本发明涉及应用以igd/igdr为靶点，将人igd-fc段与人igg-fc段连接并合成的igd-fc-ig融合蛋白治疗血液病领域，尤其涉及igd-fc-ig融合蛋白用于治疗急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia,all)药物的应用。
背景技术
急性淋巴细胞白血病(acutelymphoblasticleukemia,all)是常见的恶性肿瘤。近年来，随着联合化疗治疗水平的不断提升，all患者预后有所改善，但儿童患者死亡率仍高达20％，成人患者死亡率更是高达50％。其中急性t淋巴细胞白血病(t-cellacutelymphoblasticleukemia,t-all)是all中诊断难度较大、复发风险较高的一类，占所有儿童all患者的15％，占所有成人all患者的25％。恶性t淋巴系祖细胞、前体细胞在骨髓、胸腺内大量增生是t-all的重要特征，其临床表现包括白细胞增多及骨髓、淋巴结、中枢神经系统浸润等，t-all患者治疗后易复发是一个严峻的临床问题。目前，针对t-all的治疗策略包括联合化疗和造血干细胞移植(hematopoieticcelltransplantation,hct)，但仍存在毒副作用大、耐药、易复发等问题。近年来，一些新型靶向药物被用于t-all的治疗，主要分为单抗类，如以cd52为靶点的阿伦单抗，以及各种信号转导抑制剂，如btk抑制剂、pi3k抑制剂、mtor抑制剂等。与传统化疗药物相比，该类药物选择性较高，但仍存在过度杀伤免疫细胞、易引发长期免疫抑制、恶性感染、诱发肿瘤等问题。因此，寻找理想的治疗靶点和研发新型药物仍是t-all治疗中的热点。发现特异性更高的t-all治疗靶点、探究t-all发病新机制、开发新型治疗药物具有十分重要的临床意义。
免疫球蛋白d(immunoglobulind,igd)是一类免疫球蛋白亚型，igd由两条相同的轻链和重链组成的单体，其结构包括了可变区(v)和恒定区(c)。igd分为分泌型igd(secretedigd,sigd)和膜结合型igd(membraneigd,migd)，结构上，migd比sigd的c端多了跨膜区与胞内区。相关研究提示：igd虽然体内含量很少，但在免疫系统中发挥重要的调控作用，如增强其他亚型的免疫球蛋白如igm参与的保护性抗原反应；参与对抗外来病毒的入侵的粘膜免疫；参与记忆b细胞的生成与转化过程等。
igd需要通过与特异性膜受体即igd受体(igdreceptor,igdr)结合发挥功能，相关实验证实，人外周血中t、b细胞及关节组织中成纤维样滑膜细胞表面都有igdr表达，小鼠t细胞上也发现了igdr的表达。人类igdr分子量约为70kda，但至今igdr尚未被克隆，编码基因序列仍未知，但能通过玫瑰花结实验及基于荧光标记的流式细胞术对其进行间接检测。体外细胞实验和动物实验均发现：igd与t细胞上igdr结合可导致igdr表达异常增加，但igd/igdr相关功能尚不明确，关于igd/igdr相关信号通路的研究也很少。
新近临床研究表明：在t、b淋巴细胞白血病患者体内，其他亚型的免疫球蛋白水平通常低于正常人，但igd水平却明显高于正常人。申请人推测igd/igdr通路可能与淋巴细胞恶性增生疾病的发生发展密切相关，igd/igdr通路可能成为all中淋巴细胞恶性增殖相关疾病的新的治疗靶点，研发针对igd/igdr为靶点的药物可能成为高选择性治疗all的新策略。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种igd-fc-ig融合蛋白用于制备治疗急性淋巴细胞白血病药物的应用。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是，igd-fc-ig融合蛋白用于制备治疗急性淋巴细胞白血病(all)药物的应用，igd-fc-ig融合蛋白具有如seqidno.1所示的氨基酸序列。
