一种防水效果好的克立硼罗缓释膜的制备方法与流程

本发明涉及一种防水效果好的克立硼罗缓释膜的制备方法，属于生物医学材料领域。

背景技术：

克立硼罗(crisaborole)是一种磷酸二酯酶4(pde4)抑制剂，这种抑制导致细胞内环磷酸腺苷(camp)水平增高，用于治疗真菌感染，更具体的说用于治疗甲癣和/或皮肤真菌感染。该药物于2016年12月获得美国食品药品监督管理局(fda)批准上市，由anacor制药公司研发并负责在美国上市销售，商品名为crisaborole的化学名称为5-(4-氰基苯氧基)-1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊二烯，英文名称为4-((1-hydroxy-1,3-dihydrobenzo[c][1,2]oxaborol-5-yl)oxy)benzonitrile，化学结构式如式(ⅰ)所示：

药物缓释的特点是通过对药物医疗剂量的有效控制，达到降低药物毒副作用，减少人体抗药性，提高药物的稳定性和有效利用率的目的。由于选用的高分子材料不同，药物分子的控制释放机制也不相同，因此高分子药物缓释材料的研究具有十分重要的意义。目前，克立硼罗制剂大部分为膏药剂，没有涉及缓释方面，需要定点给药，且较易被擦拭，不能长时间保留。

技术实现要素：

鉴于上述不足，本发明提供的防水效果好的克立硼罗缓释膜的制备方法，解决药物使用的频率过高以及提供更长的皮肤滞留时间和减少给药次数。

为了解决上述技术问题，本发明的技术方案如下：

一种防水效果好的克立硼罗缓释膜的制备方法，按如下步骤进行：

a、膜基质制备：采用纳米无纺布材料作为基质材料，在正面喷涂纳米防水涂料，即成膜基质；

b、第一层缓释膜制备：将活性成分、增塑剂、填充剂、吸收促进剂、助悬剂、黏合剂混合充分，熔融，将熔融状态的物料均匀涂抹在上述制备好的膜基质的背面上；

c、第二层延释膜制备：将活性成分、增塑剂、填充剂、吸收促进剂、助悬剂、黏合剂混合充分，加适量水溶解，搅拌均匀，将其均匀涂抹在上述缓释膜上，烘干机烘干至没有明显水分；

d、切割即得。

所述的纳米防水涂料由下述方法制备：

a)备料：纳米微粉40-50份，苯丙乳液15-20份，纳米三氧化二铁5-10份，钛白粉5-8份，2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇单丁酸酯1-1.5份，脱芳香烃溶剂40-45份；

b)按照质量份数将有机纳米微粉、纳米三氧化二铁、钛白粉混合，然后加入到脱芳香烃溶剂中进行溶解，在300-350r/min的转速下搅拌均匀，然后将苯丙乳液和2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇单丁酸酯加入到上述混合物中继续搅拌均匀；得到的混合料送入到超声波分散设备中，在20-25khz的频率下，以2500-3000r/min的分散速度，超声波分散处理25-30min，得到所需纳米防水涂料。

优选的，各原料配比如下：活性成分15-25％，增塑剂20-30％，填充剂20-30％，吸收促进剂5-10％，助悬剂5-10％，黏合剂6-15％。

优选的，其活性成分包括克立硼罗和/或克立硼罗类似物衍生物。

优选的，其增塑剂选自甘油、丙烯醇、聚乙二醇和/或三乙酸甘油酯中的一种或几种。

优选的，其填充剂选自微晶纤维素、山梨糖醇、变性淀粉和/或糊精中的一种或几种。

优选的，其吸收促进剂选自丙二醇、聚山梨酯和/或薄荷醇中的一种或几种。

优选的，其助悬剂选自卡拉胶、瓜尔胶和/或羧甲基纤维素钠中的一种或几种。

优选的，其黏合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚卡波非、壳聚糖和/或聚乙烯醇中的一种或几种。

优选的，c步骤中，烘干机温度为60-80℃。

优选的，所述纳米微粉的制备方法为：将二甲基二氯硅烷、苯基三氯硅烷、三甲基一氯硅烷和乙基三氯硅烷四种成分，等物质的量混合，然后加入混合物质量5-8倍的水溶解，向溶液中加入硫酸调节ph值为3-4，然后在250-300r/min的转速下搅拌0.5-1h，然后向溶液中加入等体积的40％naoh溶液，并将溶液加热到85-90℃，并以相同转速继续搅拌1-1.5h，最后将反应物过滤得到不溶性聚合物，将聚合物调节至中性，再使用强力干燥机干燥，并将滤饼快速分散，得到纳米微粉。

