本发明涉及医药制剂
技术领域：
，特别涉及一种米力农注射液的制备方法。
背景技术：
：米力农是一种磷酸二脂酶抑制剂，为氨力农的同类药物，兼有正性肌力作用和血管扩张作用，但其作用较氨力农强10～30倍。适用于对洋地黄、利尿剂、血管扩张剂治疗无效或效果欠佳的各种原因引起的急、慢性顽固性充血性心力衰竭。米力农为白色结晶粉末，在水中或乙醇中几乎不溶，在稀盐酸中略溶。米力农的酸度系数pKa常数为9.67。由于药物溶解性较差，因此在制备过程中往往加入酸性物质帮助药物的溶解，但溶解时间仍然较长，并且产品的澄明度容易出现不合格，存贮过程中容易变色，且储存不当还会缩短保质期。公开号CN102579329B公开了在处方中加入葡甲胺作为助溶剂，维生素C作为抗氧化剂，以改善药品的稳定性；公开号CN105796487A公开了在处方中加入了维生素E和谷胱甘肽，以改善药品质量，但额外的药用辅料的引入，在改善药品质量的同时，也对注射剂的安全性产生潜在的隐患。此外，为了去除米力农注射液中的热原，现有技术采用活性炭吸附的方式，试验表明活性炭在吸附热原的同时，对米力农吸附较多，采用此方式药物的损耗较大，并且在后续滤除中难以绝对滤除，对患者的使用造成隐患。技术实现要素：有鉴于此，本发明旨在提出一种米力农注射液的制备方法，以可快速溶解米力农，并有效降低药物生产过程中损耗。为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：一种米力农注射液的制备方法，所述米力农注射液的配料为：米力农、乳酸、氯化钠及注射用水，其特征在于所述米力农注射液的制备方法包括以下步骤：a、量取所述注射用水配料量的7/10-9/10并加热，加热后通入氮气，且保持配制过程中始终通入氮气，缓慢加入所述乳酸对溶液的pH值进行调整；b、对步骤a中制备的溶液高速搅拌，同时加入所述米力农，至其完全溶解；c、向步骤b中制备的溶液加入所述氯化钠，搅拌至其完全溶解；d、向步骤c中制备的溶液加入氢氧化钠溶液，以调整溶液的pH值；e、补加剩余配料量的所述注射用水，充分搅拌后依次进行精滤和超滤。进一步的，所述米力农注射液的配料量如下：米力农3-6g氯化钠40-45g注射用水适量，使制备的溶液为5L。进一步的，步骤a中注射用水的加热温度为60-65℃。进一步的，步骤a中将溶液的pH值调整至1.6-2.0。进一步的，所述氢氧化钠溶液的浓度为10％。进一步的，步骤d中将溶液的pH值调整至2.9-3.4。进一步的，精滤过程中采用0.22μm的微孔滤膜。进一步的，步骤e中，将溶液精滤后进行超滤。进一步的，在步骤e之后有步骤f、将步骤e制备的溶液灌装熔封，然后在热压环境下灭菌。进一步的，所述热压环境的温度为115℃，压力97kPa，灭菌时间为15分钟。相对于现有技术，本发明具有以下优势：(1)本发明所述的米力农注射液的制备方法，通入氮气可减少环境因素对药物的氧化，通过加热注射用水并添加乳酸，可加快米力农的溶解，依次进行精滤和超滤可有效降低药物生产过程中损耗，同时还具有改善米力农注射液澄明度的效果。(2)设置注射液加热温度为60-65℃，PH值为1.6-2.0，两者相互结合可使米力农快速溶解到注射用水中；氯化钠作为渗透压调节剂可用于调节注射液的渗透压与人体渗透压一致。(3)乳酸用作注射液的酸性PH调节剂，其调节方式安全可靠。(4)氢氧化钠溶液用作注射液的碱性PH调节剂，其与溶液中的乳酸结合可达到具体的PH值调节，其调节方式简单方便。(5)在精滤后再接着采用超滤方式去除注射液中热原，高效便捷，减少了传统的活性炭吸附方式带来的药物损耗，并避免了活性炭潜在的安全隐患。(6)设置热压环境温度为115℃，压力97kPa，灭菌时间为15分钟，三者结合可实现对注射液的灭菌。具体实施方式需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。实施例一一种米力农注射液的制备方法，其中所述米力农注射液的配料量为：米力农5g氯化钠42.5g注射用水至5L按照以上配料量可制备成1000支注射液。米力农注射液的制备方法包括以下步骤：a、量取4L注射用水并加热至60-65℃，加热后通入氮气，且保持配制过程中始终通入氮气，缓慢加入乳酸对溶液的pH值调整至1.6-2.0；b、对步骤a中制备的溶液高速搅拌，同时加入5g米力农，至其完全溶解；c、向步骤b中制备的溶液加入42.5g氯化钠，搅拌至其完全溶解；d、向步骤c中制备的溶液加入浓度为10％的氢氧化钠溶液，以调整溶液的pH值至2.9-3.4；e、补加剩余配料量的注射用水使制备的溶液为5L，充分搅拌后依次进行精滤和超滤。