本发明中igd-fc-ig融合蛋白可以特异性的与igdr结合，阻断过度表达的igd与其受体的结合，减少t淋巴细胞的过度活化。实验中以配体受体结合理论为基础，利用荧光基团标记igd，流式细胞术检测igd、igd-fc-ig与t-all细胞株jurkat、molt-4细胞上igdr结合的亲和力。结果显示：在jurkat和molt-4细胞上igd、igd-fc-ig融合蛋白结合igdr的亲和力大小均为igd-fc-ig>igd，即在jurkat和molt-4细胞上igd-fc-ig融合蛋白与igdr结合的亲和力均大于igd，igd-fc-ig融合蛋白可以与igd竞争性的结合igdr。
本发明的增殖实验结果发现igd-fc-ig融合蛋白抑制了igd对jurkat和molt-4细胞的促增殖作用，igd-fc-ig融合蛋白单独作用时，对t-all细胞增殖能力无显著影响，上述结果进一步验证了igd-fc-ig融合蛋白作为igdr假配体的设想；通过westernblot检测发现igd-fc-ig融合蛋白均逆转了igd对jurkat和molt-4细胞上mtor、rictor、p-akt(ser473)、egr1和bim蛋白的影响，igd-fc-ig融合蛋白可下调mtor、rictor、p-akt(ser473)的表达，上调egr1和bim的蛋白表达。本发明实验结果提示igd-fc-ig融合蛋白通过igd/igdr/mtor/rictor/pakt/egr1/bim，选择性抑制igd对t-all的活化作用。
本发明提示igd/igdr在t-all的发生发展中有重要作用，其机理可能与t-all患者体内t细胞中mtorc2/akt/egr1/bim活化程度较高且b细胞可能分泌过量sigd有关。过量的sigd通过结合t细胞表面的igdr，激活信号通路，促进t淋巴细胞的活化。igd-fc-ig融合蛋白可能是通过阻断过量表达的sigd与igdr结合，抑制由igd激活的igd/igdr/mtorc2/akt通路，上调egr1/bim水平，进而抑制过表达的sigd对t细胞的异常活化。已有研究表明mtorc2水平的异常可能与t-all发生密切相关，特异性mtorc2抑制剂可用于抑制相关肿瘤细胞的异常增殖。
本发明所涉及的igd-fc-ig融合蛋白具有以下独特的优势：(1)igd-fc-ig融合蛋白主要阻断igd与活化的t、b淋巴细胞上过度表达igdr的结合，并不影响循环中igd的水平；(2)igd-fc-ig融合蛋白是来源于人的dna重组产物，基本没有免疫原性；(3)igd-fc-ig融合蛋白由于加入了igg-fc段，可以提高蛋白药物的半衰期，比单独的igd-fc重组蛋白稳定性好。
本发明通过igd-fc-ig融合蛋白开发为高选择性治疗all新靶向治疗药物提供了实验依据。
附图说明
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
图1是本发明实施例1的cd4+t细胞上igdr的竞争结合实验。
图2是本发明实施例1的jurkat细胞上igdr的竞争结合实验。
图3是本发明实施例1的molt-4细胞上igdr的竞争结合实验。
图4是本发明实施例2的igd-fc-ig融合蛋白对igd诱导的细胞增殖的影响。其中的**p<0.01vs.control；##p<0.01vs.igd(3μg/ml)。
图5是本发明实施例3的igd、igd-fc-ig对cd4+t细胞凋亡的影响。其中的**p<0.01vs.control；#p<0.05,##p<0.01vs.igd(3μg/ml)。
图6是本发明实施例3的igd、igd-fc-ig对jurkat细胞凋亡的影响。基点的**p<0.01vs.control；#p<0.05，##p<0.01vs.igd(3μg/ml)。
图7是本发明实施例3的igd、igd-fc-ig对molt-4细胞凋亡的影响。其中的**p<0.01vs.control；#p<0.05，##p<0.01vs.igd(3μg/ml)。
图8是本发明实施例4的igd和igd-fc-ig对jurkat细胞蛋白表达的影响(westernblot显影条带图)。
图9是本发明实施例4的igd和igd-fc-ig对jurkat细胞蛋白表达的影响(柱状图)。其中的*p<0.05，**p<0.01vs.control；#p<0.05，##p<0.01vs.igd(3μg/ml)。
具体实施方式
实施例1：igd、igd-fc-ig融合蛋白竞争结合实验
1.1实验方法