在本发明中，采用多种成膜辅料配伍制备膜剂，相辅相成，缺一不可，增塑剂和填充剂增强成膜性，吸收促进剂增强药物渗透能力，助悬剂保证原料在液体状态下的分散性，黏合剂增强膜剂与皮肤的贴合程度。

本发明提供的膜基质，纳米无纺布材料作为基质材料，在正面喷涂纳米防水涂料，一方面，纳米无纺布材料即为良好的防水布料，另一方面，涂料由各种纳米防水材料和溶剂组成，具有良好的防水性能，疏水性好，形成的膜层光滑均匀，粘结性强。

本发明提供的双层膜剂，第一层缓释膜采用熔融状态的原料制备，第二层延释膜采用原料水溶液涂刷，在使用时，将第二层延释膜贴至皮肤上，待水性成分缓慢被吸收至病灶内，第一层的熔融原料将继续释放药物，由于未经溶剂稀释，其浓度更高，能够持续不断的进行治疗，达到非常好的缓释治疗效果。

附图说明

图1是实施例1、实施例2、对比例1和对比例2的渗水情况。

具体实施方式

以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明；应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的范围限制；实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。

实施例1

a、膜基质制备：采用纳米无纺布材料作为基质材料，在正面喷涂纳米防水涂料，即成膜基质；

b、第一层缓释膜制备：将克立硼罗20％、甘油25％、微晶纤维素25％、丙二醇7％、卡拉胶8％、聚乙烯吡咯烷酮15％混合充分，熔融，将熔融状态的物料均匀涂抹在上述制备好的膜基质的背面上；

c、第二层延释膜制备：将克立硼罗20％、丙烯醇25％、山梨糖醇25％、聚山梨酯7％、瓜尔胶8％、聚卡波非15％混合充分，加适量水溶解，搅拌均匀，将其均匀涂抹在上述缓释膜上，烘干机烘干至没有明显水分；

d、切割即得。

所述的纳米防水涂料由下述方法制备：

a)备料：纳米微粉40份，苯丙乳液15份，纳米三氧化二铁5份，钛白粉5份，2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇单丁酸酯1份，脱芳香烃溶剂40份；

b)按照质量份数将有机纳米微粉、纳米三氧化二铁、钛白粉混合，然后加入到脱芳香烃溶剂中进行溶解，在300r/min的转速下搅拌均匀，然后将苯丙乳液和2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇单丁酸酯加入到上述混合物中继续搅拌均匀；得到的混合料送入到超声波分散设备中，在20khz的频率下，以2500r/min的分散速度，超声波分散处理25min，得到所需纳米防水涂料。

实施例2

a、膜基质制备：采采用纳米无纺布材料作为基质材料，在正面喷涂纳米防水涂料，即成膜基质；

b、第一层缓释膜制备：将克立硼罗25％、聚乙二醇23％、变性淀粉22％、薄荷醇8％、羧甲基纤维素钠7％、壳聚糖15％混合充分，熔融，将熔融状态的物料均匀涂抹在上述制备好的膜基质的背面上；

c、第二层延释膜制备：将克立硼罗25％、三乙酸甘油酯23％、糊精22％、薄荷醇8％、羧甲基纤维素钠7％、聚乙烯醇15％混合充分，加适量水溶解，搅拌均匀，将其均匀涂抹在上述缓释膜上，烘干机烘干至没有明显水分；

d、切割即得。

所述的纳米防水涂料由下述方法制备：

a)备料：纳米微粉50份，苯丙乳液20份，纳米三氧化二铁10份，钛白粉8份，2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇单丁酸酯1.5份，脱芳香烃溶剂45份；

b)按照质量份数将有机纳米微粉、纳米三氧化二铁、钛白粉混合，然后加入到脱芳香烃溶剂中进行溶解，在350r/min的转速下搅拌均匀，然后将苯丙乳液和2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇单丁酸酯加入到上述混合物中继续搅拌均匀；得到的混合料送入到超声波分散设备中，在25khz的频率下，以3000r/min的分散速度，超声波分散处理30min，得到所需纳米防水涂料。