其中：步骤a中通入氮气可减少环境因素对药物的氧化，注射用水的加热温度优选为60℃，乳酸调整溶液的pH至1.6，以上三者结合可加快注射用水中米力农的溶解速度，同时乳酸用作注射液的酸性PH调节剂，其调节方式安全可靠。步骤b中高速搅拌的转速不低于200rpm，以使溶液中放入各物料充分混合溶解。步骤c中搅拌加入氯化钠能促进其溶解，且氯化钠作为渗透压调节剂可用于调节注射液的渗透压与人体渗透压一致，防止注射液低渗和高渗对人体的损伤。步骤d中氢氧化钠溶液用作注射液的碱性PH值调节剂，能和溶液中加入的乳酸反应，将注射液的PH值调高，本实施例中将PH值调整为3.2，其调节方式简单方便。步骤e中精滤过程中采用0.22μm的微孔滤膜,滤除不溶性微粒，提高注射液的澄明度；在精滤后再接着采用超滤方式去除注射液中热原，高效便捷，减少了传统的活性炭吸附方式带来的药物损耗，并避免了活性炭潜在的安全隐患，此外，超滤采用截留分子量1万的磺化聚醚砜膜(SPES)，用以实现滤除热原。在步骤e之后有步骤f、将步骤e制备的溶液灌装熔封，然后在热压环境下灭菌。本实施例中设置热压环境的温度为115℃，压力97kPa，灭菌时间为15分钟，三者相互结合以对注射液进行灭菌处理。本发明所述的米力农注射液的制备方法，通入氮气可减少环境因素对药物的氧化，通过加热注射用水并添加乳酸，可加快米力农的溶解，依次进行精滤和超滤可有效降低药物生产过程中损耗，同时还具有改善米力农注射液澄明度的效果。实施例二一种米力农注射液的制备方法，其中所述米力农注射液的配料量(1000支注射液)为：米力农6g氯化钠40g注射用水至5L米力农注射液的制备方法包括以下步骤：a、量取4L注射用水并加热至60-65℃，加热后通入氮气，且保持配制过程中始终通入氮气，缓慢加入乳酸对溶液的pH值调整至1.6-2.0；b、对步骤a中制备的溶液高速搅拌，搅拌转速不低于200rpm,同时向溶液中加入6g米力农，至其完全溶解；c、向步骤b中制备的溶液加入40g氯化钠，搅拌至其完全溶解；d、向步骤c中制备的溶液加入浓度为10％的氢氧化钠溶液，以调整溶液的pH值至2.9-3.4；e、补加剩余配料量的注射用水使制备的溶液为5L，充分搅拌后依次进行精滤和超滤。本实施例中，步骤a中注射用水的加热温度优选为63℃，乳酸调整溶液的pH至2.0，步骤d中氢氧化钠溶液将PH值调整为3.4。在步骤e之后有步骤f，以将步骤e制备的溶液灌装熔封，然后在热压环境下灭菌，并设置热压环境的温度为115℃，压力97kPa，灭菌时间为15分钟，以对注射液进行灭菌处理。本实施例中的有益效果与实施例一中一致，在此不再赘述。实施例三一种米力农注射液的制备方法，其中所述米力农注射液的配料量(1000支注射液)为：米力农3g氯化钠45g注射用水至5L米力农注射液的制备方法包括以下步骤：a、量取4L注射用水并加热至60-65℃，加热后通入氮气，且保持配制过程中始终通入氮气，缓慢加入乳酸对溶液的pH值调整至1.6-2.0；b、对步骤a中制备的溶液高速搅拌，搅拌转速不低于200rpm,同时向溶液中加入3g米力农，至其完全溶解；c、向步骤b中制备的溶液加入45g氯化钠，搅拌至其完全溶解；d、向步骤c中制备的溶液加入浓度为10％的氢氧化钠溶液，以调整溶液的pH值至2.9-3.4；e、补加剩余配料量的注射用水使制备的溶液为5L，充分搅拌后依次进行精滤和超滤。本实施例中，步骤a中注射用水的加热温度优选为62℃，乳酸调整溶液的pH至1.8，步骤d中氢氧化钠溶液将PH值调整为2.9。在步骤e之后有步骤f，以将步骤e制备的溶液灌装熔封，然后在热压环境下灭菌，并设置热压环境的温度为115℃，压力97kPa，灭菌时间为15分钟，以对注射液进行灭菌处理。本实施例中的有益效果与实施例一中一致，在此不再赘述。为了更好的体现本发明中实施例相比现有制备方法的存储稳定性及澄明度，申请人进行了大量试验，其试验内容如下(配料量均为1000支量)：比较例1米力农5g氯化钠42.5g注射用水至5L其制备方法包括以下步骤：a、量取4L注射用水，并将注射用水加热，使注射用水温控制在30-40℃，通入氮气，保持配制过程始终通氮气，在高速搅拌的状态下向溶液中加入配方量米力农，加入乳酸使米力农完全溶解；b、加入配方量氯化钠，搅拌使完全溶解；继续用乳酸将pH调至2.8-3.5；补加注射用水至全量，精滤；c、将步骤b溶液进行超滤，滤除溶液中热原等物质；d、灌装熔封后，115℃热压灭菌15分钟，制得成品。