cd4+t细胞和jurkat、molt-4细胞均以2×106/孔的细胞密度铺6孔板，分别加入fitc-igd(10μg/ml)和不同浓度的igd-fc-ig融合蛋白(0.03、0.1、0.3、1、3、10、30μg/ml)，37℃孵育2h。pbs洗涤两次，300g×10min，弃上清，再用适量pbs重悬细胞，上机检测荧光强度。配体igd、igd-fc-ig融合蛋白与igdr的结合特性用荧光强度(fluorescentintensity,fi)值来计算。根据流式细胞仪检测结果，分别以不同浓度igd-fc-ig融合蛋白为x轴，对应的igd特异性结合的量为y轴，绘制竞争结合曲线。根据结合曲线，可计算出igd-fc-ig融合蛋白抑制igd与igdr结合的ic50。
1.2实验结果
申请人检测了igd-fc-ig融合蛋白与igdr的亲和力及其是否能与igd竞争结合igdr，采用不同浓度igd-fc-ig融合蛋白与10μg/mlfitc-igd共同孵育细胞，孵育条件是37℃，1h，pbs清洗细胞后，流式细胞仪检测fitc荧光强度。结果表明随着igd-fc-ig融合蛋白浓度的增加，细胞表面fitc强度逐渐减弱，提示igd-fc-ig融合蛋白浓度依赖性的降低了igd与igdr的结合。根据fitc荧光强度的变化绘制igd-fc-ig融合蛋白针对igd/igdr结合的抑制曲线(图1-3)，结合抑制曲线，分别计算ic50。由结果可知,igd-fc-ig融合蛋白/igdr的亲和力与igd/igdr相近,igd-fc-ig融合蛋白可竞争性结合igdr。
实施例2：cck-8法检测igd-fc-ig融合蛋白对igd刺激的cd4+t细胞和t-all细胞株的细胞活性的影响
2.1实验方法
2.1.1cck-8法检测cd4+t细胞活性
抽取健康志愿者外周血20ml，采用edta-k2进行抗凝处理，ficoll密度法分离pbmc，磁珠分选cd4+t细胞，并调细胞密度为2×106/ml，每孔分别加入100μl接种于96孔培养板中。设：空白对照组(control组)、igd组(终浓度为3μg/ml)、igd-fc-ig融合蛋白单用组(0.3、1、3、10、30μg/ml)、igd-fc-ig融合蛋白、igd合用组(0.3、1、3、10、30μg/ml+3μg/mligd)和igg-fc重组蛋白(10μg/ml)置37℃、5％co2培养箱培养24h。终止培养后，每孔样品中加入10μlcck-8试剂，继续反应2-4h，培养终止后于酶标仪读取a450值。cck-8检测细胞活性同时反映细胞增殖情况，细胞增殖程度用刺激指数表示(stimulationindex，si)，刺激指数(si)＝给药组a450值/空白对照组a450值。
2.1.2cck-8法检测t-all细胞株的细胞活性
取对数生长期jurkat和molt-4细胞，调整细胞浓度为1×106/ml接种于96孔细胞培养板，每孔100μl。设：空白对照组(control组)、igd组(终浓度为3μg/ml)、igd-fc-ig融合蛋白单用组(0.3、1、3、10、30μg/ml)、igd-fc-ig融合蛋白、igd合用组(0.3、1、3、10、30μg/ml+3μg/mligd)和igg-fc重组蛋白(10μg/ml)置37℃、5％co2培养箱培养24h。终止培养后，每孔加入10μlcck-8试剂，继续反应3h，培养终止后于酶标仪读取a450值。
2.2实验结果
2.2.1申请人检测了igd-fc-ig融合蛋白对cd4+t细胞及t-all细胞株增殖的影响，分选cd4+t细胞，取对数生长期jurkat、molt-4细胞，用不同浓度igd-fc-ig融合蛋白分别刺激24h、48h，另设igg-fc重组蛋白(10μg/ml)作阴性对照，结果显示：igd-fc-ig融合蛋白单独使用，不影响上述细胞的增殖功能，igg-fc重组蛋白(10μg/ml)亦不影响上述细胞的增殖功能。
2.2.2申请人检测了igd-fc-ig融合蛋白对igd诱导的t-all细胞增殖的影响，分选cd4+t细胞，取对数生长期jurkat、molt-4细胞，用不同浓度igd-fc-ig融合蛋白和igd(3μg/ml)共同培养细胞24h，另设igg-fc重组蛋白(10μg/ml)作阴性对照，结果显示(图4)：igd-fc-ig融合蛋白(3μg/ml以上)可显著抑制igd诱导的细胞增殖，igg-fc重组蛋白(10μg/ml)对igd的作用无显著影响。
