本发明属于生物医用材料制备领域，具体涉及一种α-半水石膏/羟基磷灰石复合微球及其制备方法。
技术背景
当今，因创伤、感染或其他的骨疾病造成的骨缺损病例越来越多，自骨体和异骨体的数量远远不能满足临床对骨移植的需要，因此，临床对人工的骨替代材料需求越来越大。为了满足不同的应用需求，研究者们制备出了多种形态的替代材料。在这些材料中，微球材料具有良好的流动性和注射性能、强度高、不易团聚等优点而受到越来越多的关注。
α-半水石膏是一种已被广泛认可的骨缺损填充修复材料，拥有良好的生物相容性和骨传导性。但是α-半水石膏由于在体内降解速度过快，降解吸收时间偏短(通常为6～8周)，降解速度明显大于新骨生长速度。因此，α-半水石膏直接应用于临床将受到一定限制。
羟基磷灰石是人体骨骼和牙齿中一种重要的无机组成部分，具有良好的生物相容性、生物活性和骨传导作用，在临床上已广泛用于生物硬组织的修复和替换，是良好的骨缺损修复材料。然而，羟基磷灰石的主要缺点之一是体内降解速度偏慢，吸收效果较差，植入体内影响了新骨的长入。
α-半水石膏降解速度过快，而羟基磷灰石降解速度偏慢，这两种物质如果直接使用均不利于骨组织的修复和替代。为了制备出生物性能优良的复合材料，中国发明专利(专利号：zl200710063903.4)公开了一种新型植骨材料，由α-半水石膏和β-磷酸三钙按一定配比组成；中国发明专利(申请号201110416270.7)公开了一种具有核壳结构的羟基磷灰石包裹α-半水石膏复合颗粒，该颗粒材料在骨修复方面具有一定应用前景；中国发明专利(申请号201010185090.8)公开了一种α-半水石膏和羟基磷灰石共混形成的复合骨修复材料，值得指出的是，该专利中α-半水石膏和羟基磷灰石只是简单的混合，其修复材料的综合性能并未得到有效的调控。另外，该专利的制备条件为高温，能耗高，不利于工业生产。
技术实现要素：
本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种α-半水石膏/羟基磷灰石复合微球及其制备方法，通过简单的工序就能制备出比表面积大、结构稳定的α-半水石膏/羟基磷灰石复合微球，并可以根据微球中羟基磷灰石的不同含量，来调节复合微球材料的降解性能。
本发明为了实现上述目的，采用了以下方案：
<制备方法>
本发明提供一种α-半水石膏/羟基磷灰石复合微球的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1.在装有搅拌装置的反应容器中加入蒸馏水、超枝化聚乙烯亚胺、钙盐和二水石膏，充分搅拌，调节ph值为4.5～6.5，得到悬浊液；步骤2.加热悬浊液至90～97℃，反应3～5h后，再加入磷酸氢二钠na2hpo4·12h2o，调节ph值为10，然后在80～85℃恒温反应8～15h，得α-半水石膏/羟基磷灰石复合微球浆液；步骤3.将α-半水石膏/羟基磷灰石复合微球浆液抽滤，固体用无水乙醇洗涤2～3次，干燥，即得α-半水石膏/羟基磷灰石复合微球。
进一步地，本发明提供的α-半水石膏/羟基磷灰石复合微球的制备方法还可以具有以下特征：在步骤1中，超枝化聚乙烯亚胺在悬浊液中的质量浓度优选为0.5～2.0％。
进一步地，本发明提供的α-半水石膏/羟基磷灰石复合微球的制备方法还可以具有以下特征：在步骤1中，钙盐为ca(cl)2和ca(no3)2中的任一种或两种的混合物，并且其在悬浊液中的质量浓度优选为5～25％。
进一步地，本发明提供的α-半水石膏/羟基磷灰石复合微球的制备方法还可以具有以下特征：在步骤1中，在悬浊液中，二水石膏的质量浓度优选为20～40％。
进一步地，本发明提供的α-半水石膏/羟基磷灰石复合微球的制备方法还可以具有以下特征：在步骤1中，优选采用稀硫酸调节ph值。
进一步地，本发明提供的α-半水石膏/羟基磷灰石复合微球的制备方法还可以具有以下特征：在步骤2中，加入的磷酸氢二钠与钙盐的摩尔比优选为1:0.6～5.5。
进一步地，本发明提供的α-半水石膏/羟基磷灰石复合微球的制备方法还可以具有以下特征：在步骤2中，优选采用浓度为1mol/l的氢氧化钠溶液调节ph值。
