本发明属于医药产品的制造领域，涉及一种以对乙酰氨基酚为主要药效成分的注射液的制剂及其制备方法。
背景技术：
对乙酰氨基酚于1951年在美国首次被批准入药，现已成为常用的解热镇痛药，它既可以单独作为主药成分做成制剂，也可以和阿司匹林、磷酸可待因、咖啡因、布他比妥等药物中的一种或几种合用制成具有良好镇静功效的止咳剂。对乙酰氨基酚的镇痛为外周型而非中央型。经过六十余年的发展，截止目前，以对乙酰氨基酚为主药成分的药品包括了片剂、口服混悬液、胶囊、栓剂、注射液等多种剂型。
在以对乙酰氨基酚为单一主药成分的注射液中，中国目前批准上市的只有1ml和2ml两种规格的小容量注射液，给药方式为肌注，而没有100ml或50ml规格的注射液；而欧美上市的对乙酰氨基酚注射液为50ml和100ml，且对乙酰氨基酚浓度均为10mg/ml，其给药方式为静脉滴注。
自美国fda于2010年11月2日批准mallinckrodtip公司100ml的对乙酰氨基酚注射液在美国上市、2011年accordhealthcarelimited公司生产的50ml和100ml对乙酰氨基酚注射液在英国上市后，该剂型产品迅速在全球多个国家和地区广泛用于治疗因感冒或手术等引发的疼痛、体温过高。
在注射液的辅料选择上，中外也有明显差异。国内的小针通常使用聚乙二醇300，或聚乙二醇400作为稳定剂，尽管聚乙二醇为经fda批准的极少数能作为体内注射药用的合成聚合物之一，但不断有临床案例报道，聚乙二醇300或聚乙二醇400应用于注射液能增加急性肾小管坏死的发生几率；此外，对乙酰氨基酚略溶于水，且在水溶液中易氧化分解，因此对乙酰氨基酚注射液的辅料选择值得认真研究。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种直接适用于静脉滴注的对乙酰氨基酚注射液处方。
本发明的对乙酰氨基酚的用量为：每10万ml注射液中对乙酰氨基酚用量为1kg，即药液中对乙酰氨基酚的浓度为10mg/ml。
本发明所涉及的抗氧剂品种和数量经过了多处方、长时间的比较研究。由于对乙酰氨基酚在水溶液中容易被氧化分解，因此在处方中引入抗氧剂盐酸半胱氨酸，和/或焦亚硫酸钠，和/或亚硫酸钠，和/或亚硫酸氢钠，试验发现，在对乙酰氨基酚注射液处方中引入以上抗氧剂的一种和/或两种后，该注射剂能够通过6个月的加速试验，可以达到24个月的有效期。以上抗氧剂在对乙酰氨基酚注射液中的合适用量为：盐酸半胱氨酸的用量为3％(w/v)以下，焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠的用量在0.1％(w/v)以下。
甘露醇在本发明所涉对乙酰氨基酚注射液中替代国内已经批准上市的小针产品中的聚乙二醇400或聚乙二醇300，而发挥稳定剂的作用，使注射液在临床上更安全。甘露醇在本发明中的用量由注射液渗透压的合理范围而定。鉴于抗氧剂的用量极小，且对乙酰氨基酚的浓度固定不变，大容量注射液理想的渗透压范围为260至320mosm·l-1，因此本发明所涉注射液中甘露醇用量范围为：3.30kg至4.70kg/100l对乙酰氨基酚注射液。
本发明的另一个目的在于提供对乙酰氨基酚注射液的制备方法。
本发明所涉对乙酰氨基酚注射液的制备方法，包括以下步骤：
1)在配料罐中加入批量体积40％～95％的注射用水，降温至50℃以下后，向水中充氮气10分钟；
2)先加入甘露醇、磷酸氢二钠(无水)及抗氧剂，搅拌10分钟后，再投入对乙酰氨基酚，搅拌溶解；
3)加注射用水至全量，保持搅拌，用10％氢氧化钠溶液或稀醋酸调节罐内溶液的ph值至5.0～6.5；
4)中间体检测合格后，过滤、灌装(灌装时充氮气)；
5)将半成品送入灭菌柜，湿热灭菌；
6)检验、包装、入库。
在本发明优选的实施方式中，所用抗氧剂可以为盐酸半胱氨酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠中的一种，或者是以下组合中的任意一种：1)盐酸半胱氨酸和焦亚硫酸钠；2)盐酸半胱氨酸和亚硫酸钠；3)盐酸半胱氨酸和亚硫酸氢钠。
虽然每10万ml对乙酰氨基酚注射液中所用甘露醇的量可以为3.30kg至4.70kg之间的任意值，但是本发明优选的实施方式中，10万ml对乙酰氨基酚注射液中所用甘露醇的优选范围是3.65kg至4.34kg.
