本发明涉及一种阿莫西林克拉维酸钾口腔崩解片及其制备方法，属于口腔崩解片
技术领域：
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背景技术：
：阿莫西林，又名羟氨苄青霉素，属于β-内酰胺类抗生素，通过抑制微生物细胞壁中粘肽的合成，使微生物产生缺陷性屏障和渗透不稳定的原生质球而杀灭敏感菌。大多数革兰氏阳性菌如葡萄球菌、链球菌、棒状杆菌、破伤风梭菌、炭疽杆菌等对阿莫西林敏感，阿莫西林对革兰氏阴性菌如大肠杆菌、变形杆菌、沙门氏菌、嗜血杆菌、布氏杆菌和巴氏杆菌等也有较强的作用，但是阿莫西林容易遭到β-内酰胺酶的水解，而失去抗菌活性。克拉维酸钾是β-内酰胺酶抑制剂，本身只有微弱的抗菌活性，它能竞争性与β-内酰胺酶不可逆结合，使酶失去水解β-内酰胺类抗生素的活性，克拉维酸钾和阿莫西林合用，能显著提高阿莫西林的抗菌谱和抗菌活性。随着经济水平的提高，人们饲养宠物的数量也越来越多，宠物不仅是人类亲密的伙伴，也成为家庭的重要一员，其中犬和猫是人们最常见的宠物。阿莫西林克拉维酸钾片是常用的治疗宠物中、重度感染的药物，适用于敏感菌所致的呼吸系统、泌尿系统、皮肤和软组织等全身感染，具有剂量准确、含量均匀、携带方便等特点。专利201110112684.0公开了一种阿莫西林克拉维酸钾片，该专利通过将阿莫西林预先制粒，再与克拉维酸钾混合压片的方式提高了阿莫西林克拉维酸钾片的质量稳定性。但该专利工艺过程中采用50℃干燥颗粒，阿莫西林对温度非常敏感，容易降解，工艺控制较困难，此外因为宠物配合度低，常规的片剂崩解慢，因此该片剂宠物给药困难，使治疗效果大打折扣。专利201310327147.7公开了一种宠物用阿莫西林克拉维酸钾风味片，包括阿莫西林8～40％、克拉维酸钾2～10％、微晶纤维素30～80％、交联羧甲基纤维素0.5～4％、微粉硅胶0.5～2％、硬脂酸镁0.5～4％以及矫味剂1～15％。该专利添加了风味剂，改善了阿莫西林克拉维酸钾片的不良口味，但仍没有改变常规片剂宠物给药困难的问题。专利201410028419.8公开了一种阿莫西林克拉维酸钾分散片，采用粉末直接压片法生产。该专利中分散片崩解快速、在较低水温下仍可以快速崩解，最快50s完全崩解，稳定性好，但是该专利分散片仍存在崩解时限相对较长，吸收速度较慢的问题。口腔崩解片不必用水送服，唾液即可使其快速崩解或溶解，大部分随吞咽动作进入胃肠道，它在到达胃肠道之前能迅速崩解分散成细微颗粒，造成药物在胃肠道大面积分布，吸收点增多，降低了药物对胃肠道的局部刺激；也有相当部分经口腔吸收，因而起效快、首过效应小，非常适于不易给药的患病宠物。但是目前口腔崩解片制剂行业中普遍存在崩解时限长、容易碎片、稳定性差等问题。技术实现要素：针对现今口腔崩解片存在的不足，本发明提供了一种阿莫西林克拉维酸钾口腔崩解片，该口腔崩解片克服了常规片剂给药困难崩解时间长的不足，具有崩解快、稳定性好、碎脆度低的优势，非常适合宠物给药，在宠物医药市场具有巨大应用前景。本发明针对现今阿莫西林克拉维酸钾片剂存在的问题，通过系统的研究，成功开发出一种阿莫西林克拉维酸钾口腔崩解片，该产品崩解速度快，无需用水送服，放入口中即溶，稳定性好，不易碎片，携带方便。本发明具体技术方案如下：一种阿莫西林克拉维酸钾口腔崩解片，该口腔崩解片由以下重量百分含量的原料组成：有效成分10～50％，助悬剂1～8％，骨架支持剂补足100％，所述有效成分为阿莫西林和克拉维酸钾的混合物。