本发明涉及甲硝唑药物领域，具体涉及甲硝唑氯化钠注射液及其制备方法和应用。
背景技术：
：甲硝唑对大多数厌氧菌具有强大的抗菌作用，但对需氧菌和兼性厌氧菌无作用，抗菌谱包括脆弱拟杆菌和其他拟杆菌属、梭形杆菌、产气梭状芽胞杆菌、真杆菌、韦容球菌、消化球菌和消化链球菌等，放线菌属、乳酸杆菌属、丙酸杆菌属对本品耐药。甲硝唑氯化钠注射液主要用于厌氧菌感染的治疗，但是在现有技术中，甲硝唑氯化钠注射液的稳定性有待提高。技术实现要素：本发明的目的是为了克服现有技术存在的甲硝唑氯化钠注射液的稳定性不好的问题，提供甲硝唑氯化钠注射液及其制备方法和应用，该甲硝唑氯化钠注射液具有良好的稳定性。为了实现上述目的，本发明第一方面提供了一种甲硝唑氯化钠注射液，其中，以注射液的总重量计，该甲硝唑氯化钠注射液包含以下组分：优选地，所述甲硝唑、柠檬酸和磷酸二氢钠的重量比为1:(0.1-0.3):(0.2-0.8)；进一步优选为1:(0.15-0.2):(0.3-0.5)。优选地，所述柠檬酸和磷酸二氢钠的重量比为1:(2-3)。优选地，所述甲硝唑氯化钠注射液的ph值为4.7-7.0。本发明第二方面提供了一种甲硝唑氯化钠注射液的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)将甲硝唑、柠檬酸和磷酸二氢钠溶解于注射用水中，然后加入活性炭，搅拌后过滤脱炭，得到中间液a；(2)将氯化钠溶解于注射用水中，然后加入活性炭，搅拌后过滤脱炭，得到中间液b；(3)将所述中间液a和中间液b进行混合，然后加入磷酸氢二钠调节ph值至4.7-7.0，加入活性炭后依次进行加热煮沸、冷却和过滤脱炭，无菌条件下分装灌封，其中，甲硝唑、氯化钠、柠檬酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和注射用水的投料比满足，得到的甲硝唑氯化钠注射液包含以下以重量百分比计的组分：优选地，所述甲硝唑、柠檬酸和磷酸二氢钠的投料重量比为1:(0.1-0.3):(0.2-0.8)；优选为1:(0.15-0.2):(0.3-0.5)。优选地，所述柠檬酸和磷酸二氢钠的重量比为1:(2-3)。优选地，所述甲硝唑的d90≤20μm，优选地，d90≤7μm。本发明第三方面提供了上述的方法制得的甲硝唑氯化钠注射液。本发明第四方面提供了上述的甲硝唑氯化钠注射液在制备用于治疗厌氧菌感染药物中的应用。在本发明中，通过组合使用甲硝唑、柠檬酸、磷酸二氢钠和氯化钠，并限定它们之间的含量关系，各组分之间能够起到很好的协同效果，使得甲硝唑具有较好的分散性，从而使得制备的甲硝唑氯化钠注射液更加稳定。具体实施方式在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。本发明第一方面提供了一种甲硝唑氯化钠注射液，其中，以注射液的总重量计，该甲硝唑氯化钠注射液包含以下组分：在本发明优选的情况下，所述甲硝唑、柠檬酸和磷酸二氢钠的重量比为1:(0.1-0.3):(0.2-0.8)，例如1:0.1:0.2、1:0.1:0.3、1:0.1:0.4、1:0.1:0.5、1:0.1:0.6、1:0.1:0.7、1:0.1:0.8、1:0.2:0.2、1:0.2:0.3、1:0.2:0.4、1:0.2:0.5、1:0.2:0.6、1:0.2:0.7、1:0.2:0.8、1:0.3:0.2、1:0.3:0.3、1:0.3:0.4、1:0.3:0.5、1:0.3:0.6、1:0.3:0.7和1:0.3:0.8等；进一步优选为1:(0.15-0.2):(0.3-0.5)，例如可以为1:0.15:0.3、1:0.2:0.3、1:0.15:0.4、1:0.2:0.4、1:0.15:0.5和1:0.2:0.5等。本发明限定的优选的重量比，使得甲硝唑、柠檬酸和磷酸二氢钠具有更好的协同作用，在与氯化钠混合时具有更好的稳定性，制备的甲硝唑氯化钠注射液的稳定性更好。