卡巴拉汀凝胶贴膏及其制备方法与流程

本发明属于药剂学
技术领域：
，具体涉及一种卡巴拉汀凝胶贴膏及其制备方法。
背景技术：
阿尔兹海默症(alzheimerdisease，ad)俗称老年痴呆，是一种严重的中枢神经系统退化性疾病。其发病机制可能是患者的海马、新皮质胆碱乙酰转移酶以及乙酰胆碱的水平显著减少，皮质胆碱能神经元递质功能紊乱。其临床表现主要有记忆障碍、认知障碍和精神行为障碍。随着中国社会老龄化的到来，老年人口数在增加，患老年痴呆的老人也越来越多。记忆力衰退、思维迟缓、行为障碍等种种症状已经严重影响了阿尔兹海默症患者的工作、家庭和社会关系。目前，卡巴拉汀是治疗阿尔兹海默症的有效药物。目前，已上市的卡巴拉汀的剂型有口服制剂(胶囊剂)和透皮制剂(透皮贴剂)，透皮贴剂指可贴于皮肤上，药物经皮肤吸收产生全身作用或局部治疗作用的薄片状制剂，因此无肝脏首过效应，不受胃排空速率等影响。但透皮贴剂自2007年上市以来，虽然使用方便，但皮肤刺激性较大，患者依从性差。由于该药需要长期使用，故急需研制出贴敷舒适的透皮制剂。凝胶膏剂是贴膏剂的一种，由背衬层、膏体层和防黏层三部分构成。背衬层，主要作为膏体的载体，常用无纺布、人造棉布等；膏体层，即基质和主药部分，在贴敷中产生一定的黏附性使之与皮肤紧密接触，以达到治疗目的；防黏层起保护膏体的作用，常用防黏纸、塑料薄膜、硬质纱布等。凝胶膏剂是由主药与基质混匀后，涂布于背衬材料上制成，因此基质的配方是凝胶膏剂研究的核心内容。技术实现要素：本发明的首要目的在于提供一种稳定性好、无皮肤刺激性、透皮释放性能好的卡巴拉汀凝胶贴膏。为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：一种卡巴拉汀凝胶贴膏，包括背衬膜、载药凝胶层和防粘层，所述载药凝胶层包括药物活性成分和凝胶基质，药物活性成分为卡巴拉汀或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述药物活性成分与基质的重量比为1-5：50-300，所述基质是由以下重量份数的辅料制备得到：羧甲基纤维素钠0.5-2、部分中和聚丙烯酸钠10-100、乙二胺四乙酸二钠0.1-2、聚维酮k30为5-60、卡波姆3-30、甘油30-80、羟苯乙酯0.1-0.5、甘羟铝0.01-2、酒石酸0.05-0.5、维生素e1-10、水120-200。本发明的方案以卡波姆、聚维酮k30、羧甲基纤维素钠和聚丙烯酸钠为粘合剂，增强了体系的稳定性，提高了产品的光泽度、持黏力、反复揭贴性、基质残留以及皮肤追随性；甘油除了保湿作用，还可以与卡波姆以氢键结合，从而进一步增加基质的稳定性；维生素e是脂溶性维生素，可以促进皮肤对药物的吸收；羟苯乙酯能有效地抑制凝胶贴膏滋生霉菌；甘羟铝作为交联剂，乙二胺四乙酸二钠和酒石酸作为交联调节剂，可以有效保证凝胶贴膏整体的内聚力，进而确保凝胶贴膏得以加工成型。作为优选方案，所述的基质是由以下重量份数的辅料制备得到：羧甲基纤维素钠0.5-1、部分中和聚丙烯酸钠10-50、乙二胺四乙酸二钠0.1-1、聚维酮k30为5-30、卡波姆3-15、甘油30-100、羟苯乙酯0.1-0.3、甘羟铝0.01-1、酒石酸0.05-0.2、维生素e1-5、水120-180。更优选地，所述药物活性成分和基质由以下重量份数为：卡巴拉汀1、羧甲基纤维素钠0.8、部分中和聚丙烯酸钠15、乙二胺四乙酸二钠0.2、聚维酮k30为10、卡波姆15、甘油40、羟苯乙酯0.1、甘羟铝0.2、酒石酸0.1、维生素e2、水120。