本发明属于药物技术领域。具体地，涉及儿茶素(1)或其药用盐及其药物组合物，它们作为褪黑素受体激动剂，及其在制备治疗或预防与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病的药物中的应用。
背景技术
褪黑素(n-乙酰基-5-甲氧基色胺，melatonin)主要由人体中松果体产生的一种胺类激素。最早在1958年由lerner等从牛的松果体组织中分离得到。褪黑素的生成主要通过l-色氨酸在松果体细胞中转化为5-羟色胺，然后在n-乙酰转移酶(aa-nat)作用下生成n-乙酰5-羟色胺，最后在5-羟吲哚氧甲基转移酶(hiomt)作用下生成褪黑素。褪黑素受体主要由mt1，mt2和mt3三个亚型组成，褪黑素的调节作用通过与不同受体结合而产生不同的生理作用。褪黑素与mt1受体结合，可以降低camp的生成和抑制pka的活性，从而调节生物钟；mt2受体的主要作用可能为同步作用和血管舒张作用。此外，褪黑素还具有抗氧化作用，催眠作用，免疫调节作用以及调节人的情绪和行为等作用。褪黑素生成减少或者褪黑素受体表达降低是导致乳腺癌的主要因素之一，同时也会引发一系列神经退行性疾病如帕金森症，阿尔兹海默病以及慢性失眠和抑郁症。由于褪黑素的生理作用主要通过g-蛋白偶联的mt1和mt2两个受体进行调节。褪黑素受体激动剂类药物包括已上市的阿戈美达汀，雷米替胺和正处于临床研究阶段的tasimelteon和tik-301都与mt1和mt2受体具有很高的亲和力。
儿茶素在植物中广泛分布，具有广泛的生物活性，如抗氧化、抗炎、抗病毒、抗菌等活性。迄今，现有技术无儿茶素(1)及其药物组合物作为褪黑素受体激动剂，及治疗或预防与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病的应用的报道，也无其治疗或预防抑郁症的报道。
技术实现要素：
本发明目的在于提供式(i)所示的一个儿茶素(1)或其盐，作为褪黑素受体激动剂，及其在治疗或预防与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病中的应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
式(i)所示的化合物儿茶素(1)或其药用盐在制备褪黑素受体激动剂中的应用，
化合物儿茶素(1)或其药用盐在制备治疗或预防中枢神经系统疾病的药物中的应用。
化合物儿茶素(1)或其药用盐在制备治疗或预防与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病的药物中的应用。
化合物儿茶素(1)或其药用盐在制备治疗或预防抑郁症的药物中的应用。
根据所述的化合物儿茶素(1)或其药用盐在制备褪黑素受体激动剂中的应用或化合物儿茶素(1)或其药用盐在制备治疗或预防中枢神经系统疾病的药物中的应用，其中所述的药用盐是指与有机酸或无机酸形成的盐，所述的有机酸为甲酸、乙酸、乙二酸、丙酸、丁酸、己酸、己二酸、草酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、延胡索酸、柠檬酸、樟脑酸、樟脑磺酸、乳酸、苦味酸、藻酸、天冬氨酸、苯磺酸、二葡糖酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、2-羟基乙磺酸、甲磺酸、烟酸、2-萘磺酸、扑酸、果胶脂酸、3-苯基甲酸、新戊酸、硫代氰酸、对甲苯磺酸，所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸。
本发明同时还提供了含有治疗有效量的化合物儿茶素(1)或其药用盐，和药学上可接受的载体的药物组合物。
所述的药物组合物在制备褪黑素受体激动剂中的应用。
以及，所述的药物组合物在制备治疗或预防中枢神经系统疾病的药物中的应用。
所述的药物组合物在制备治疗或预防与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病的药物中的应用。
所述的药物组合物在制备治疗或预防抑郁症的药物中的应用。
本发明另外还提供了制备所述的式(i)化合物1的制备方法：取钩藤uncariarhynchophylla的干燥带钩茎枝或叶，粉碎，用90％乙醇回流提取两次，每次3小时，合并乙醇提液，减压回收乙醇得浸膏，浸膏用80％乙醇溶解吸附于硅胶上，室温放置挥干溶剂，研碎过筛后经硅胶柱层析，依次用氯仿和9:1的氯仿-甲醇梯度洗脱，9:1氯仿-甲醇洗脱部分继续经硅胶柱层析，用石油醚-丙酮1:1等度洗脱，得到4个组分a-d，组分b经过mcichp-20pgel柱中压制备，20:80至80:20的乙腈-水梯度洗脱，得到5个流份c-1～c-5，c-2经rp-c18柱进行hplc制备，乙腈-水15∶85等度洗脱，纯化，得到儿茶素(1)。