进一步的，阿莫西林和克拉维酸钾的质量比为3～7:1。当质量比为4:1时两者复配抗菌效果最佳，因此阿莫西林和克拉维酸钾的质量比优选为4:1。进一步的，本发明通过助剂的选择改善了口腔崩解片的性能，使其实现口腔崩解、崩解速度快、稳定性好、碎脆度低的性能要求。经过大量研究，本发明仅通过助悬剂和骨架支持剂两种助剂即可实现口腔崩解片高性能要求，而助悬剂和骨架支持剂成分和用量的选择是关键。优选的，本发明助悬剂为聚乙二醇6000和γ-聚谷氨酸的混合物；骨架支持剂为果糖和无水碳酸钠的混合物。更优选的，聚乙二醇6000和γ-聚谷氨酸的质量比为0.5～1:1；果糖和无水碳酸钠的质量比为2～3:1。优选的，本发明口腔崩解片选择以下配方时性能更佳(wt％)：有效成分10～50％，助悬剂2～3％，骨架支持剂补足100％。本发明还提供了上述阿莫西林克拉维酸钾口腔崩解片的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)将助悬剂和骨架支持剂加入水中，加热搅拌至全溶，然后加入阿莫西林和克拉维酸钾，搅拌均匀，得混悬液；(2)将上述混悬液超声脱除气泡，然后注入模具中；(3)将模具先在-10℃～40℃下预冻60min，然后将模具放入冷冻干燥机中，在-40℃～80℃下冻结0.5～1h；(4)冻结处理后的模具在冷冻干燥机中抽真空干燥，干燥温度为-10℃～5℃，干燥至水分小于等于7.5wt％；(5)干燥后，进行压封包装，得阿莫西林克拉维酸钾口腔崩解片。上述步骤(1)中，所用水为纯化水，水的用量是原料总质量的1～1.5倍。上述步骤(1)中，加热至75～85℃，使原料充分溶解。上述步骤(4)中，真空干燥的真空度为0.08～0.095mpa。本发明口腔崩解片，由有效成分、助悬剂和骨架支持剂组成。和现有技术相比，本发明的有益效果如下：1、采用聚乙二醇6000和γ-聚谷氨酸作为助悬剂，制得的阿莫西林克拉维酸钾口腔崩解片无砂砾感，不易碎；2、采用果糖和无水碳酸钠作为骨架支持剂，果糖极易溶解于水，无水碳酸钠能增加阿莫西林的溶解度，采用果糖和无水碳酸钠作为骨架支持剂能够明显缩短崩解时限；3、产品稳定性好，在温度25±2℃，相对湿度60±10％的条件储存2年，外观和含量没有明显变化；4、制备简单，崩解速度快，无需用水送服，放入口中最快0.5s即溶，稳定性好，不易碎片，携带方便，在宠物医药市场具有巨大应用前景。具体实施方式下面通过具体实施例对本发明进行进一步详细说明，但应该明确的是，下述说明仅是示例性的，并不以任何方式限定本发明。实施例1阿莫西林克拉维酸钾口腔崩解片处方如下表所示：名称处方量(kg)功用阿莫西林0.08主药克拉维酸钾0.02主药聚乙二醇60000.01助悬剂γ-聚谷氨酸0.01助悬剂果糖0.66骨架支持剂无水碳酸钠0.22骨架支持剂制备方法如下：a、溶解：取处方总重量1.2倍的纯化水，加热至80℃，加入处方量的骨架支持剂和助悬剂，搅拌使均匀，降温至室温后，加入处方量的阿莫西林和克拉维酸钾，搅拌使成均匀的混悬液；b、脱气：采用超声波将混悬液中气泡脱除；c、注模：精确吸取药液，注入制片模具中；d、预冻：将装有药液的模具在-10℃条件下预冻60min；e、速冻：将装有药液的模具放入冷冻干燥机中，在-40℃条件下冻结1h；f、干燥：在冷冻干燥机中，温度5℃，真空度-0.095mpa，抽真空干燥，控制水分不超过7.5％；g、封装：干燥后，压封包装，得到阿莫西林和克拉维酸钾口腔崩解片成品，共10000片，片重100mg，规格10mg/片(8mg阿莫西林、2mg克拉维酸钾)。