本发明的另外一个目的是提供一种生产工艺简单、成本低、可以规模化生产的卡巴拉汀凝胶贴膏的制备方法，包括以下步骤：s1)取卡波姆、羧甲基纤维素钠和聚维酮k30，加水混合均匀得组分ⅰ；s2)取聚丙烯酸钠、甘油、维生素e和加卡巴拉汀搅拌均匀，得组分ⅱ；s3)称取乙二胺四乙酸二钠和甘羟铝，加水混合均匀，得组分ⅲ；s4)取水适量，加酒石酸搅拌溶解，得组分ⅳ；s5)称取羟苯乙酯，用适量乙醇溶解，加到组分ⅱ中，再依次加入组分ⅰ、ⅲ、ⅳ，密闭搅拌，涂布、复合、分切，即得产品。采用本发明公开的方法制备的卡巴拉汀凝胶贴膏成型工艺简便易行，药物与基质材料混合后能够得到均匀的膏体，经涂布、复合、分切即可得到卡巴拉汀凝胶贴膏，可规模化生产。作为优选方案，所述步骤s1中，卡波姆、羧甲基纤维素钠和聚维酮k30先分别用水充分溶胀并搅匀，再将三者混合均匀得组分ⅰ。所述步骤s2中，取聚丙烯酸钠，加入甘油充分搅拌至均匀，加维生素e搅拌均匀，再加卡巴拉汀搅拌均匀，得组分ⅱ。所述步骤s5中密闭搅拌10-20min。所述步骤s5中分切成给药面积为10平方厘米，剂量为16.2-19.8mg，含膏量为1.2-1.4g/10平方厘米。实验发现，卡巴拉汀在该凝胶基质中，不仅具有优良的稳定性和释放性能，而且内聚力较强；能够承载经皮有效治疗24小时所需的卡巴拉汀剂量，实现24小时有效、稳定、持续给药；采用体外透皮释放实验发现，经大鼠皮肤持续24小时累积渗透量可达3712μg/cm2，药物的经皮渗透速率高；制得的卡巴拉汀凝胶贴膏在6个月加速稳定性试验中单杂均低于0.20％，总杂低于1％；贴剂贴敷皮肤后可以保持良好的透气性和透湿性，因此可有效降低对皮肤的刺激性；初粘力较强，可高达28-30号钢球。采用上述方法制备的卡巴拉汀凝胶贴膏具备以下几个方面的优点：(1)贴敷舒适：与现有技术的卡巴拉汀透皮贴剂相比，本发明的卡巴拉汀凝胶贴膏中含有的水分较多，因此使用时会使得人体皮肤的角质层容易软化，亲肤性好，贴敷舒适；(2)对皮肤的刺激性小：现有技术制备卡巴拉汀透皮贴剂所用的压敏胶透气性差，易引起皮肤过敏或刺激，与之相比，本发明的卡巴拉汀凝胶贴膏所用的基质多为高分子水溶性材料，有效降低产品对皮肤刺激性，从而提高了患者的依从性；(3)初粘力较强：本发明公开的卡巴拉汀凝胶贴膏能粘住28-30号钢球，不仅贴敷舒适，且贴敷牢固。(4)可以规模化生产：采用本发明公开的方法制备的卡巴拉汀凝胶贴膏成型工艺简便易行，可规模化生产。具体的，药物与基质材料混合后能够得到均匀的膏体，经涂布、复合、分切即可得到卡巴拉汀凝胶贴膏。附图说明图1是实施例1-5和比较例1的体外释放曲线图；图2是实施例1-5和比较例1的体外透皮曲线图。具体实施方式以下结合实施例1-5对本发明公开的技术方案作进一步的说明。实施例1：卡巴拉汀凝胶贴膏的制备(1)分别称取卡波姆3份、羧甲基纤维素钠0.5份和聚维酮k305份，加入适量水充分溶胀，搅拌均匀，再混合均匀得组分ⅰ；(2)称取聚丙烯酸钠10份，加入甘油充分搅拌至均匀，加维生素e1份搅拌均匀，再加卡巴拉汀1份，搅拌均匀，得组分ⅱ；(3)称取乙二胺四乙酸二钠0.1份与甘羟铝0.1份，加水混合均匀，得组分ⅲ；(4)取水适量，加酒石酸0.05份，搅拌溶解，得组分ⅳ；(5)称取羟苯乙酯0.1份，用少量乙醇溶解，加到组分ⅱ中，再依次加入组分ⅰ、ⅲ、ⅳ，密闭搅拌10分钟，涂布、复合、分切，即得产品。