表2：包衣片剂的组成
表3在可行性试验期间研究的工具和工艺参数的概述
*除非另有说明，否则dl(药物载荷)为30％
表4提供了工具类型和对冲头表面的作用的比较：
表4
图6中提供了概述制造工艺的一般工艺流程图。表5中提供了该工艺中使用的设备的概述。
表5：设备清单
完整制造工艺概括如下。
将2-甲基-1-[(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基}-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]丙-2-醇甲磺酸盐与一部分微晶纤维素混合，并通过#20目筛网筛分，然后转移至v型壳。除通过#30目筛网筛分并转移至v型壳的硬脂酸镁外，通过#20目筛网手动筛分其它颗粒内赋形剂。将该混合物以25rpm共混12分钟30秒。将预先通过#30目筛网筛分的硬脂酸镁加入上述混合物中，并以25rpm再继续共混3分钟。
使用gerteisminipactor，利用光面辊压实(干燥制粒)该共混物，并使用0.8mm制粒机筛网研磨。
将研磨的颗粒转移到合适尺寸的v型壳中进行最终共混。就制粒产率调整颗粒外赋形剂的重量，并将其加入到研磨的颗粒中。以25rpm将最终共混进行12分30秒。将硬脂酸镁的颗粒外部分加入到最终共混物中，并以25rpm进行润滑共混3分钟。
然后使用piccola压片机压缩最终润滑的共混物。
评估核心片剂的外观、重量变化、硬度、厚度、崩解和脆性。
使用含有18％w/w固体内容物的opadryii的含水悬浮液，在12”包衣锅中对labcoati中的所选批次的核心片剂上进行包衣。
收集预共混物和最终共混颗粒样品用于物理测试(外观、粒度、堆积密度和振实密度、流动性质)。收集带状条样品用于带状条密度测量。收集片剂样品用于分析测试。
下表6提供了在制粒和压缩阶段进行的测试的概述：
表6
表7、8和9提供了25mg和150mg的强度的片剂制剂0101-0110的过程中测试的结果。
表7：25mg压缩运行(制剂0101至0105a)的过程中测试
表8：150mg压缩运行(制剂0104至0108)的过程中测试
表9：150mg压缩运行(制剂0109至0110)的过程中测试
下表10提供了用于包衣步骤的工艺参数
表10.
下表a提供了示例性片剂制剂。
表a
实施例5
研究了压实力对25mg和150mg的强度的片剂的粒度分布和溶出曲线的影响。
压实力对粒度分布的影响提供于表11-12中。压实力对溶出曲线的影响提供于表13-15中。
表11：辊压实力对粒度分布的影响
(25mg0104/制粒机筛网1.25mm)
表12：辊压实力对粒度分布的影响
(25mg0104/制粒机筛网0.8mm)
表13：压缩力(硬度)对溶出曲线的影响
25mg0110，硬度15kp
表14：压缩力(硬度)对溶出曲线的影响
25mg0110，硬度17kp
表15：压缩力(硬度)对溶出曲线的影响
25mg0110，硬度18kp
如从表13-15中的数据看出，增加主运行压缩力仅在早期时间点(从0到30分钟)降低了片剂溶出速率，但在30分钟后保持不变。
实施例6：包衣剂对溶出曲线的影响
将包衣片剂进行溶出度测试。包衣剂对溶出曲线的影响提供于下表16中：
表16：包衣剂对溶出曲线的影响：25mg0110
从表16中的数据可以看出，包衣剂似乎主要在早期时间点(5min和10min)影响溶出曲线，其中注意到溶出的药物百分比与来自同一批次的未包衣的片剂相比略微更少。然而，15min至60min之间的总体溶出曲线未受影响，并且超过90％的药物在30min内溶出。
实施例7：药物形式变化的研究
将药物批次在室温下贮存在代表性商业散装包装中长达18个月。没有检测到药物批次的形式变化。
将表17中的片剂制剂在研究中用于确定制剂中药物的形式变化：
表17
在表17的制剂中，使用xrpd未检测到结晶游离碱。使用ssnmr检测无定形物含量(游离碱和甲磺酸盐)。预期制造时的总的无定形物含量≤10％。
在25℃/60％rh下贮存24个月后，制剂1b显示无定形物含量没有增加，并且如表18中所述未检测到结晶游离碱。
表18
在25℃/60％rh下贮存12个月后，制剂2和3的无定形物含量似乎没有增加，并且分别如表19和25中所述未检测到结晶游离碱。
表19：-制剂2：耒包衣的片剂
表20：制剂3-黄色包衣片剂
提供以上阐述的实施例来向本领域普通技术人员提供关于如何制造和使用所要求保护的实施方案的完整的公开内容和描述，并且无意限制本文公开的内容的范围。对于本领域技术人员显而易见的修改意图落入所附权利要求的范围内。在本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本文，其程度如同明确地且单独地指示每篇出版物、专利或专利申请通过引用并入本文。
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