实施例2阿莫西林克拉维酸钾口腔崩解片处方如下表所示：名称处方量(kg)功用阿莫西林0.08主药克拉维酸钾0.02主药聚乙二醇60000.0067助悬剂γ-聚谷氨酸0.0133助悬剂果糖0.66骨架支持剂无水碳酸钠0.22骨架支持剂制备方法同实施例1，共得口腔崩解片10000片，片重100mg，规格10mg/片(8mg阿莫西林、2mg克拉维酸钾)。实施例3阿莫西林克拉维酸钾口腔崩解片处方如下表所示：名称处方量(kg)功用阿莫西林0.16主药克拉维酸钾0.04主药聚乙二醇60000.01助悬剂γ-聚谷氨酸0.02助悬剂果糖0.57骨架支持剂无水碳酸钠0.20骨架支持剂制备方法同实施例1，共得口腔崩解片10000片，片重100mg，规格20mg/片(16mg阿莫西林、4mg克拉维酸钾)。实施例4阿莫西林克拉维酸钾口腔崩解片处方如下表所示：名称处方量(kg)功用阿莫西林0.4主药克拉维酸钾0.1主药聚乙二醇60000.01助悬剂γ-聚谷氨酸0.019助悬剂果糖0.314骨架支持剂无水碳酸钠0.157骨架支持剂制备方法同实施例1，共得口腔崩解片10000片，片重100mg，规格50mg/片(40mg阿莫西林、10mg克拉维酸钾)。实施例5阿莫西林克拉维酸钾口腔崩解片处方如下表所示：名称处方量(kg)功用阿莫西林0.14主药克拉维酸钾0.02主药聚乙二醇60000.01助悬剂γ-聚谷氨酸0.01助悬剂果糖0.61骨架支持剂无水碳酸钠0.21骨架支持剂制备方法同实施例1，共得口腔崩解片10000片，片重100mg，规格16mg/片(14mg阿莫西林、2mg克拉维酸钾)。实施例6阿莫西林克拉维酸钾口腔崩解片处方如下表所示：制备方法同实施例1，共得口腔崩解片10000片，片重100mg，规格40mg/片(30mg阿莫西林、10mg克拉维酸钾)。实施例7阿莫西林克拉维酸钾口腔崩解片处方同实施例1，制备方法如下：a、溶解：取处方总重量1.2倍的纯化水，加热至80℃，加入处方量的骨架支持剂和助悬剂，搅拌使均匀，降温至室温后，加入处方量的阿莫西林和克拉维酸钾，搅拌使成均匀的混悬液；b、脱气：采用超声波将混悬液中气泡脱除；c、注模：精确吸取药液，注入制片模具中；d、预冻：将装有药液的模具在-40℃条件下预冻60min；e、速冻：将装有药液的模具放入冷冻干燥机中，在-80℃条件下冻结0.5h；f、干燥：在冷冻干燥机中，温度-10℃，真空度-0.095mpa，抽真空干燥，控制水分不超过7.5％；g、封装：压封包装，得到阿莫西林和克拉维酸钾口腔崩解片成品，共10000片，片重100mg，规格10mg/片(8mg阿莫西林、2mg克拉维酸钾)。实施例8阿莫西林克拉维酸钾口腔崩解片处方同实施例1，制备方法如下：a、溶解：取处方总重量1.2倍的纯化水，加热至80℃，加入处方量的骨架支持剂和助悬剂，搅拌使均匀，降温至室温后，加入处方量的阿莫西林和克拉维酸钾，搅拌使成均匀的混悬液；b、脱气：采用超声波将混悬液中气泡脱除；c、注模：精确吸取药液，注入制片模具中；d、预冻：在-25℃条件下，预冻60min；e、速冻：将装有药液的模具放入冷冻干燥机中，在-60℃条件下，冻结0.6h；f、干燥：在冷冻干燥机中，温度0℃，真空度-0.095mpa，抽真空干燥，控制水分不超过7.5％；g、封装：压封包装，得到阿莫西林和克拉维酸钾口腔崩解片成品，共10000片，片重100mg，规格10mg/片(8mg阿莫西林、2mg克拉维酸钾)。