经初粘力检测，该卡巴拉汀凝胶贴膏可黏住28号钢球。实施例2：卡巴拉汀凝胶贴膏的制备(1)分别称取卡波姆10份、羧甲基纤维素钠1份和聚维酮k3015份，加入适量水充分溶胀，搅拌均匀，再混合均匀得组分ⅰ；(2)称取聚丙烯酸钠30份，加入甘油充分搅拌至均匀，加维生素e3份搅拌均匀，再加卡巴拉汀3份，搅拌均匀，得组分ⅱ；(3)称取乙二胺四乙酸二钠0.5份与甘羟铝0.3份，加水混合均匀，得组分ⅲ；(4)取水适量，加酒石酸0.2份，搅拌溶解，得组分ⅳ；(5)称取羟苯乙酯0.3份，用少量乙醇溶解，加到组分ⅱ中，再依次加入组分ⅰ、ⅲ、ⅳ，密闭搅拌20分钟，涂布、复合、分切，即得产品。经初粘力检测，该卡巴拉汀凝胶贴膏可黏住30号钢球。实施例3：卡巴拉汀凝胶贴膏的制备(1)分别称取卡波姆5份、羧甲基纤维素钠0.5份和聚维酮k3010份，加入适量水充分溶胀，搅拌均匀，再混合均匀得组分ⅰ；(2)称取聚丙烯酸钠20份，加入甘油充分搅拌至均匀，加维生素e2份搅拌均匀，再加卡巴拉汀2份，搅拌均匀，得组分ⅱ；(3)称取乙二胺四乙酸二钠0.2份与甘羟铝0.2份适量，加水混合均匀，得组分ⅲ；(4)取水适量，加酒石酸0.1份，搅拌溶解，得组分ⅳ；(5)称取羟苯乙酯0.2份，用少量乙醇溶解，加到组分ⅱ中，再依次加入组分ⅰ、ⅲ、ⅳ，密闭搅拌15分钟，涂布、复合、分切，即得产品。经初粘力检测，该卡巴拉汀凝胶贴膏可黏住28号钢球。实施例4：卡巴拉汀凝胶贴膏的制备(1)分别称取卡波姆7份、羧甲基纤维素钠0.6份和聚维酮k3012份，加入适量水充分溶胀，搅拌均匀，再混合均匀得组分ⅰ；(2)称取聚丙烯酸钠22份，加入甘油充分搅拌至均匀，加维生素e3份搅拌均匀，再加卡巴拉汀2份，搅拌均匀，得组分ⅱ；(3)称取乙二胺四乙酸二钠0.3份与甘羟铝0.3份适量，加水混合均匀，得组分ⅲ；(4)取水适量，加酒石酸0.1份，搅拌溶解，得组分ⅳ；(5)称取羟苯乙酯0.2份，用少量乙醇溶解，加到组分ⅱ中，再依次加入组分ⅰ、ⅲ、ⅳ，密闭搅拌15分钟，涂布、复合、分切，即得产品。经初粘力检测，该卡巴拉汀凝胶贴膏可黏住28号钢球。实施例5：卡巴拉汀凝胶贴膏的制备(1)分别称取卡波姆12份、羧甲基纤维素钠0.8份和聚维酮k3020份，加入适量水充分溶胀，搅拌均匀，再混合均匀得组分ⅰ；(2)称取聚丙烯酸钠40份，加入甘油充分搅拌至均匀，加维生素e4份搅拌均匀，再加卡巴拉汀4份，搅拌均匀，得组分ⅱ；(3)称取乙二胺四乙酸二钠0.8份与甘羟铝0.8份适量，加水混合均匀，得组分ⅲ；(4)取水适量，加酒石酸0.15份，搅拌溶解，得组分ⅳ；(5)称取羟苯乙酯0.3份，用少量乙醇溶解，加到组分ⅱ中，再依次加入组分ⅰ、ⅲ、ⅳ，密闭搅拌15分钟，涂布、复合、分切，即得产品。经初粘力检测，该卡巴拉汀凝胶贴膏可黏住30号钢球。比较例1：选取市售的利斯的明贴剂作为比较例，该市售产品的商品名称为exelon，货号为4546b，expjul2018，规格为9mg/5cm2和18mg/10cm2。实施例样品与比较例产品的性能测试比较试验：一、稳定性试验将实施例1-5的卡巴拉汀凝胶贴膏和比较例1中的利斯的明透皮贴片放入温度为40℃，相对湿度为75％的稳定性试验箱中，6个月后检测卡巴拉汀含量及杂质含量，结果见表1-1和表1-2。表1-1卡巴拉汀凝胶贴膏加速6个月卡巴拉汀含量表1-2卡巴拉汀凝胶贴膏加速6个月杂质含量由表1可知，实施例1-5中制得的卡巴拉汀凝胶贴膏均具有较高的稳定性。