本发明的对乙酰氨基酚注射液主要用于治疗轻度至中度疼痛或者作为麻醉性镇痛剂用于辅助治疗中度至轻度疼痛、体温升高，还可以用于治疗感冒引起的发烧、疼痛。
本发明的制备工艺可行，产品经室温长期稳定性考察和40℃加速试验考察，其稳定性良好。
下面的实施例将更加详细地举例说明本发明。
具体实施方式
本发明的核心是一种对乙酰氨基酚注射液的处方和制造工艺。
为了更好地说明本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，然而，本发明的范围并不限于下述实施例，本实施例也不构成对本发明的不当限定。
实施例1：对乙酰氨基酚注射液的制备(每瓶100ml，含对乙酰氨基酚1000mg)
其按以下方法制备而得：
1)按配料单领取合格的药用原料对乙酰氨基酚、甘露醇、盐酸半胱氨酸、磷酸氢二钠(无水)和焦亚硫酸钠；
2)在配料罐中加入批量体积50％的注射用水，降温至50℃以下后，向水中充氮气10分钟；
3)依次加入甘露醇、盐酸半胱氨酸、磷酸氢二钠(无水)、焦亚硫酸钠，搅拌10分钟后，再投入对乙酰氨基酚，搅拌溶解20至25min；
4)加注射用水至全量，保持搅拌，用10％氢氧化钠溶液或稀醋酸调节罐内溶液的ph值至5.5～6.5；
5)进行外观和含量等指标的中间体检测，合格后，先过滤，再灌装入瓶，灌装时向瓶内充入氮气；
6)灌装好的半成品送入灭菌柜，115℃湿热灭菌30分钟，按规定的条件出柜；
7)灭菌后的半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；
8)包装入箱入库，并抽样进行性状、ph值、无菌、内毒素、装量、颗粒物、有关物质、含量检测；待全部检验合格后发行。
实施例2：对乙酰氨基酚注射液的制备(每瓶50ml，含对乙酰氨基酚500mg)
其按以下方法制备而得：
1)按配料单领取合格的药用原料对乙酰氨基酚、甘露醇、盐酸半胱氨酸、磷酸氢二钠(无水)和焦亚硫酸钠；
2)在配料罐中加入批量体积60％的注射用水，降温至50℃以下后，向水中充氮气10分钟；
3)依次加入甘露醇、盐酸半胱氨酸、磷酸氢二钠(无水)、焦亚硫酸钠，搅拌10分钟后，再投入对乙酰氨基酚，搅拌溶解20至25min；
4)加注射用水至全量，保持搅拌，用10％氢氧化钠溶液或稀醋酸调节罐内溶液的ph值至5.4～6.5；
5)进行外观和含量等指标的中间体检测，合格后，先过滤，再灌装入瓶，灌装时向瓶内充入氮气；
6)灌装好的半成品送入灭菌柜，115℃湿热灭菌30分钟，按规定的条件出柜；
7)灭菌后的半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；
8)包装入箱入库，并抽样进行性状、ph值、无菌、内毒素、装量、颗粒物、有关物质、含量检测；待全部检验合格后发行。
实施例3：对乙酰氨基酚注射液的制备(每瓶100ml，含对乙酰氨基酚1000mg)
其按以下方法制备而得：
1)按配料单领取合格的药用原料对乙酰氨基酚、甘露醇、盐酸半胱氨酸、磷酸氢二钠(无水)和亚硫酸钠；
2)在配料罐中加入批量体积70％的注射用水，降温至50℃以下后，向水中充氮气10分钟；
3)依次加入甘露醇、盐酸半胱氨酸、磷酸氢二钠(无水)、亚硫酸钠，搅拌10分钟后，再投入对乙酰氨基酚，搅拌溶解20至25min；
4)加注射用水至全量，保持搅拌，用10％氢氧化钠溶液或稀醋酸调节罐内溶液的ph值至5.3～6.5；
5)进行外观和含量等指标的中间体检测，合格后，先过滤，再灌装入瓶，灌装时向瓶内充入氮气；
6)灌装好的半成品送入灭菌柜，115℃湿热灭菌30分钟，按规定的条件出柜；
7)灭菌后的半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；
8)包装入箱入库，并抽样进行性状、ph值、无菌、内毒素、装量、颗粒物、有关物质、含量检测；待全部检验合格后发行。
实施例4：对乙酰氨基酚注射液的制备(每瓶100ml，含对乙酰氨基酚1000mg)