进一步地，本发明提供的α-半水石膏/羟基磷灰石复合微球的制备方法还可以具有以下特征：在步骤2中，搅拌速度优选为150～180r/min。
进一步地，本发明提供的α-半水石膏/羟基磷灰石复合微球的制备方法还可以具有以下特征：在步骤3中，干燥条件优选为：在45～60℃条件下干燥2～4h。
<复合微球>
本发明还提供一种α-半水石膏/羟基磷灰石复合微球，其特征在于：采用上述<制备方法>中所描述的方法制备得到。
发明的作用与效果
本方法以超枝化聚乙烯亚胺为调控模板，以二水石膏、磷酸氢二钠和无机钙盐为主要原料，通过共沉淀，制备比表面积大，具有良好注射性能及高填充度，结构稳定的α-半水石膏/羟基磷灰石复合微球。在复合微球的制备过程中，二水石膏首先在无机钙盐溶液中转化形成α-半水石膏微晶前驱体。随后，无机钙盐与加入的磷酸氢二钠生成羟基磷灰石，α-半水石膏微晶前驱体在反应过程中逐渐长大，并与生成的羟基磷灰石形成了共沉淀，在超枝化聚乙烯亚胺模板分子作用下形成微球。复合微球中羟基磷灰石的含量，主要是通过磷酸氢二钠、无机钙盐与二水石膏的比例进行调控。随着比例的增大，羟基磷灰石在复合微球中的含量也逐渐加大，复合微球材料的降解速度也会随之变慢。另外，本方法工艺简单，操作方便，非常适合产业化。
附图说明
图1为实施例一中制备的α-半水石膏/羟基磷灰石复合微球的扫描电镜图；
图2为实施例一中制备的α-半水石膏/羟基磷灰石复合微球内部的扫描电镜局部放大图；
图3为实施例一中制备的α-半水石膏/羟基磷灰石复合微球的xrd图；
图4为实施例一中制备的α-半水石膏/羟基磷灰石复合微球的能谱图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明涉及的α-半水石膏/羟基磷灰石复合微球及其制备方法的具体实施方案进行详细地说明。以下实施例中所采用的超枝化聚乙烯亚胺均为aldrich公司生产的产品，mn＝20000g/mol，枝化度db＝60，分散性指数pdi＝2.1。
<实施例一>
制备方法：
在装有搅拌装置的反应容器中加入500ml蒸馏水，8g超枝化聚乙烯亚胺，50gcacl2和300g二水石膏，充分搅拌，用质量浓度为25％的稀盐酸调节ph值5.0得悬浊液，加热悬浊液至95℃，恒温反应3.5h后。在搅拌状态下，再加入35g磷酸氢二钠(na2hpo4·12h2o)，并缓慢滴加浓度为1mol/l的氢氧化钠溶液，直至ph值达到10。继续恒温在85℃反应10h，反应结束后，将反应后的产物抽滤，固体用无水乙醇洗涤2次，干燥箱恒温50℃条件下干燥3h，即得α-半水石膏/羟基磷灰石复合微球。
样品表征：
如图1所示，本实施例一中制备的α-半水石膏/羟基磷灰石复合微球平均粒径约为200μm。主要由六方短柱状α-半水石膏晶体整齐有序排列堆积而成，羟基磷灰石颗粒分散在α-半水石膏晶体之间。如图2所示，从破损的微球可以看出，微球具有中空结构，羟基磷灰石颗粒镶嵌在α-半水石膏晶体上，形成了共沉淀。图3b和图4b分别为复合微球的xrd和能谱表征结果，在xrd谱图和能谱图中均有明显的α-半水石膏和羟基磷灰石特征峰出现，进一步说明复合微球由α-半水石膏晶体和羟基磷灰石组成。图3a和图4a分别为分析纯α-半水石膏的xrd和能谱表征结果。以分析纯α-半水石膏和分析纯羟基磷灰石作为标样制定标准曲线，利用xrd定量分析法，分析复合微球中羟基磷灰石的含量，结果显示微球中羟基磷灰石的含量为9.87％。<实施例二>
制备方法：
在装有搅拌装置的反应容器中加入500ml蒸馏水，7g超枝化聚乙烯亚胺，80gcacl2和300g二水石膏，充分搅拌，用稀硫酸调节ph值5.5得悬浊液，加热悬浊液至95℃，恒温反应3.5h后。在搅拌状态下，再加入60g磷酸氢二钠(na2hpo4·12h2o)，并缓慢滴加浓度为1mol/l的氢氧化钠溶液，直至ph值达到10。继续恒温在85℃反应10h，反应结束后，将反应后的产物抽滤，固体用无水乙醇洗涤2次，干燥箱恒温50℃条件下干燥3h，即得α-半水石膏/羟基磷灰石复合微球。
样品表征：