实施例3：流式细胞术检测igd-fc-ig融合蛋白对igd刺激的cd4+t细胞和t-all细胞株的细胞凋亡的影响
3.1实验方法
分别选取cd4+细胞或jurkat细胞以106/ml接种于6孔板中，用igd(3μg/ml)刺激，同时加入不同浓度的igd-fc-ig融合蛋白，于37℃，5％co2的细胞培养箱中培养24h后，离心收集细胞，pbs洗涤2次，500μl1×bindingbuffer重悬细胞，每管加入5μlannexinv-fitc和10μlpi，轻柔涡旋混匀后，室温避光孵育5min。流式细胞仪上机检测。
3.2实验结果
3.2.1申请人检测了igd对cd4+t细胞凋亡的影响及igd-fc-ig的作用，设igd(3μg/ml)刺激组，igg(10μg/ml)阴性对照组，igd(3μg/ml)+igd-fc-ig融合蛋白干预组，igd(3μg/ml)+igg(10μg/ml)阴性对照组。加药培养24h后，流式细胞术检测细胞凋亡比例。结果显示(图5)：与control组相比，igd(3μg/ml)可显著下调细胞凋亡比例；igd-fc-ig融合蛋白(3、10、30、100μg/ml)可恢复由igd下调的细胞凋亡比例；igg(10μg/ml)对细胞凋亡不产生显著影响。
3.2.2申请人检测了igd对t-all细胞株细胞凋亡的影响及igd-fc-ig的作用，取对数生长期的jurkat细胞，设igd(3μg/ml)刺激组，igg(10μg/ml)阴性对照组，igd(3μg/ml)+igd-fc-ig融合蛋白干预组，igd(3μg/ml)+igg(10μg/ml)阴性对照组。加药培养24h后，流式细胞术检测细胞凋亡比例。结果显示(图6)：与control组相比，igd(3μg/ml)可显著下调细胞凋亡比例；igd-fc-ig融合蛋白(3、10、30、100μg/ml)可恢复由igd下调的细胞凋亡比例；igg(10μg/ml)对细胞凋亡不产生显著影响。取对数生长期的molt-4细胞，设igd(3μg/ml)刺激组，igg(10μg/ml)阴性对照组，igd(3μg/ml)+igd-fc-ig融合蛋白干预组，igd(3μg/ml)+igg(10μg/ml)阴性对照组。加药培养24h后，流式细胞术检测细胞凋亡比例。结果显示(图7)：与control组相比，igd(3μg/ml)可显著下调细胞凋亡比例；igd-fc-ig融合蛋白(10、30、100μg/ml)可恢复由igd下调的细胞凋亡比例；igg(10μg/ml)对细胞凋亡不产生显著影响。
实施例4westernblot法检测igd-fc-ig融合蛋白对igd刺激的cd4+t细胞和t-all细胞株信号通路的影响
4.1实验方法
4.1.1细胞预处理
设igd蛋白(3μg/ml)刺激组、igd(3μg/ml)合用igd-fc-ig(10μg/ml)组、igd(3μg/ml)合用pi3k抑制剂ly294002(1μm)组和igd(3μg/ml)合用mtor抑制剂azd8055组(0.3μm)，37℃、5％co2培养箱培养，至适宜时间点收集细胞。
4.1.2蛋白质的提取
收集经给药处理并培养适宜时间后的细胞，预冷pbs洗涤2次，离心去上清后加入ripa裂解液(含1％蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂)200μl，冰上放置15min，再转移至-80℃冰箱，反复冻融3次，之后，4℃，14000rpm离心15min，保存上清，即为总蛋白。总蛋白中加入上样缓冲液(4：1)，煮沸5min，使蛋白变性，样品分装后，-20℃保存。
4.1.3bca法蛋白定量
(1)标准品制备：
(2)bca试剂a和bca试剂b按50：1配制成适量bca工作液，混匀。
(3)各浓度的蛋白标准品和待测样品各25μl，分别加到96孔板中。
(4)每个检测孔中加入200μl工作液，使其与蛋白样品充分混合，37℃条件下，孵育30min。
(5)96孔板冷却至室温，使用酶标仪测量样品在562nm处的吸光度。
(6)记录空白孔和样品孔的读数，各个标准品和待测蛋白质样品在562nm处的吸光度减去空白孔在562nm处的平均吸光度，得到各样品的最后读数。