其按以下方法制备而得：
1)按配料单领取合格的药用原料对乙酰氨基酚、甘露醇、盐酸半胱氨酸、磷酸氢二钠(无水)和亚硫酸氢钠；
2)在配料罐中加入批量体积80％的注射用水，降温至50℃以下后，向水中充氮气10分钟；
3)依次加入甘露醇、盐酸半胱氨酸、磷酸氢二钠(无水)、亚硫酸氢钠，搅拌10分钟后，再投入对乙酰氨基酚，搅拌溶解20至25min；
4)加注射用水至全量，保持搅拌，用10％氢氧化钠溶液或稀醋酸调节罐内溶液的ph值至5.5～6.5；
5)进行外观和含量等指标的中间体检测，合格后，先过滤，再灌装入瓶，灌装时向瓶内充入氮气；
6)灌装好的半成品送入灭菌柜，115℃湿热灭菌30分钟，按规定的条件出柜；
7)灭菌后的半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；
8)包装入箱入库，并抽样进行性状、ph值、无菌、内毒素、装量、颗粒物、有关物质、含量检测；待全部检验合格后发行。
实施例5：对乙酰氨基酚注射液的制备(每瓶100ml，含对乙酰氨基酚1000mg)
其按以下方法制备而得：
1)按配料单领取合格的药用原料对乙酰氨基酚、甘露醇、盐酸半胱氨酸和磷酸氢二钠(无水)；
2)在配料罐中加入批量体积90％的注射用水，降温至50℃以下后，向水中充氮气10分钟；
3)依次加入甘露醇、盐酸半胱氨酸、磷酸氢二钠(无水)，搅拌10分钟后，再投入对乙酰氨基酚，搅拌溶解20至25min；
4)继续向溶液中通入氮气，加注射用水至全量，保持搅拌，用10％氢氧化钠溶液或稀醋酸调节罐内溶液的ph值至5.2～6.5；
5)进行外观和含量等指标的中间体检测，合格后，先过滤，再灌装入瓶，灌装时向瓶内充入氮气；
6)灌装好的半成品送入灭菌柜，115℃湿热灭菌30分钟，按规定的条件出柜；
7)灭菌后的半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；
8)包装入箱入库，并抽样进行性状、ph值、无菌、内毒素、装量、颗粒物、有关物质、含量检测；待全部检验合格后发行。
实施例6：对乙酰氨基酚注射液的制备(每瓶50ml，含对乙酰氨基酚500mg)
其按以下方法制备而得：
1)按配料单领取合格的药用原料对乙酰氨基酚、甘露醇、盐酸半胱氨酸、磷酸氢二钠(无水)和焦亚硫酸钠；
2)在配料罐中加入批量体积60％的注射用水，降温至50℃以下后，向水中充氮气10分钟；
3)依次加入甘露醇、盐酸半胱氨酸、磷酸氢二钠(无水)、焦亚硫酸钠，搅拌10分钟后，再投入对乙酰氨基酚，搅拌溶解20至25min；
4)加注射用水至全量，保持搅拌，用10％氢氧化钠溶液或稀醋酸调节罐内溶液的ph值至5.5～6.5；
5)进行外观和含量等指标的中间体检测，合格后，先过滤，再灌装入瓶，灌装时向瓶内充入氮气；
6)灌装好的半成品送入灭菌柜，121℃湿热灭菌15分钟，按规定的条件出柜；
7)灭菌后的半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；
8)包装入箱入库，并抽样进行性状、ph值、无菌、内毒素、装量、颗粒物、有关物质、含量检测；待全部检验合格后发行。
实施例7：对乙酰氨基酚注射液的制备(每瓶50ml，含对乙酰氨基酚500mg)
其按以下方法制备而得：
1)按配料单领取合格的药用原料对乙酰氨基酚、甘露醇、盐酸半胱氨酸、磷酸氢二钠(无水)和焦亚硫酸钠；
2)在配料罐中加入批量体积70％的注射用水，降温至50℃以下后，向水中充氮气10分钟；
3)依次加入甘露醇、盐酸半胱氨酸、磷酸氢二钠(无水)、焦亚硫酸钠，搅拌10分钟后，再投入对乙酰氨基酚，搅拌溶解20至25min；
4)加注射用水至全量，保持搅拌，用10％氢氧化钠溶液或稀醋酸调节罐内溶液的ph值至5.1～6.5；
5)进行外观和含量等指标的中间体检测，合格后，先过滤，再灌装入瓶，灌装时向瓶内充入氮气；
6)灌装好的半成品送入灭菌柜，115℃湿热灭菌30分钟，按规定的条件出柜；