在本发明优选的情况下，所述柠檬酸和磷酸二氢钠的重量比可以为1:(2-3)，例如可以为1:2、1:2.5和1:3等。上述优选的柠檬酸和磷酸二氢钠的重量比更有利于甲硝唑在注射用水中的分散性和稳定性，在与氯化钠混合时具有更好的稳定性，从而使得注射液更加稳定。在本发明中，所述甲硝唑氯化钠注射液的ph值可以为4.7-7.0。本发明第二方面提供了一种甲硝唑氯化钠注射液的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)将甲硝唑、柠檬酸和磷酸二氢钠溶解于注射用水中，然后加入活性炭，搅拌后过滤脱炭，得到中间液a；(2)将氯化钠溶解于注射用水中，然后加入活性炭，搅拌后过滤脱炭，得到中间液b；(3)将所述中间液a和中间液b进行混合，然后加入磷酸氢二钠调节ph值至4.7-7.0，加入活性炭后依次进行加热煮沸、冷却和过滤脱炭，无菌条件下分装灌封，其中，甲硝唑、氯化钠、柠檬酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和注射用水的投料比满足，得到的甲硝唑氯化钠注射液包含以下以重量百分比计的组分：根据本发明优选的方法，所述甲硝唑、柠檬酸和磷酸二氢钠的重量比为1:(0.1-0.3):(0.2-0.8)，例如1:0.1:0.2、1:0.1:0.3、1:0.1:0.4、1:0.1:0.5、1:0.1:0.6、1:0.1:0.7、1:0.1:0.8、1:0.2:0.2、1:0.2:0.3、1:0.2:0.4、1:0.2:0.5、1:0.2:0.6、1:0.2:0.7、1:0.2:0.8、1:0.3:0.2、1:0.3:0.3、1:0.3:0.4、1:0.3:0.5、1:0.3:0.6、1:0.3:0.7和1:0.3:0.8等；进一步优选为1:(0.15-0.2):(0.3-0.5)，例如可以为1:0.15:0.3、1:0.2:0.3、1:0.15:0.4、1:0.2:0.4、1:0.15:0.5和1:0.2:0.5等。根据本发明优选的方法，所述柠檬酸和磷酸二氢钠的重量比可以为1:(2-3)，例如可以为1:2、1:2.5和1:3等。上述优选的柠檬酸和磷酸二氢钠的重量比更有利于甲硝唑在注射用水中的分散性和稳定性，在与氯化钠混合时具有更好的稳定性，从而使得注射液更加稳定。根据本发明优选的方法，所述甲硝唑的d90≤20μm，优选地，d90≤7μm。其中，d90是指颗粒累积分布为90％的粒径。在本发明中，可以使用气流粉碎机对原料进行粉碎，然后过筛，得到所需粒径的原料。该粒径下的甲硝唑具有较好的分散性。根据本发明的方法，活性炭的加入量可以为本领域常规的方法，例如相对于100ml的药液的总体积，加炭量为0.02-0.06g。根据本发明的方法，所述过滤脱炭的方法可以为采用0.2-0.5μm滤膜进行过滤，优选为采用0.2-0.25μm滤膜进行过滤，例如可以采用本领域常规的0.45μm滤膜、0.22μm滤膜，优选采用0.22μm滤膜进行过滤。在本发明具体实施中，甲硝唑氯化钠注射液的制备方法可以包括以下步骤：(1)在第一浓配罐中加入40-45体积份的注射用水，然后加入甲硝唑、柠檬酸和磷酸二氢钠，搅拌至溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭，得到中间液a；(2)在第二浓配罐中加入40-45体积份的注射用水，然后加入氯化钠，搅拌至溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭，得到中间液b；(3)将所述中间液a和中间液b进行混合，并转移至稀配罐，注射用水定容至100体积份，然后加入磷酸氢二钠调节ph值至4.7-7.0，再加入活性炭，加热煮沸15min，冷却后过滤脱炭，无菌条件下分装灌封。本发明中，浓配罐和稀配罐是将一种或几种物料按工艺配比进行混配的混合搅拌容器。