实施例9阿莫西林克拉维酸钾口腔崩解片处方如下表所示：名称处方量(kg)功用阿莫西林0.08主药克拉维酸钾0.02主药聚乙二醇60000.07助悬剂γ-聚谷氨酸0.01助悬剂果糖0.68骨架支持剂无水碳酸钠0.14骨架支持剂制备方法同实施例1，共得口腔崩解片10000片，片重100mg，规格10mg/片(8mg阿莫西林、2mg克拉维酸钾)。实施例10阿莫西林克拉维酸钾口腔崩解片处方如下表所示：名称处方量(kg)功用阿莫西林0.08主药克拉维酸钾0.02主药聚乙二醇60000.0025助悬剂γ-聚谷氨酸0.0075助悬剂果糖0.18骨架支持剂无水碳酸钠0.71骨架支持剂制备方法同实施例1，共得口腔崩解片10000片，片重100mg，规格10mg/片(8mg阿莫西林、2mg克拉维酸钾)。对比例1阿莫西林克拉维酸钾口腔崩解片处方如下表所示：制备方法同实施例1，共得口腔崩解片10000片，片重100mg，规格10mg/片(8mg阿莫西林、2mg克拉维酸钾)。对比例2阿莫西林克拉维酸钾口腔崩解片处方如下表所示：名称处方量(kg)功用阿莫西林0.08主药克拉维酸钾0.02主药阿拉伯胶0.01助悬剂明胶0.01助悬剂果糖0.66骨架支持剂无水碳酸钠0.22骨架支持剂制备方法同实施例1，共得口腔崩解片10000片，片重100mg，规格10mg/片(8mg阿莫西林、2mg克拉维酸钾)。对比例3阿莫西林克拉维酸钾口腔崩解片处方如下表所示：名称处方量(kg)功用阿莫西林0.08主药克拉维酸钾0.02主药聚乙二醇60000.01助悬剂γ-聚谷氨酸0.01助悬剂麦芽糖醇0.66骨架支持剂山梨醇0.22骨架支持剂制备方法同实施例1，共得口腔崩解片10000片，片重100mg，规格10mg/片(8mg阿莫西林、2mg克拉维酸钾)。对比例4阿莫西林克拉维酸钾口腔崩解片处方如下表所示：名称处方量(kg)功用阿莫西林0.08主药克拉维酸钾0.02主药明胶0.01助悬剂黄原胶0.01助悬剂甘露醇0.66骨架支持剂三氯蔗糖0.22骨架支持剂制备方法同实施例1，共得口腔崩解片10000片，片重100mg，规格10mg/片(8mg阿莫西林、2mg克拉维酸钾)。为了验证本发明口腔崩解片的性能，对上述实施例和对比例制得的口腔崩解片的崩解时限、脆碎度、稳定性等指标进行验证，方法如下：1、试验方法(1)崩解时限试验按照《中国药典》2015版四部附录0921中崩解时限检查法进行，将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于支架上，浸入1000ml烧杯中，并调节吊篮位置使其下降至低点时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37士1℃的水，调节水位高度使吊篮上升至高点时筛网在水面下15mm处，吊篮顶部不可浸没于溶液中。取供试品9片(900mg)，分别置上述吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检查，计算崩解时间。(2)脆碎度试验每个样品，取65片，放入脆碎度仪中，25转/分钟，转动100转后，测定减重的百分比为脆碎度，不超过1％的为合格品。