本发明属于制药领域，具体涉及一种缓释替米考星微囊粉的制备方法。
背景技术：
：替米考星(tilmicosin)是一种较新的由泰乐菌素半合成的大环内酯类畜禽专用抗生素，八十年代由英国elanco动物保健品公司开发成功。由于其特殊的抗菌活性和药动学特征，该药已被批准临床用于牛、山羊、绵羊、奶牛、猪、鸡等动物感染性疾病的防治，特别是畜禽呼吸道疾病，如家畜放线杆菌性胸膜肺炎、巴氏杆菌病和鸡霉形体病等及泌乳动物乳房炎的治疗。替米考星具有同泰乐菌素相似的广谱抗菌活性，对革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体等均有抑制作用，对胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌及霉形体具有比泰乐菌素更强的抗菌活性。由于替米考星非常苦，并有气味，拌料饲喂时，一方面会影响适口性，另一方面对动物的胃有刺激，严重的时候引起呕吐，甚至有些动物闻到替米考星的味道就不肯进食，严重影响了替米考星的推广应用。技术实现要素：本发明的目的在于为了克服以上现有技术的不足而提供一种缓释替米考星微囊粉的制备方法，对替米考星很好掩味的同时提高替米考星作为药物的缓释性能，使得其在胃和肠中能够持续释放，长时间维持高的血药浓度。本发明的技术方案如下：一种缓释替米考星微囊粉的制备方法，包括以下步骤：步骤1，将丙烯酸溶于水中，调节溶液ph至中性，然后加入淀粉和羟丙甲纤维素，升温搅拌溶解，再加入替米考星原料和氯化钙，搅拌混合得到混合溶液一；步骤2，在混合溶液一中加入聚乙二醇和聚丙烯酸钠，搅拌溶解后通过均质机进行高压均质，得到均质液；步骤3，搅拌条件下将海藻酸钠水溶液滴入均质液中，并持续搅拌40-50分钟，得到混合液；步骤4，将混合液进行干燥，得到缓释替米考星微囊粉。进一步，所述的缓释替米考星微囊粉的制备方法，步骤1中丙烯酸树脂、淀粉、羟丙甲纤维素、替米考星原料和氯化钙的加入质量比为10-15:20-30:3-5:20-30:1-2；混合溶液一的固含量为35-40％。进一步，所述的缓释替米考星微囊粉的制备方法，步骤1中升温搅拌的升温温度为50-60℃。进一步，所述的缓释替米考星微囊粉的制备方法，步骤2中聚乙二醇为聚乙二醇400。进一步，所述的缓释替米考星微囊粉的制备方法，步骤2中聚乙二醇的加入质量为混合溶液一质量的0.5-1％，聚丙烯酸钠的加入质量为混合溶液一质量的5-8％。进一步，所述的缓释替米考星微囊粉的制备方法，步骤2中高压均质的压力为30-40mpa。进一步，所述的缓释替米考星微囊粉的制备方法，步骤3中海藻酸钠水溶液中海藻酸钠的质量百分比浓度为10-15％。进一步，所述的缓释替米考星微囊粉的制备方法，步骤3中海藻酸钠水溶液加入量与均质液的质量比为1:2。进一步，所述的缓释替米考星微囊粉的制备方法，步骤3中搅拌条件的搅拌速度为200-250转/分钟。本发明利用丙烯酸、淀粉和羟丙甲纤维素为基础辅料，前期将溶液ph调节至中性，通过丙烯酸、淀粉和羟丙甲纤维素构成稳定的类似胶体性状的水溶液，能够促进替米考星原料更好的分散在混合溶液中。本发明利用聚乙二醇和聚丙烯酸钠调节微胶囊组成，使得最终微囊粉在胃液ph环境中更易溶胀释放出替米考星。本发明中引入氯化钙目的在于与海藻酸钠产生部分交联作用，氯化钙在丙烯酸、淀粉和羟丙甲纤维素组成的基础溶液中充分溶解，在均质过程中钙离子填充到均质液中的纳米微球中，使得钙离子产生钝化效果，对后续海藻酸钠的加入产生延缓交联的作用，逐渐在微球表面形成交联不完整的包裹体，该包裹层在胃液ph环境中不溶胀，而在小肠ph环境中易溶解并释放药物，因此本发明提供的缓释替米考星微囊粉在胃液环境中，利用聚乙二醇和聚丙烯酸钠的调节作用使其很好的发生部分溶解，释放药物，在肠环境中交联层溶解，产生持续释放药物的作用，进而在很长的持续时间内都能够维持较高的血药浓度。本发明提供的方法得到的缓释替米考星微囊粉，通过血药浓度和药时曲线可以得出，其平均1h后能够达到血药浓度的较高值，且持续较高的血药浓度能够维持约12h，同时在后续的代谢过程中血药浓度相对下降缓慢，整个过程血药浓度维持在较为平稳的状态，峰值波动不大，能够很好的持续发挥药效。