浓配罐是和稀配罐相对的，作用都是一样的，工艺稍微有差别，设备的参数略有差别，均具有可加热、冷却、保温、搅拌等功能，罐体设计有物料进口、纯水口、出料口、取样口等工艺管口，能够提供配液过程的条件。配液结束后可以开启直通蒸汽达到灭菌消毒功能。同时高温配液的工艺过程进行完之后，需要冷却的可进行降温冷却后开启放料阀出料。本发明中，浓配罐和稀配罐均为市售品。本发明中，无菌条件下分装灌封是指在分装灌封时所制备的注射液是无菌的状态以及分装灌封的环境是无菌状态，其中，所述无菌状态可以通过本领域常规的技术手段获得。本发明第三方面提供了上述的方法制得的甲硝唑氯化钠注射液。本发明第四方面提供了上述的甲硝唑氯化钠注射液在制备用于治疗厌氧菌感染药物中的应用。以下将通过实施例对本发明进行详细描述。实施例1(1)在第一浓配罐中加入20l的注射用水，然后加入250g甲硝唑(d90≤6.35μm)、37.5g柠檬酸和75g磷酸二氢钠，再加入活性炭，搅拌15min，并用0.22μm的微孔膜进行过滤脱炭，得到中间液a；(2)在第二浓配罐中加入20l的注射用水，然后加入400g氯化钠，再加入活性炭，搅拌15min，并用0.22μm的微孔膜进行过滤脱炭，得到中间液b；(3)将所述中间液a和中间液b进行混合，并转移至稀配罐，注射用水定容至50l，然后加入100g磷酸氢二钠调节ph值至6.2，再加入活性炭，搅拌15min，并用0.22μm的微孔膜进行过滤脱炭，无菌条件下分装灌封。实施例2(1)在第一浓配罐中加入20l的注射用水，然后加入250g甲硝唑(d90≤6.35μm)、50g柠檬酸和125g磷酸二氢钠，再加入活性炭，搅拌15min，并用0.22μm的微孔膜进行过滤脱炭，得到中间液a；(2)在第二浓配罐中加入20l的注射用水，然后加入450g氯化钠，再加入活性炭，搅拌15min，并用0.22μm的微孔膜进行过滤脱炭，得到中间液b；(3)将所述中间液a和中间液b进行混合，并转移至稀配罐，注射用水定容至50l，然后加入100g磷酸氢二钠调节ph值至4.7，再加入活性炭，搅拌15min，并用0.22μm的微孔膜进行过滤脱炭，无菌条件下分装灌封。实施例3(1)在第一浓配罐中加入20l的注射用水，然后加入150g甲硝唑(d90≤6.35μm)、15g柠檬酸和30g磷酸二氢钠，再加入活性炭，搅拌15min，并用0.22μm的微孔膜进行过滤脱炭，得到中间液a；(2)在第二浓配罐中加入20l的注射用水，然后加入400g氯化钠，再加入活性炭，搅拌15min，并用0.22μm的微孔膜进行过滤脱炭，得到中间液b；(3)将所述中间液a和中间液b进行混合，并转移至稀配罐，注射用水定容至50l，然后加入100g磷酸氢二钠调节ph值至7.0，再加入活性炭，搅拌15min，并用0.22μm的微孔膜进行过滤脱炭，无菌条件下分装灌封。实施例4(1)在第一浓配罐中加入20l的注射用水，然后加入150g甲硝唑(d90≤6.35μm)、45g柠檬酸和120g磷酸二氢钠，再加入活性炭，搅拌15min，并用0.22μm的微孔膜进行过滤脱炭，得到中间液a；(2)在第二浓配罐中加入20l的注射用水，然后加入400g氯化钠，再加入活性炭，搅拌15min，并用0.22μm的微孔膜进行过滤脱炭，得到中间液b；(3)将所述中间液a和中间液b进行混合，并转移至稀配罐，注射用水定容至50l，然后加入100g磷酸氢二钠调节ph值至5.5，再加入活性炭，搅拌15min，并用0.22μm的微孔膜进行过滤脱炭，无菌条件下分装灌封。实施例5按照实施例1的方法，不同的是，甲硝唑d90≤30μm。实施例6(1)在浓配罐中加入40l的注射用水，然后加入250g甲硝唑(d90≤6.35μm)、37.5g柠檬酸、75g磷酸二氢钠和400g氯化钠，再加入活性炭，搅拌15min，并用0.22μm的微孔膜进行过滤脱炭，得到中间液a；(2)将所述中间液a转移至稀配罐，注射用水定容至50l，然后加入100g磷酸氢二钠调节ph值至4.7，再加入活性炭，搅拌15min，并用0.22μm的微孔膜进行过滤脱炭，无菌条件下分装灌封。