本发明涉及制药领域，尤其涉及骨化三醇贴剂，具体地说，涉及一种由背衬层、药物储库层及防粘层构成的，在透皮吸收率、力学性能、制备工艺、患者顺应性等具有优良性能的骨化三醇贴剂，用于预防和治疗老年骨质疏松症、儿童佝偻病。
背景技术：
：骨化三醇，又名1，25-二羟维生素d3。它是维生素d3在人体内的活性代谢激素类产物。其生物合成途径为7-脱氢胆固醇在皮肤内经紫外线照射后生成维生素d3，维生素d3在肝脏中经羟化酶系的作用形成25-羟胆钙化醇，继而经血液被转运到肾脏，肾脏近曲小管细胞中羟化酶被25-羟胆钙化醇羟化为骨化三醇。活性维生素d促进肠钙吸收，提高血钙浓度，为钙在骨中沉积、使骨矿化提供原料，对骨形成起了间接的作用，活性维生素d还可以直接作用于成骨细胞，骨化三醇受体在成骨细胞比较集中。骨化三醇能增加成骨细胞转化生长因子β的合成及胰岛样生长因子1受体的数量，同时，ⅰ型胶原和基质蛋白不仅保证了骨组织胶原纤维的矿化，也提供了骨质量必需的成分。骨化三醇是青春期骨加速生长的一个重要刺激因子，因此也是骨量峰值形成的关键因子。在老年人中，骨重建，特别是成骨细胞活力的维持是骨质量和骨机械性能稳定的保障。骨化三醇为白色或类白色晶体化合物，天然存在于人体中。几乎不溶于水，易溶于有机溶剂。对空气、光和热敏感。因此在生产和储存过程中，容易氧化降解，产生各种降解产物。而且因为其几乎不溶于水，配制困难。因此在增加骨化三醇溶解度的同时，尽量减少降解产物的数量和含量是目前骨化三醇制剂生产过程中的一个难点。技术实现要素：本发明的目的是提供一种由背衬层、药物储库层及防粘层构成的，在透皮吸收率、力学性能、制备工艺、患者顺应性等具有优良性能的骨化三醇贴剂，用于预防和治疗老年骨质疏松症、儿童佝偻病，本发明既能避免口服对胃肠道的刺激，又能增加药物的经皮通透，药物释放平稳；对于老年和儿童吞咽困难的患者，给药方便，即贴即用，若需中断给药，只需揭去贴剂即可；而且黏附性、柔顺性良好，无刺激性。具体
发明内容如下：骨化三醇贴剂，由背衬层、药物储库层及防粘层构成，药物储库层包括主药骨化三醇、压敏胶、经皮吸收促进剂；其中骨化三醇占压敏胶固成分含量的0.010~0.032%；经皮吸收促进剂用量占压敏胶固成分含量的1.0~20.0%；压敏胶所选用的基质材料为硅酮类、异丁烯类聚合物、丙烯酸酯类聚合物或纤维素类的一种或多种化合物；所述的经皮吸收促进剂为亚砜类、吡咯酮类、月桂氮卓酮、脂肪酸及其酯、表面活性剂、醇类、多元醇类、萜烯类、胺类、酰胺类、环糊精类、磷酯类中的一种或多种。所述的骨化三醇贴剂，还可加入惰性填充剂、增塑剂、增粘剂或抗氧剂中的一种或几种，其用量分别为压敏胶固成分含量的0%~10%。所述的骨化三醇贴剂，其背衬层选用含铝聚乙烯复合膜，或弹性无纺布；防粘层为表面经硅油防粘处理或含氟的聚酯膜或纸。所述的骨化三醇贴剂的制备工艺：将骨化三醇、压敏胶和经皮吸收促进剂混合充分后涂布于防粘层上，40~80℃干燥，然后用含铝聚乙烯复合膜，或弹性无纺布背衬层复合，切割成一定大小、规格，即制成骨化三醇贴剂。具体实施实例下述实施实例仅对本发明作进一步详细说明，但不构成对本发明的任何限制。表1实施实例1~4处方设计实施实例1称取骨化三醇0.032g，溶于2.0g无水乙醇中，溶解后加100.0g硅酮压敏胶，混合、搅拌1h，真空泵脱气泡，得到均匀的胶质溶液，上涂布机，调节涂布厚度为0.1mm，涂布于防粘层上，50℃干燥1h，然后用包括含铝聚乙烯复合膜，或弹性无纺布背衬层复合，冲切成一定大小、规格，即得。通过高效液相色谱法测量给药12h后药物的渗透率。实施实例2称取骨化三醇0.032g、丁基羟基茴香醚0.030g、二丁基羟基甲苯0.030g，溶于8.0g丙二醇中，溶解后加100.0g硅酮压敏胶，混合、搅拌1h，真空泵脱气泡，得到均匀的胶质溶液，上涂布机，调节涂布厚度为0.1mm，涂布于防粘层上，50℃干燥1h，然后用包括含铝聚乙烯复合膜，或弹性无纺布背衬层复合，冲切成一定大小、规格，即得。通过高效液相色谱法测量给药12h后药物的渗透率。实施实例3称取骨化三醇0.010g，溶于5.0g月桂氮卓酮中，溶解后加100.0g聚异丁烯压敏胶，混合、搅拌1h，真空泵脱气泡，得到均匀的胶质溶液，上涂布机，调节涂布厚度为0.1mm，涂布于防粘层上，50℃干燥1h，然后用包括含铝聚乙烯复合膜，或弹性无纺布背衬层复合，冲切成一定大小、规格，即得。