本发明提供的方法得到的缓释替米考星微囊粉，具有良好的掩味效果，通过均质乳化作用以及海藻酸钠的交联作用，使得最终得到的微囊粉能够很好的将替米考星包裹在内部，很好的掩盖了不良气味，提高了适口性，另外由于药物在胃肠内缓慢持续释放，且释放过程相对平稳，降低了药物刺激性。具体实施方式：实施例1一种缓释替米考星微囊粉的制备方法，包括以下步骤：步骤1，将200g丙烯酸溶于1700g水中，调节溶液ph至中性，然后加入400g淀粉和60g羟丙甲纤维素，升温至50℃，搅拌溶解，再加入400g替米考星原料和20g氯化钙，搅拌混合得到混合溶液一；步骤2，在混合溶液一中加入10.9g聚乙二醇400和109g聚丙烯酸钠，搅拌溶解后通过均质机进行高压均质，均质压力为30mpa，得到均质液；步骤3，在搅拌速度为200转/分钟的搅拌条件下将质量百分比浓度为10％的海藻酸钠水溶液1450g滴入均质液中，并持续搅拌40分钟，得到混合液；步骤4，将混合液进行喷雾干燥，喷雾干燥的进风口温度为180℃，出风口温度为80℃，得到缓释替米考星微囊粉。实施例2一种缓释替米考星微囊粉的制备方法，包括以下步骤：步骤1，将250g丙烯酸溶于2522g水中，调节溶液ph至中性，然后加入500g淀粉和80g羟丙甲纤维素，升温至53℃，搅拌溶解，再加入500g替米考星原料和28g氯化钙，搅拌混合得到混合溶液一；步骤2，在混合溶液一中加入31g聚乙二醇400和232.8g聚丙烯酸钠，搅拌溶解后通过均质机进行高压均质，均质压力为35mpa，得到均质液；步骤3，在搅拌速度为230转/分钟的搅拌条件下将质量百分比浓度为12％的海藻酸钠水溶液2072g滴入均质液中，并持续搅拌45分钟，得到混合液；步骤4，将混合液进行喷雾干燥，喷雾干燥的进风口温度为185℃，出风口温度为80℃，得到缓释替米考星微囊粉。实施例3一种缓释替米考星微囊粉的制备方法，包括以下步骤：步骤1，将280g丙烯酸溶于2455g水中，调节溶液ph至中性，然后加入550g淀粉和70g羟丙甲纤维素，升温至57℃，搅拌溶解，再加入570g替米考星原料和35g氯化钙，搅拌混合得到混合溶液一；步骤2，在混合溶液一中加入39.6g聚乙二醇400和277g聚丙烯酸钠，搅拌溶解后通过均质机进行高压均质，均质压力为40mpa，得到均质液；步骤3，在搅拌速度为240转/分钟的搅拌条件下将质量百分比浓度为13％的海藻酸钠水溶液2138g滴入均质液中，并持续搅拌48分钟，得到混合液；步骤4，将混合液进行喷雾干燥，喷雾干燥的进风口温度为190℃，出风口温度为85℃，得到缓释替米考星微囊粉。实施例4一种缓释替米考星微囊粉的制备方法，包括以下步骤：步骤1，将300g丙烯酸溶于2460g水中，调节溶液ph至中性，然后加入600g淀粉和100g羟丙甲纤维素，升温至60℃，搅拌溶解，再加入600g替米考星原料和40g氯化钙，搅拌混合得到混合溶液一；步骤2，在混合溶液一中加入41g聚乙二醇400和328g聚丙烯酸钠，搅拌溶解后通过均质机进行高压均质，均质压力为40mpa，得到均质液；步骤3，在搅拌速度为250转/分钟的搅拌条件下将质量百分比浓度为15％的海藻酸钠水溶液2234.5g滴入均质液中，并持续搅拌50分钟，得到混合液；步骤4，将混合液进行喷雾干燥，喷雾干燥的进风口温度为190℃，出风口温度为100℃，得到缓释替米考星微囊粉。利用以上实施例制备得到的缓释替米考星微囊粉进行药效学试验，选取南京某支原体感染严重的猪场进行临床验证性试验。感染的猪群主要表现为早晨间歇性咳嗽，选取60头患有以上咳嗽症状的受感染猪，随机分为两组，每组30头，分别投喂本发明制备得到的缓释替米考星微囊粉和市售替米考星预混剂，每次投喂时间与投喂主药量相同，连续投喂六天，六天后每天早晨观察1h内猪咳嗽头数，结果见下表。通过以上结果可以看出，在相同投喂剂量投喂六天以后，本发明替米考星微囊粉治疗效果显著，能够显著较少感染猪的咳嗽数量，在第九天吃咳嗽现象基本消失，使用效果显著。为了更好的说明本发明提供的制备方法及所得到的缓释替米考星微囊粉的性能特点，特从以下几方面对照例进行试验比较。对照例1一种缓释替米考星微囊粉的制备方法，包括以下步骤：步骤1，将280g丙烯酸溶于2455g水中，调节溶液ph至中性，然后加入550g淀粉和70g羟丙甲纤维素，升温至57℃，搅拌溶解，再加入570g替米考星原料和35g氯化钙，搅拌混合得到混合溶液一；步骤2，将混合溶液一通过均质机进行高压均质，均质压力为40mpa，得到均质液；步骤3，在搅拌速度为240转/分钟的搅拌条件下将质量百分比浓度为13％的海藻酸钠水溶液2138g滴入均质液中，并持续搅拌48分钟，得到混合液；步骤4，将混合液进行干燥，得到缓释替米考星微囊粉。