(7)bca标准品在562nm处经过空白校正后的吸光度对其浓度(μg/ml)作图，绘制标准曲线，计算各样品浓度。
4.1.4westernblot的方法步骤
(1)凝胶配制装置：使用玻璃板间厚度为1.5mm的两套凝胶玻璃板，洗净并充分干燥，固定在制胶器上，使用前必须进行检漏操作；
(2)丙稀酰胺凝胶配制：
①按上表中的配方加入相应试剂，配制成10％的分离胶，轻柔混匀，将分离胶缓慢加入玻璃凝胶板的缝隙中；
②向玻璃板缝隙中缓缓加入1ml纯净水或异丙醇，覆盖分离胶的界面，使界面在液体表面张力的作用下齐平，室温下静置约30min；
③待分离胶充分凝固时，倾去分离胶上面的水或异丙醇，用滤纸吸干残存的液体；
④按上表中的配方加入相应的试剂，配制成5％的浓缩胶，轻轻混匀，将浓缩胶加入玻璃凝胶板的缝隙中，立即插入梳子，室温下静置30min；
⑤浓缩胶完全凝固后将凝胶板放入电泳槽中，加入电泳缓冲液使其没过梳子的梳齿，轻轻拔去梳子。
(3)按实验需求向各个上样孔中加入一定量的蛋白样品，并根据目的蛋白的分子量大小加入合适的蛋白marker。
(4)在浓缩胶中电泳时，电压设定为70v，当染料进入分离胶区域后，将电压调整为110v。接通电源，开始进行电泳，电泳直至上样缓冲液染料下沿接近凝胶的底部，切断电源，结束电泳环节。
(5)预先准备好pvdf膜和滤纸，pvdf膜使用前需在甲醇中浸泡15秒激活，并转入预冷的转移缓冲液中。
(6)将转移架预先铺放于盛有预冷转移缓冲液的托盘中，自下而上，依次铺上海绵、滤纸3层、pvdf膜、凝胶、滤纸3层、海绵，各层组分之间都要用流式管去除气泡，铺平后固定好。
(7)将固定好的转移架浸泡于电泳槽中，添加预冷的转移缓冲液，电泳槽置于冰浴中，注意接好正负极；
(8)调节电流至200ma，开始进行转移操作，通常转移2h，转移完全后，分离、取出转移架中的pvdf膜。
(9)将上一步中取出的pvdf膜浸泡在用tpbs(含0.05％吐温-20的pbs)配制的5％脱脂牛奶中，牛奶需充分覆盖pvdf膜，37℃轻摇，封闭2h。
(10)完成封闭的pvdf膜需要进行清洗，清洗方法为：tpbs洗涤3次，不含吐温-20的普通pbs洗涤1次，每次洗涤8-10min。
(11)清洗后的pvdf膜放入按适宜比例稀释的特异性一抗中，4℃轻摇，孵育过夜。
(12)一抗孵育完毕后，转至室温，用tpbs浸洗3次，每次8-10min。
(13)将pvdf膜放入相应二抗中(使用tpbs配制的5％脱脂奶粉，按1:5-10万稀释辣根过氧化酶标记的相应二抗)，37℃摇动孵育2h。
(14)用tpbs洗涤3次，再用不含吐温-20的pbs洗涤1次，每次8-10min。
(15)新鲜配制的ecl发光液显色试剂a液和b液(按1:1混合)，均匀涂布于膜上目的蛋白分子量相对应的位置，置于化学发光成像系统中曝光成像。
(16)采用相关图像分析系统对显影结果进行分析，以特异性条带的平均光密度与面积乘积为有效值，半定量的检测蛋白表达水平。
4.2实验结果
4.2.1igd对细胞pi3k、pdk1、mtor、rictor、p-akt(ser473)蛋白表达的影响及igd-fc-ig的作用
选用igd(3μg/ml)、igd-fc-ig(10μg/ml)、ly294002(1μm)、azd8055(0.3μm)与cd4+t细胞共同孵育12h(37℃)，westernblot法检测pi3k、pdk1、mtor、rictor、akt、p-akt(ser473)蛋白表达水平，结果显示：igd显著上调了cd4+t细胞中mtor、rictor、和p-akt(ser473)蛋白的表达，对pi3k和pdk1蛋白的表达无显著影响，而igd-fc-ig融合蛋白作用后，下调了mtor、rictor、和p-akt(ser473)蛋白的表达。提示igd可能主要通过mtor/rictor/akt及下游信号通路调控细胞功能，而非pi3k/akt通路。ly294002和azd8055组也印证了上述结果。
4.2.2igd对细胞mtorc2/akt下游egr1和bim蛋白表达的影响及igd-fc-ig的作用