本实施例二中制备的复合微球平均粒径约为180μm。微球由羟基磷灰石与α-半水石膏晶体共沉淀形成的中空结构。利用如实施例1中的xrd定量分析法，分析复合微球中羟基磷灰石的含量可知，此条件下制备的微球中羟基磷灰石的含量为15.11％。
<实施例三>
制备方法：
在装有搅拌装置的反应容器中加入500ml蒸馏水，10g超枝化聚乙烯亚胺，100gcacl2和320g二水石膏，充分搅拌，用稀硫酸调节ph值6.0得悬浊液，加热悬浊液至95℃，恒温反应4.0h后。在搅拌状态下，再加入100g磷酸氢二钠(na2hpo4·12h2o)，并缓慢滴加浓度为1mol/l的氢氧化钠溶液，直至ph值达到10。继续恒温在80℃反应12h，反应结束后，将反应后的产物抽滤，固体用无水乙醇洗涤2次，干燥箱恒温60℃条件下干燥2h，即得α-半水石膏/羟基磷灰石复合微球。
样品表征：
本实施例三中制备的复合微球平均粒径约为200μm。微球由羟基磷灰石与α-半水石膏晶体共沉淀形成的中空结构。利用如实施例1中的xrd定量分析法，分析复合微球中羟基磷灰石的含量可知，此条件下制备的微球中羟基磷灰石的含量为21.26％。
<实施例四>
制备方法：
在装有搅拌装置的反应容器中加入500ml蒸馏水，10g超枝化聚乙烯亚胺，120gcacl2和350g二水石膏，充分搅拌，用稀硫酸调节ph值5.5得悬浊液，加热悬浊液至97℃，恒温反应3.5h后。在搅拌状态下，再加入100g磷酸氢二钠(na2hpo4·12h2o)，并缓慢滴加浓度为1mol/l的氢氧化钠溶液，直至ph值达到10。继续恒温在80℃反应14h，反应结束后，将反应后的产物抽滤，固体用无水乙醇洗涤2次，干燥箱恒温50℃条件下干燥3h，即得α-半水石膏/羟基磷灰石复合微球。
样品表征：
本实施例四中制备的复合微球平均粒径约为200μm。微球由羟基磷灰石与α-半水石膏晶体共沉淀形成的中空结构。利用如实施例1中的xrd定量分析法，分析复合微球中羟基磷灰石的含量可知，此条件下制备的微球中羟基磷灰石的含量为28.75％。
<实施例五>
制备方法：
在装有搅拌装置的反应容器中加入500ml蒸馏水，7g超枝化聚乙烯亚胺，150gca(no3)2和300g二水石膏，充分搅拌，用稀硫酸调节ph值4.5得悬浊液，加热悬浊液至95℃，恒温反应4.5h后。在搅拌状态下，再加入200g磷酸氢二钠(na2hpo4·12h2o)，并缓慢滴加浓度为1mol/l的氢氧化钠溶液，直至ph值达到10。继续恒温在80℃反应15h，反应结束后，将反应后的产物抽滤，固体用无水乙醇洗涤2次，干燥箱恒温50℃条件下干燥3h，即得α-半水石膏/羟基磷灰石复合微球。
样品表征：
本实施例五中制备的复合微球平均粒径约为150μm。微球由羟基磷灰石与α-半水石膏晶体共沉淀形成的中空结构。利用如实施例1中的xrd定量分析法，分析复合微球中羟基磷灰石的含量可知，此条件下制备的微球中羟基磷灰石的含量为32.28％。
<实施例六>
制备方法：
在装有搅拌装置的反应容器中加入500ml蒸馏水，10g超枝化聚乙烯亚胺，80gca(no3)2和350g二水石膏，充分搅拌，用稀硫酸调节ph值5.5得悬浊液，加热悬浊液至95℃，恒温反应4.0h后。在搅拌状态下，再加入120g磷酸氢二钠(na2hpo4·12h2o),并缓慢滴加浓度为1mol/l的氢氧化钠溶液，直至ph值达到10。继续恒温在80℃反应13h，反应结束后，将反应后的产物抽滤，固体用无水乙醇洗涤2次，干燥箱恒温50℃条件下干燥3h，即得α-半水石膏/羟基磷灰石复合微球。
样品表征：
本实施例六中制备的复合微球平均粒径约为180μm。微球由羟基磷灰石与α-半水石膏晶体共沉淀形成的中空结构。利用如实施例1中的xrd定量分析法，分析复合微球中羟基磷灰石的含量可知，此条件下制备的微球中羟基磷灰石的含量为14.35％。
以上实施例仅仅是对本发明技术方案所做的举例说明。本发明所涉及的α-半水石膏/羟基磷灰石复合微球及其制备方法并不仅仅限定于在以上实施例中所描述的内容，而是以权利要求所限定的范围为准。本发明所属领域技术人员在该实施例的基础上所做的任何修改或补充或等效替换，都在本发明的权利要求所要求保护的范围内。