对比例1(1)在第一浓配罐中加入20l的注射用水，然后加入250g甲硝唑(d90≤6.35μm)、80g柠檬酸和75g磷酸二氢钠，再加入活性炭，搅拌15min，并用0.22μm的微孔膜进行过滤脱炭，得到中间液a；(2)在第二浓配罐中加入20l的注射用水，然后加入400g氯化钠，再加入活性炭，搅拌15min，并用0.22μm的微孔膜进行过滤脱炭，得到中间液b；(3)将所述中间液a和中间液b进行混合，并转移至稀配罐，注射用水定容至50l，然后加入150g磷酸氢二钠调节ph值至6.2，再加入活性炭，搅拌15min，并用0.22μm的微孔膜进行过滤脱炭，无菌条件下分装灌封。对比例2(1)在第一浓配罐中加入20l的注射用水，然后加入250g甲硝唑(d90≤6.35μm)，再加入活性炭，搅拌15min，并用0.22μm的微孔膜进行过滤脱炭，得到中间液a；(2)在第二浓配罐中加入20l的注射用水，然后加入400g氯化钠，再加入活性炭，搅拌15min，并用0.22μm的微孔膜进行过滤脱炭，得到中间液b；(3)将所述中间液a和中间液b进行混合，并转移至稀配罐，注射用水定容至50l，再加入活性炭，搅拌15min，并用0.22μm的微孔膜进行过滤脱炭，无菌条件下分装灌封。可见异物检测：检测样品为：实施例1-6和对比文件1-2的甲硝唑氯化钠注射剂，各200瓶。检测方法按照《中华人民共和国药典2010年版》的规定检查。具体为，采用带有遮光板的日光灯光源，光照强度为1000-1500ix，背景不反光，测试样品至人眼距离为25cm，检查时在避光室内或在暗处进行。其中，检查人员远距离和近距离视力测验，均应为4.9或4.9以上(矫正后视力应为5.0或5.0以上)、无色盲。将测试样品抽取200支，擦净安瓿瓶外壁污痕，集中放置。检测时拿取20支(瓶)。结果判定：在静置一定时间后轻轻旋转时均不得检出烟雾状微粒柱，且不得检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm的纤维和块状物等明显可见异物。如检出微细可见异物(如点状物、2mm以下的短纤维和块状物等)的检测样品仅有1支(瓶)，应另取20支(瓶)同法复试，均不得检出。检测结果见表1。表1.0个月3个月6个月实施例1符合规定符合规定符合规定实施例2符合规定符合规定符合规定实施例3符合规定符合规定符合规定实施例4符合规定符合规定符合规定实施例5符合规定符合规定符合规定实施例6符合规定符合规定符合规定对比例1符合规定符合规定符合规定对比例2符合规定符合规定符合规定稳定性测试(加速试验)：将实施例1-6和对比例1-2制备的甲硝唑氯化钠注射液，于40℃±2℃，相对湿度(75±5)％条件下放置6个月，监测湿度，并使其保持在(75±5)％，于1、2、3、6个月末，取样，对注射液中甲硝唑进行稳定性测试，其中，以0月的甲硝唑的绝对含量为基准100％的相对百分含量，用1月、2月、3月和6月的含量除以0月的绝对含量，即为1月、2月、3月和6月的相对百分含量(％)，结果见表2。表2.1月2月3月6月实施例1100％99％98％95％实施例2100％98％97％95％实施例3100％97％96％94％实施例4100％98％96％93％实施例5100％96％95％92％实施例6100％96％94％92％对比例199％95％93％90％对比例299％95％92％90％通过表1和表2的结果可以看出，本发明方法制备的甲硝唑氯化钠注射液，可见异物检测可以达到《中华人民共和国药典2010年版》的规定，相比于对比例1(柠檬酸的含量不在本发明限定的范围内)和对比例2(仅含有甲硝唑和氯化钠)，本发明的甲硝唑氯化钠注射液具有更好的稳定性。以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。当前第1页12