选用igd(3μg/ml)、igd-fc-ig(10μg/ml)、azd8055(0.3μm)与cd4+t细胞共同孵育12h(37℃)，westernblot法检测mtorc2/akt下游分子egr1和bim蛋白表达水平，结果显示：igd显著下调了cd4+t细胞中egr1和bim蛋白的表达，而igd-fc-ig融合蛋白作用后，上调了egr1和bim蛋白的表达。提示igd可能主要通过激活igd/igdr/mtorc2/akt通路，进而下调egr1/bim水平，从而调控细胞功能。azd8055组也印证了上述结果。
4.2.3igd对cd4+t细胞和t-all细胞株igd/igdr/mtorc2/akt/egr1/bim通路影响的比较
选用igd(3μg/ml)与cd4+t细胞和jurkat细胞共同孵育12h(37℃)，取相同数量的两种细胞进行裂解，westernblot法检测igd/igdr/mtorc2/akt/egr1/bim通路相关蛋白的表达水平，结果显示：与cd4+t细胞相比，jurkat细胞中促增殖相关蛋白(mtorc2、p-akt(ser473)水平较高，促凋亡相关蛋白(egr1、bim)水平较低；igd显著上调两种细胞中mtor、rictor和p-akt(ser473)水平，igd显著下调两种细胞中egr1和bim蛋白的表达，而igd-fc-ig融合蛋白作用后，显著抑制了igd上调的mtor、rictor和p-akt(ser473)水平，恢复了igd下调的egr1和bim水平。上述结果与增殖实验中cd4+t细胞与t-all对igd刺激敏感性差异相符，进一步确证igd是通过激活igd/igdr/mtorc2/akt通路，进而抑制egr1/bim水平，从而调控细胞功能。t-all细胞由于自身mtorc2/akt通路活化程度较高，更易受到igd影响，导致细胞过度增殖。
4.2.4igd对t-all细胞株igd/igdr/mtorc2/akt/egr1/bim通路的影响及igd-fc-ig融合蛋白的作用
选用不同浓度igd-fc-ig融合蛋白(dg1,3,10μg/ml)、igd(3μg/ml)与jurkat细胞共同孵育12h(37℃)，westernblot法检测igd/igdr/mtorc2/akt/egr1/bim通路相关蛋白的表达水平，结果显示(图8和图9)：igd显著上调jurkat细胞中mtor、rictor和p-akt(ser473)水平，igd显著下调两种细胞中egr1和bim蛋白的表达，而igd-fc-ig融合蛋白作用后，显著抑制了igd介导的相关蛋白表达变化，且该变化呈浓度依赖。已有研究表明mtor水平的异常表达可能与t-all发生密切相关，上述提示igd可能是t-all发生、发展的风险因素，igd-fc-ig融合蛋白可能成为针对该类t-all的高选择性治疗药物。
综合westernblot结果显示：与空白对照组相比，igd显著上调了cd4+t细胞和jurkat、molt-4细胞株中mtor、rictor、和p-akt(ser473)蛋白的表达，下调了egr1和bim蛋白的表达，对pi3k和pdk1蛋白的表达无显著影响，而igd-fc-ig融合蛋白作用后，下调了mtor、rictor、和p-akt(ser473)蛋白的表达，上调了egr1和bim蛋白的表达。igd通过上调igd/igdr/mtorc2/akt表达、下调egr1/bim表达调控细胞功能，而mtorc/akt/egr1通路与t-all发生密切相关，故igd水平异常增高可能成为t-all的致病因素，igd-fc-ig融合蛋白可能成为针对该类t-all的治疗药物。
通过实施例1-4的实验证明，igd-fc-ig融合蛋白具有很好的生物学活性，具有抑制急性t淋巴细胞白血病中t细胞活化的作用，对治疗急性淋巴细胞白血病有潜在的治疗前景。
以上所述的本发明实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何在本发明的精神和原则之内所作的修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的权利要求保护范围之内。
序列表
<110>魏伟
<120>igd-fc-ig融合蛋白用于制备治疗急性淋巴细胞白血病药物的应用
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