7)灭菌后的半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；
8)包装入箱入库，并抽样进行性状、ph值、无菌、内毒素、装量、颗粒物、有关物质、含量检测；待全部检验合格后发行。
实施例8：对乙酰氨基酚注射液的制备(每瓶100ml，含对乙酰氨基酚1000mg)
其按以下方法制备而得：
1)按配料单领取合格的药用原料对乙酰氨基酚、甘露醇、盐酸半胱氨酸、磷酸氢二钠(无水)和焦亚硫酸钠；
2)在配料罐中加入批量体积50％的注射用水，降温至50℃以下后，向水中充氮气10分钟；
3)依次加入甘露醇、盐酸半胱氨酸、磷酸氢二钠(无水)、焦亚硫酸钠，搅拌10分钟后，再投入对乙酰氨基酚，搅拌溶解20至25min；
4)加注射用水至全量，保持搅拌，用10％氢氧化钠溶液或稀醋酸调节罐内溶液的ph值至5.5～6.5；
5)进行外观和含量等指标的中间体检测，合格后，先过滤，再灌装入瓶，灌装时向瓶内充入氮气；
6)灌装好的半成品送入灭菌柜，115℃湿热灭菌30分钟，按规定的条件出柜；
7)灭菌后的半成品进行可见异物检查，剔除不合格品；
8)包装入箱入库，并抽样进行性状、ph值、无菌、内毒素、装量、颗粒物、有关物质、含量检测；待全部检验合格后发行。
实施例9：对乙酰氨基酚注射液稳定性试验研究
按照对乙酰氨基酚注射液申报临床研究用质量标准与《中国药典》2015年版第四部《通则9001：原料药物与制剂稳定性试验指导原则》中注射液的稳定性试验所列的考察项目，我们对本品进行了稳定性考察。
1)加速试验：分别取样品，按上市产品包装，于温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。在试验期间，于第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。本发明所涉对乙酰氨基酚注射液加速试验考察项目包括：性状、可见异物、ph值、含量、有关物质、不溶性微粒和无菌。
下面列举2个批次本发明所涉对乙酰氨基酚注射液的加速试验结果(见表一)：
表一：对乙酰氨基酚注射液加速试验结果
结果显示：本品在上市包装条件下，于温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，各项检测指标与0月均无明显变化，说明本发明所涉注射液具有良好的稳定性。
2)长期试验：分别取样品，按上市产品包装，于温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置12个月。在试验期间，于第0个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。第9个月、12个月、18个月、24个月、36个月的项目检测数据未列出。本发明所涉对乙酰氨基酚注射液长期试验考察项目包括：性状、可见异物、ph值、含量、有关物质、不溶性微粒和无菌。
下面列举2个批次本发明所涉对乙酰氨基酚注射液的长期试验结果(见表二)：
表二：对乙酰氨基酚注射液长期试验结果
结果显示：本品在上市包装条件下，于温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置6个月，各项检测指标与0月相比较，均无明显变化，说明本发明所涉注射液质量稳定。
实施例10：对乙酰氨基酚注射液异常毒性试验
本发明所涉的对乙酰氨基酚注射液的原辅料组分结构清晰且具备有效的理化分析方法，且该剂型已经在欧美获批上市，但本发明人为了验证自己在生产中没有引入额外危险因素，且在本发明所涉工艺条件下所得产品安全可靠，按照《中国药典》2015年版第四部《通则1141：异常毒性检查法》，对本品进行了异常毒性试验。
在本发明所涉注射液的异常毒性试验中，全部小鼠存活，说明本发明所涉注射液的处方和工艺安全可靠。
实施例11：对乙酰氨基酚注射液的生产
本发明所涉注射液于2017年已经批量生产60余万瓶，这些样品在多个地区的试用结果良好，说明本发明所涉的对乙酰氨基酚注射液安全、有效。