这说明：卡巴拉汀在本发明的凝胶基质中具有较高的稳定性，符合国标规定。二、力学评价试验(1)初粘力检查：将实施例1-5的凝胶贴膏，裁剪成50mm×100mm大小，按2015年版《中国药典》四部黏附力测定第一法进行测定，记录能够粘住的最大钢球号，结果见表2。表2卡巴拉汀凝胶贴膏初粘力检测样品初粘力/钢球号实施例128实施例230实施例328实施例428实施例530(2)持粘力实验：将实施例1-5的凝胶贴膏和比较例1中的贴剂，裁剪成50mm×100mm大小，分别贴附于竖直放置的洁净不锈钢板上，先用2kg的辊在各贴膏上往返滚压3次，然后将200g砝码悬挂于贴膏下方，牵引方向与重力方向平行，记录贴膏完全脱落所需的时间，结果见表3。表3卡巴拉汀凝胶贴膏持粘力检测样品持粘力/min比较例179.52实施例143.56实施例247.78实施例344.53实施例445.48实施例546.82由表2、3可知：实施例1-5中制得的卡巴拉汀凝胶贴膏均具有较好的力学性能。这说明：卡巴拉汀在本发明的凝胶基质中具有较好的力学性能，具体的，初粘力强，且持续时间较长，完全满足临床应用的要求。三、体外释放度试验1、仪器和试药仪器：tk-12a透皮扩散试验仪；waterse2695/2998高效液相色谱仪。试药：生理盐水；甲醇(色谱级，sigama)；磷酸氢二钠、三乙胺(分析纯)；重酒石酸利斯的明对照品(批号为y0001516)；卡巴拉汀凝胶贴膏(安科余良卿药业有限公司，批号分别为：20180201、20180202、20180203、20180204、20180205)；利斯的明贴剂(诺华公司，商品名为exelon，货号为4546b，expjul2018)。2、方法和结果2.1体外释放度实验方法的建立实验装置采用改良franz扩散池，该扩散池由上、下两只筒状玻璃管对合而成，夹于其间的透析膜将上、下分为两室，上室为扩散室，下室为接收室，在接收室的一侧连接有供进样、取样和排除气泡用的取样管。扩散池体积为6.5ml，有效扩散面积为2.2cm2。分别取实施例1-5中的凝胶贴膏和比较例1中贴剂，贴附于透析膜上；向接收室中注满生理盐水，排除气泡，水浴温度为32±0.2℃，加搅拌子恒温搅拌，转速为300r/min。分别于实验开始后0.5，1，2，4，8，12，24h用微量进样器从接收室取样200μl，同时各补加同体积32±0.2℃预热的生理盐水，生理盐水预先过滤并且超声波除气泡。将所取样品分别置于5ml容量瓶中，加甲醇-0.05m磷酸氢二钠-三乙胺(50：50：0.02)定容至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为含量测定供试品溶液。精密称取重酒石酸利斯的明对照品6.34mg，置于10ml容量瓶中，用甲醇-0.05m磷酸氢二钠-三乙胺(50：50：0.02)定容至刻度，即得对照品溶液。2.2体外释放液中卡巴拉汀分析方法的建立采用thermoodshypersil色谱柱(粒径5μm，尺寸4×250mm)，以甲醇-0.05m磷酸氢二钠-三乙胺(50：50：0.02)为流动相；检测波长为214nm，柱温为室温(21～26℃)，流速为1ml/min。精密吸取供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别注入高效液相色谱仪中，测定，并计算累积释放率(％)。