比较例2：米力农5g氯化钠42.5g注射用水至5L其制备方法包括以下步骤：a、量取4L注射用水，并将注射用水加热，使注射用水温控制在20-30℃，通入氮气，保持配制过程始终通氮气，缓慢加入乳酸将pH调至2.8-3.5范围，在高速搅拌的状态下，向溶液中加入配方量米力农，使其完全溶解；b、加入配方量氯化钠搅拌使完全溶解；用乳酸将pH调至2.8-3.5范围；补加注射用水至全量，精滤；c、将步骤b溶液进行超滤，滤除溶液中热原等物质。d、灌装熔封后，115℃热压灭菌15分钟，制得成品。比较例3-6米力农5g氯化钠42.5g注射用水至5L其制备方法包括以下步骤：a、量取4L注射用水，并将注射用水加热，使注射用水温控制在20-30℃，通入氮气，保持配制过程始终通氮气，缓慢加入乳酸将pH调至2.8-3.5范围，在高速搅拌的状态下，向溶液中加入配方量米力农，使其完全溶解；b、加入配方量氯化钠，搅拌使完全溶解；用乳酸将pH调至2.8-3.5范围；补加注射用水至全量，精滤；c、向步骤b溶液中加入的活性炭，搅拌20min后过滤。d、精滤后，灌装熔封后，115℃热压灭菌15分钟，制得成品。比较例3-6的配方和制备步骤完全相同，区别仅在于步骤c中加入的活性炭浓度不同，不同比较例的活性炭浓度如下：序号活性炭浓度(g/ml)比较例30.05％比较例40.1％比较例50.15％比较例60.2％按照实施例1-3，对比试验1-3中所述方法分别制备三批样品，取各批次样品500支，先于-10～-20℃放置48小时，再在40℃放置48小时，如此重复三次后，逐支检查是否有浑浊现象发生，并计数。对比结果1如下表中所示：通过上述对比结果1，实施例1-3中各批样品均未出现样品浑浊现象，而对比试验1-3中各批样品均有一定数量的样品出现浑浊，说明本发明所述的米力农注射液的制备方法具有较好的稳定性。试验结果2在实施例1-3和对照例1-6的样品制备过程中，在去除热原操作的前后，分别测定药液中药物的浓度及其药物损耗，结果如下：序号批号去除热原前药物浓度去除热原后药物浓度药物损耗实施例115051199.9％99.9％0.0％实施例2150521100.2％100.1％0.1％实施例315053199.9％99.9％0.0％对照例1150541100.5％94.6％5.9％对照例215055199.8％85.3％14.5％对照例3150561100.2％76.2％24.0％对照例4150571100.3％68.1％32.2％对照例5150581100.1％86.2％13.9％对照例6150591100.3％78.2％22.1％结论：热原去除前后，实施例1-3中药物浓度几乎无变化，而对比试验3-6，药物的浓度变化较大，药物损耗明显，说明本发明中通过超滤去除热原比传统使用活性炭的效果好。试验结果3按实施例1、实施例2、对比试验1、对比试验2方法所制备样品，取一定数量放置于40℃加速条件下，于0、3、6月观察样品外观、药物含量和有关物质的变化情况。其中，含量检测方法：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水-甲醇-硼酸钠缓冲液(725:250:25)为流动相；检测波长为254nm。精密量取米力农注射液5ml，置50ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取米力农对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液，同法测定。物质测定方法：以水-甲醇-硼酸钠缓冲液(725:250:25)为流动相；检测波长为254nm。精密量取适量米力农注射液，用流动相定量稀释制成每1ml中约含米力农2ug的溶液，作为对照溶液；精密量取米力农注射液、对照溶液各20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3倍。试验结果如下表：结论：实施例1-3外观和含量几乎无变化，而对照例1-3的含量下降明显，外观变化也非常明显，说明通过本发明所述的米力农注射液的制备方法制备成的米力农注射液的稳定性和澄明度较好。以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页1 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