本发明化合物1用作褪黑素受体激动剂或药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。该药物组合物含有0.1～99％，优选为0.5～90％的化合物1，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。将本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经注射(静注、肌注)和口服两种形式给药。
附图说明：
图1为本发明化合物1的结构式。
图2为本发明化合物儿茶素(1)对褪黑素受体(mt1和mt2)激动作用的剂量依赖关系和ec50值，以褪黑素(mt)的最大激动率设为100％。
图3为本发明化合物儿茶素(1)对小鼠强迫游泳(fst)和小鼠悬尾(tst)实验小鼠自发活动(oft)的影响。
具体实施方式：
为了更好地理解本发明的实质，下面结合附图，用本发明的试验例和实施例来进一步说明本发明化合物儿茶素(1)的制备方法、结构鉴定、药理作用，以及本发明的制备方法及药物组成，但不以此试验例和实施例来限定本发明。
实施例1：
化合物1的制备：
取钩藤uncariarhynchophylla的干燥带钩茎枝或叶，粉碎，用90％乙醇回流提取两次，每次3小时，合并乙醇提液，减压回收乙醇得浸膏，浸膏用80％乙醇溶解吸附于硅胶上，室温放置挥干溶剂，研碎过筛后经硅胶柱层析，依次用氯仿和9:1的氯仿-甲醇梯度洗脱，9:1氯仿-甲醇洗脱部分继续经硅胶柱层析，用石油醚-丙酮1:1等度洗脱，得到4个组分a-d，组分b经过mcichp-20pgel柱中压制备，20:80至80:20的乙腈-水梯度洗脱，得到5个流份c-1～c-5，c-2经rp-c18柱进行hplc制备，乙腈-水15∶85等度洗脱，纯化，得到儿茶素(1)。
化合物1的结构鉴定：
高分辨质谱(hresims)在lcms-it-tof质谱仪(shimadzu，kyoto，japan)上测定，核磁共振谱(1h和13cnmr)在brukeram600(1h/13c，600mhz/150mhz)超导核磁共振波谱仪(bruker，bremerhaven，germany)测定，以tms(四甲基硅烷)为内标。熔点由
化合物1
分子式：c15h14o6
分子量：290.27
性状：白色无定形粉末
(+)hresimsm/z291.0866[m+h]+(计算值：291.0863)；
(﹣)hresimsm/z289.0681[m－h]﹣(计算值：289.0659)。
1h-nmr和13c-nmr数据如下：
1hnmr(600mhz,cd3od)δ:6.83(1h,d,j＝1.8hz,h-2′),6.75(1h,d,j＝8.4hz,h-5′),6.71(1h,dd,j＝8.4,1.8hz,h-6′),5.92(1h,d,j＝2.2hz,h-6),5.85(1h,d,j＝2.2hz,h-8),4.56(1h,d,j＝7.5hz,h-2),3.97(1h,ddd,j＝8.2,7.5,5.6hz,h-3),2.84(1h,dd,j＝16.4,5.6hz,h-4a),2.50(1h,dd,j＝16.4,8.2hz,h-4b)；13cnmr(150mhz,cd3od)δ:82.8(d,c-2),68.8(d,c-3),28.5(t,c-4),157.6(s,c-5),96.3(d,c-6),156.9(s,c-7),95.5(d,c-8),157.8(s,c-9),100.8(s,c-10),132.2(s,c-1′),115.2(d,c-2′),146.2(s,c-3′),146.2(s,c-4′),116.1(d,c-5′),120.0(d,c-6′)。
实施例2：
化合物1对褪黑素受体mt1和mt2受体的激动活性。
1材料和方法
1.1材料：
褪黑素受体mt1和mt2激动活性筛选使用的细胞株分别对应人体肾上皮细胞hek293-mt1和hek293-mt2；含有10％胎牛血清的细胞培养基(dulbecco'smodifiedeaglemedium,dmem)；免洗钙流试剂盒。
1.2仪器：co2恒温培养箱thermoforma3310(美国)；倒置生物显微镜xd-101型(南京)；flexstation3benchtopmulti-modemicroplatereader(moleculardevices,sunnyvale,california,usa)。
1.3实验过程
将96孔黑壁透底细胞培养板利用基质bdmatrigel包被，于37℃恒温培养箱1h，吸取上清液，以4×104/孔的密度，将对应hek293细胞接种于96孔黑壁透底细胞培养板中，于co2浓度为5％的37℃恒温培养箱中培养16～24h；弃去原培养基，加入新鲜配置的染液100μl/孔，于37℃避光孵育60min。待测样品的配制：配制不同浓度的待测样品。将特定体积的待测样品加入到细胞中，加入样品体积为50μl/孔，利用flexstation3多功能酶标仪测定样品对褪黑素受体的激动作用。利用graphpadprism5软件对实验结果进行分析。