以累积释放率(％)对释放时间(t)作图，绘制体外释放曲线，结果如图1所示。四、体外经皮渗透性试验1.仪器和试药仪器：tk-12a型透皮扩散试验仪；waterse2695/2998高效液相色谱仪。试药：生理盐水；甲醇(色谱级，sigama)；磷酸氢二钠、三乙胺(分析纯)；重酒石酸利斯的明对照品；卡巴拉汀凝胶贴膏(安科余良卿药业有限公司，批号分别为：20180201、20180202、20180203、20180204、20180205)；利斯的明贴剂(诺华公司，商品名为exelon，货号为4546b，expjul2018)。2、方法和结果2.1体外经皮渗透实验方法的建立实验装置采用改良franz扩散池，该扩散池由上、下两只筒状玻璃管对合而成，夹于其间的鼠皮将上、下分为两室，上室为扩散室，下室为接收室，鼠皮角质层面朝向扩散室，在接收室的一侧连接有供进样、取样和排除气泡用的取样管。扩散池体积为6.5ml，有效扩散面积为2.2cm2。分别取实施例1-5中的凝胶贴膏和比较例1中贴剂，贴附于鼠皮角质层面上；向接收室中注满生理盐水，排除气泡，水浴温度为32±0.2℃，加搅拌子恒温搅拌，转速为300r/min。分别于实验开始后0.5，1，2，4，8，12，24h用微量进样器从接收室取样200μl，同时各补加同体积32±0.2℃预热的生理盐水，生理盐水预先过滤并且超声波除气泡。将所取样品分别置于5ml容量瓶中，加甲醇-0.05m磷酸氢二钠-三乙胺(50：50：0.02)定容至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为含量测定供试品溶液。精密称取重酒石酸利斯的明对照品6.34mg，置于10ml容量瓶中，用甲醇-0.05m磷酸氢二钠-三乙胺(50：50：0.02)定容至刻度，即得对照品溶液。2.2皮肤渗透液中卡巴拉汀分析方法的建立采用thermoodshypersil色谱柱(粒径5μm，尺寸4×250mm)，以甲醇-0.05m磷酸氢二钠-三乙胺(50：50：0.02)为流动相；检测波长为214nm，柱温为室温(21～26℃)，流速为1ml/min。精密吸取供试品溶液和对照品溶液各10μl，分别注入高效液相色谱仪中，测定，并计算累积释放率(％)。以累积释放率(％)对释放时间(t)作图，绘制体外透皮曲线，结果如图2所示。由图1-2可知：实施例1-5中制得的卡巴拉汀凝胶贴膏均具有良好的经皮释放性能，与比较例1的利斯的明贴剂相当。这说明：卡巴拉汀在本发明的凝胶基质中具有良好的经皮释放性能。五、本发明的卡巴拉汀凝胶贴膏对皮肤的刺激性试验取健康家兔(2.3±0.2kg)12只，雌雄各半，分为完整皮肤组和破损皮肤组，在给药前48小时，用6％硫化钠溶液将动物背部脊椎两侧脱毛，每侧面积约为50cm2，去毛后24小时检查去毛皮肤是否有因去毛而受伤，家兔的破损皮肤的制作如下：用手术刀将去毛消毒皮肤划破，以渗血为度，控制左右两侧皮肤的破损程度基本保持一致。试验采用同体左右自身对照法：左右侧去毛区分别给予卡巴拉汀凝胶贴膏和空白对照，每天涂抹一次，连续给药7天；分别在停止给药后1、24、48、72小时观察给药部位有无红斑及水肿等情况，同时注意观察给药部位是否有色素沉着、出血点、皮肤粗糙等情况。结果表明，卡巴拉汀凝胶贴膏连续给药7天后，在72小时内观察，家兔完整皮肤组与破损皮肤组均未见红斑、水肿等刺激性反应。当前第1页12