实施例3

所述纳米微粉的制备方法为：将二甲基二氯硅烷、苯基三氯硅烷、三甲基一氯硅烷和乙基三氯硅烷四种成分，等物质的量混合，然后加入混合物质量5倍的水溶解，向溶液中加入硫酸调节ph值为3，然后在250r/min的转速下搅拌0.5h，然后向溶液中加入等体积的40％naoh溶液，并将溶液加热到85℃，并以相同转速继续搅拌1h，最后将反应物过滤得到不溶性聚合物，将聚合物调节至中性，再使用强力干燥机干燥，并将滤饼快速分散，得到纳米微粉。

实施例4

所述纳米微粉的制备方法为：将二甲基二氯硅烷、苯基三氯硅烷、三甲基一氯硅烷和乙基三氯硅烷四种成分，等物质的量混合，然后加入混合物质量8倍的水溶解，向溶液中加入硫酸调节ph值为4，然后在300r/min的转速下搅拌1h，然后向溶液中加入等体积的40％naoh溶液，并将溶液加热到90℃，并以相同转速继续搅拌1.5h，最后将反应物过滤得到不溶性聚合物，将聚合物调节至中性，再使用强力干燥机干燥，并将滤饼快速分散，得到纳米微粉。

对比例1

a、膜基质制备：采用普通棉布材料作为基质材料，在正面喷涂纳米防水涂料，即成膜基质；

b、第一层缓释膜制备：将克立硼罗20％、甘油25％、微晶纤维素25％、丙二醇7％、卡拉胶8％、聚乙烯吡咯烷酮15％混合充分，熔融，将熔融状态的物料均匀涂抹在上述制备好的膜基质的背面上；

c、第二层延释膜制备：将克立硼罗20％、丙烯醇25％、山梨糖醇25％、聚山梨酯7％、瓜尔胶8％、聚卡波非15％混合充分，加适量水溶解，搅拌均匀，将其均匀涂抹在上述缓释膜上，烘干机烘干至没有明显水分；

d、切割即得。

所述的纳米防水涂料由下述方法制备：

a)备料：纳米微粉40份，苯丙乳液15份，纳米三氧化二铁5份，钛白粉5份，2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇单丁酸酯1份，脱芳香烃溶剂40份；

b)按照质量份数将有机纳米微粉、纳米三氧化二铁、钛白粉混合，然后加入到脱芳香烃溶剂中进行溶解，在300r/min的转速下搅拌均匀，然后将苯丙乳液和2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇单丁酸酯加入到上述混合物中继续搅拌均匀；得到的混合料送入到超声波分散设备中，在20khz的频率下，以2500r/min的分散速度，超声波分散处理25min，得到所需纳米防水涂料。

对比例2

a、膜基质制备：采用纳米无纺布材料作为基质材料，在正面喷涂纳米防水涂料，即成膜基质；

b、第一层缓释膜制备：将克立硼罗20％、甘油25％、微晶纤维素25％、丙二醇7％、卡拉胶8％、聚乙烯吡咯烷酮15％混合充分，熔融，将熔融状态的物料均匀涂抹在上述制备好的膜基质的背面上；

c、第二层延释膜制备：将克立硼罗20％、丙烯醇25％、山梨糖醇25％、聚山梨酯7％、瓜尔胶8％、聚卡波非15％混合充分，加适量水溶解，搅拌均匀，将其均匀涂抹在上述缓释膜上，烘干机烘干至没有明显水分；

d、切割即得。

所述的纳米防水涂料由下述方法制备：

a)备料：纳米微粉30份，苯丙乳液10份，纳米三氧化二铁2份，钛白粉5份，2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇单丁酸酯1份，脱芳香烃溶剂40份；

b)按照质量份数将有机纳米微粉、纳米三氧化二铁、钛白粉混合，然后加入到脱芳香烃溶剂中进行溶解，在300r/min的转速下搅拌均匀，然后将苯丙乳液和2,2,4-三甲基-1,3-戊二醇单丁酸酯加入到上述混合物中继续搅拌均匀；得到的混合料送入到超声波分散设备中，在20khz的频率下，以2500r/min的分散速度，超声波分散处理25min，得到所需纳米防水涂料。

上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。