2.结果：
化合物1在不同测试浓度下，对mt1和mt2受体的激动率呈现良好的量效关系[见图2，以褪黑素(mt)的最大激动率设为100％。儿茶素(ct，1)激动mt1和mt2受体的ec50分别为25.8和47.3μm。
3、结论：
实验结果显示，化合物1对mt1和mt2受体均显示较强的激动作用。在不同的测试浓度下，对mt1和mt2受体的激动率呈现良好的量效关系，激动mt1和mt2受体的ec50分别为25.8和47.3μm。以上结果表明化合物1能作为新型的褪黑素受体激动剂，以及能治疗或改善与褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病。
实施例3：
化合物1对抑郁症相关的行为学动物模型的影响
1材料和方法
1.1材料：氟西汀盐酸盐(萨恩化学技术有限公司，上海，中国)；阿戈美拉汀(萨恩化学技术有限公司，上海，中国)。羧甲基纤维素钠800-1200(国药集团，上海，中国)。昆明小鼠18-20g(北京华阜康生物科技有限公司，北京，中国)，许可证号：scxk(京)2014-0004。
1.2方法：将小鼠随机分组，每组10只，连续给药5天后测定。自发活动将小鼠放入长、宽和高度为24x24x40cm的黑色暗箱底部中心，采用any-maze自动采集系统(anymaze,stoeltingco.,伍德戴尔,美国)记录6分钟，分析后5分30秒小鼠的穿越次数和水平运动总路程。小鼠强迫游泳实验将小鼠放入高度为25cm，直径15cm的烧杯中，水温控制在25±1℃，水位为10cm。采用any-maze自动采集系统记录6分钟，分析后4分钟小鼠的不动时间。小鼠悬尾实验采用医用粘胶粘在离小鼠尾巴尖1cm处，并倒挂于离地面50cm的箱子里，any-maze自动采集系统记录6分钟，分析后4分钟小鼠的不动时间。
2.结果：
在小鼠强迫游泳(fst)和小鼠悬尾(tst)实验中，儿茶素(ct，1)灌胃给药的高(80mg/kg)、中(40mg/kg)、低(20mg/kg)剂量组，均能显著缩短实验小鼠的不动时间；在小鼠自发活动实验(oft)中，小鼠的穿越次数和水平运动路程没有影响。特别是儿茶素(ct，1)的高剂量组(80mg/kg)，在fst和tst实验模型上，抗抑郁活性与阳性药物相当，与空白组相比，p值<0.001，具有显著性差异。
3、结论：
根据上述实验结果，化合物1能够显著缩短小鼠强迫游泳和小鼠悬尾实验中实验小鼠的不动时间，同时对小鼠自发活动无影响。表明化合物1具有潜在的治疗抑郁症等褪黑素受体相关的中枢神经系统疾病。
实施例4：
制剂实施例：
1.按实施例1的方法制备得到化合物1，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，用少量的dmso溶解后，按常规加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。
2.按实施例1的方法制备得到化合物1，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，用少量的dmso溶解后，将其溶于无菌注射用水中，搅拌使溶解，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于安瓿中，低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
3.按实施例1的方法先制备得到化合物1，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，按其与赋形剂重量比为9:1的比例加入赋形剂，制成粉剂。
4.按实施例1的方法先制备得到化合物1，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制粒压片。
5.按实施例1的方法先制备得到化合物1，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，按常规口服液制法制成口服液。
6.按实施例1的方法先制备得到化合物1，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制成胶囊。
7.按实施例1的方法先制得化合物1，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，按其与赋形剂重量比为3:1的比例加入赋形剂，制成胶囊。
8.按实施例1的方法先制备得到化合物1，以及利用有机酸(酒石酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，按其与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制成颗粒剂。