对照例2一种缓释替米考星微囊粉的制备方法，包括以下步骤：步骤1，将280g丙烯酸溶于2455g水中，调节溶液ph至中性，然后加入550g淀粉和70g羟丙甲纤维素，升温至57℃，搅拌溶解，再加入570g替米考星原料和35g氯化钙，搅拌混合得到混合溶液一；步骤2，在混合溶液一中加入39.6g聚乙二醇400和277g聚丙烯酸钠，搅拌溶解后通过均质机进行高压均质，均质压力为40mpa，得到均质液；步骤3，将均质液进行喷雾干燥，喷雾干燥的进风口温度为190℃，出风口温度为85℃，得到缓释替米考星微囊粉。对照例3一种缓释替米考星微囊粉的制备方法，包括以下步骤：步骤1，将830g淀粉和70g羟丙甲纤维素加入到2455g水中，升温至57℃，搅拌溶解，再加入570g替米考星原料和35g氯化钙，搅拌混合得到混合溶液一；步骤2，在混合溶液一中加入39.6g聚乙二醇400和277g聚丙烯酸钠，搅拌溶解后通过均质机进行高压均质，均质压力为40mpa，得到均质液；步骤3，在搅拌速度为240转/分钟的搅拌条件下将质量百分比浓度为13％的海藻酸钠水溶液2138g滴入均质液中，并持续搅拌48分钟，得到混合液；步骤4，将混合液进行干燥，得到缓释替米考星微囊粉。将以上实施例3和对照例1-3得到的微囊粉进行药效学实验，同时采用替米考星原料药作为对比例，选取25-30kg左右的猪50头进行实验，随机平均分为5组，采取统一喂食方式进行喂食一周，然后统一禁食12小时进行灌胃，按照80mg/kg的替米考星原料药一次性灌胃对比例组，采用折算后相同的替米考星微囊粉灌胃实施例组和对照例组，灌胃后分别于0.5h、1h、2h、4h、6h、12h、18h、24h、36h、48h、72h和96h采集外周静脉血于抗凝管中，分离血浆，按照文献(李存，替米考星在猪组织和排泄物中的hplc检测方法及其在猪体内药动学研究，【d】，中国农业大学，2003.)中的方法进行测定并计算血药浓度，每组取平均值，具体见下表：时间(h)对比例实施例3对照例1对照例2对照例30000000.51.050.950.891.020.3512.892.461.362.830.6723.863.152.053.731.3744.453.563.063.972.5862.213.523.882.553.36121.052.742.891.663.52180.562.362.660.883.12240.411.781.810.671.82360.081.561.450.581.52480.031.241.260.421.27720.020.830.910.310.93960.010.570.630.220.58从以上可以看出，本发明提高的制备方法得到的替米考星微囊粉，具有较长的血药浓度维持时间，如实施例3结果所示，在药入胃后，1h左右血药浓度就能达到较高的程度，在1-18h内血药浓度都能够维持在较高的范围内，且整个过程血药浓度升降较为平缓，能够很好地发挥持续药效的作用；对比例是直接采用替米考星原料药进行对比，可以看出，原料药很快达到了血药浓度的峰值，且在6h以后血药浓度明显下降，血药浓度维持时间较短，药效持续性差。对照例1中为在实施例3的基础上没有加入聚乙二醇400和聚丙烯酸钠，可以看出，在给药4h以后血药浓度才达到了较高的峰值区段，说明其在胃中药物的溶解性较差，主要集中在小肠中进行药物的溶解与吸收。对照例2为在实施例3的基础上没有加入海藻酸钠水溶液进行交联，结果可以看出药物在4h时就达到了峰值，血药浓度高峰区间集中在1-6h，说明其在胃中就进行了较为完全的药物溶解。对照例3中没有加入丙烯酸和调节溶液ph，加入丙烯酸的量用淀粉代替，在制备过程中，加入海藻酸钠水溶液后，混合液中交联球增加明显，且体积较大，均质液性状变化明显，而在后期的药效学实验中，如上表，前期溶解性较差，在4h后开始出现较好的溶解和吸收，主要原因为在前期制备过程中钙离子与海藻酸钠交联程度大，形成了明显的交联球状凝胶，该凝胶的形成不利于药物在胃中的溶解，而更容易在小肠中溶解吸收。当前第1页12