(3)稳定性试验为了考察样品在储存过程中的稳定性情况，按照《中国兽药典》2015版一部相关规定进行长期稳定性实验。样品在温度25±2℃，相对湿度60±10％的条件下放置24个月。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12、15、18、21、24个月取样，检查样品外观情况和含量情况。其中含量检测按照《中华人民共和国药典》2015版二部阿莫西林克拉维酸钾片含量检测项下方法进行，结果以标示含量的百分比标示。2、试验结果各样品崩解时限和脆碎度如下表1所示：表1样品的崩解时限和脆碎度样品来源崩解时限脆碎度实施例10.5s0.20％，不易碎不掉粉实施例20.5s0.21％，不易碎不掉粉实施例30.7s0.24％，不易碎不掉粉实施例40.9s0.31％，不易碎不掉粉实施例50.6s0.21％，不易碎不掉粉实施例60.8s0.24％，不易碎不掉粉实施例70.5s0.21％，不易碎不掉粉实施例80.5s0.20％，不易碎不掉粉实施例91.1s0.45％，不易碎不掉粉实施例101.0s0.43％，不易碎不掉粉对比例12.9s1.42％，有断裂易掉粉对比例21.6s1.82％，有断裂易掉粉对比例35.4s0.75％，不易碎不掉粉对比例41.3s1.78％，有断裂易掉粉各样品在长期储存过程中外观变化如下表2所示：表2样品在长期储存过程中外观的变化时间实施例1-10对比例1对比例2对比例3对比例40个月淡黄色片淡黄色片淡黄色片淡黄色片淡黄色片3个月淡黄色片淡黄色片淡黄色片淡黄色片淡黄色片6个月淡黄色片淡黄色片淡黄色片淡黄色片淡黄色片9个月淡黄色片淡黄色片淡黄色片淡黄色片淡黄色片12个月淡黄色片淡黄色片淡黄色片淡黄色片淡黄色片15个月淡黄色片淡黄色片淡黄色片淡黄色片淡黄色片18个月淡黄色片淡黄色片淡黄色片淡黄色片淡黄色片21个月淡黄色片淡黄色片淡黄色片淡黄色片淡黄色片24个月淡黄色片淡黄色片淡黄色片淡黄色片淡黄色片各样品在长期储存过程中阿莫西林含量的变化如下表3所示：表3样品在长期储存过程中阿莫西林含量变化(标示含量的百分比)各样品在长期储存过程中克拉维酸钾含量的变化如下表4所示：表4样品在长期储存过程中克拉维酸钾含量变化(标示含量的百分比)3、结论3.1实施例1、5、6的阿莫西林克拉维酸钾口腔崩解片的规格分别是10mg/片、16mg/片、40mg/片，助悬剂和骨架支持剂相同，制备方法也相同。从试验结果看，随着规格含量的增加，三者样品崩解时间和脆碎度呈增加趋势，但三者均具有非常小的崩解时限，脆碎度也均符合口腔崩解片质量标准的要求。3.2实施例1与对比例1-4其他条件相同，仅助悬剂和骨架支持剂不同，从实验结果看，对比例产品的崩解时间和碎脆度均明显大于实施例1-8的产品，由此说明本发明助悬剂和骨架支持剂的选择是实现口腔崩解片崩解迅速、碎脆度小的关键。3.3实施例1与对比例1-4其他条件相同，仅助悬剂和骨架支持剂不同，从实验结果看，实施例1和对比例的产品经过长期的储存外观没有明显变化，但是随着时间的延长，阿莫西林和克拉维酸钾的含量出现下降，并且实施例1-8产品的下降速度慢于对比例的产品，这说明助悬剂和骨架支持剂对于产品的稳定性也有影响。3.4本发明阿莫西林克拉维酸钾口腔崩解片配方合理、工艺简单，制备的阿莫西林克拉维酸钾口腔崩解片崩解速度快，最快0.5s即溶，方便宠物给药；不易碎片，稳定性好，携带方便，为宠物药品市场提高了一种方便、高效的阿莫西林克拉维酸钾口腔崩解片产品。当前第1页12