通过高效液相色谱法测量给药12h后药物的渗透率。实施实例4称取骨化三醇0.010g、丁基羟基茴香醚0.010g、二丁基羟基甲苯0.010g，溶于10.0g中链甘油三酯中，溶解后加100.0g丙烯酸树脂压敏胶，混合、搅拌1h，真空泵脱气泡，得到均匀的胶质溶液，上涂布机，调节涂布厚度为0.1mm，涂布于防粘层上，50℃干燥1h，然后用包括含铝聚乙烯复合膜，或弹性无纺布背衬层复合，冲切成一定大小、规格，即得。通过高效液相色谱法测量给药12h后药物的渗透率。为比较实施实例1~4的药物渗透性、粘附力、安全性，分别进行透皮吸收试验、初粘力和持粘力试验、皮肤刺激性试验。透皮吸收试验本发明采用franz水平扩散池，采用裸鼠腹部皮肤作为屏障，接收介质为0.5%tween80水溶液，通过高效液相色谱法测量给药12h后药物的渗透率，色谱条件如下。仪器：戴安u3000高效液相色谱仪配备紫外检测器色谱柱：waterssymmetryc18柱，4.6×250mm，5µm流动相：a=乙腈-水（85-15）；b=乙腈-水（55-45）检测波长：265nm流速：1.0ml/min进样量：20µl柱温：35℃运行时间：40min梯度表：实施实例1~4制备的骨化三醇贴剂透皮试验结果见表2。结果表明，骨化三醇贴剂的释放平稳，处方中有经皮渗透促进剂的贴剂其骨化三醇释放较高。抗氧剂对骨化三醇的释放没有影响。表2实施实例1~4制备的骨化三醇贴剂的药物渗透性结果（n=6）参数实施实例1实施实例2实施实例3实施实例4q12h(ng/cm2)18.60±3.7122.78±5.2939.15±3.5629.15±3.56j(ng/cm2/h)1.39±0.451.53±0.613.25±0.322.25±0.32tlag(h)00.22±0.240.01±0.040.15±0.11初粘力和持粘力试验分别参考gb4852-84的方法和gb/t4851-1998的方法，试验结果见表3。结果显示，实施实例1~4的初粘力和持粘力没有显著性差异，添加渗透促进剂的处方制备的贴剂其药物渗透性较好。表3实施实例1~4制备的骨化三醇贴剂的初粘力和持粘力试验结果参数实施实例1实施实例2实施实例3实施实例4初粘力注119#球18#球19#球19#球持粘力注2208min196min187min190min注1：初粘力检测：采用gb4852-84的方法。注2：持粘力检测：采用gb/t4851-1998的方法皮肤刺激性试验试验动物豚鼠，体重180g~220g，雌雄各半。于受试前24h，将豚鼠背部脊柱两侧脱毛，每侧面积2cm2cm。脱毛后24h，挑选皮肤无破损的豚鼠为完整皮肤组试验动物；用砂纸将豚鼠去毛处皮肤划至有血渗出后作为破损皮肤组的试验动物。给药方法试验分为完整皮肤组与破损皮肤组，每组10只。两组均采用自身左右对照，即左侧脱毛区贴上骨化三醇贴剂，右侧区涂抹生理盐水。给受试药物24h后，用蒸馏水清楚残留受试物，分别于停药后1h、24h、48h、72h观察并记录脱毛区给药部位的皮肤情况，并按照刺激性症状评分标准和刺激性强度评判标准判断骨化三醇贴剂一次给药的皮肤刺激性。刺激性症状评分标准主要观察脱毛区给药部位皮肤有无红斑和水肿情况。红斑情况无红斑轻微红斑中度红斑严重红斑严重红斑兼焦痂水肿情况无水肿轻微水肿水肿轮廓清晰/水肿隆起1mm2分数0分1分2分3分4分刺激性强度评分标准，计算各组受试动物和生理盐水的平均反应分值，并据此评判对皮肤刺激性强度l刺激性强度l无刺激性l轻度刺激性l中度刺激性l强刺激性l平均反应分值l0.5l0.5~3.0l3.0~6.0l6.0实施实例1~4的皮肤刺激性试验结果见表4。结果显示，实施实例1~4制备的骨化三醇贴剂和生理盐水对完整皮肤组的平均反应分值均小于0.5，表明两者对完整皮肤均无刺激性；实施实例1~4制备的骨化三醇贴剂和生理盐水对破损皮肤组的平均反应分值在停药后1h和24h均在0.5~3.0，表明两者对破损皮肤有轻度刺激性，但在停药后48h均自行消失，无刺激性。表4实施实例1~4制备的骨化三醇贴剂皮肤刺激性试验结果当前第1页1 2 3