【技术领域】
本申请案系关于具有钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶ii(本说明书中有时缩写为“camkii”)抑制作用的杂环化合物，预计其可用作预防或治疗心脏疾病(特别是儿茶酚胺多形性心室性心动过速、术后心房颤动、心力衰竭、致命性心律失常)及其类似者的药剂。
【技术背景】
心脏疾病包括心力衰竭、心律失常、心肌梗塞、心绞痛、心脏瓣膜病等，它们是高死亡率疾病。在用药物治疗心脏疾病时，经由控制每种危险因素和对症治疗来改善症状。然而，对治疗的满意度仍然很低，现在还没有明确的治疗方法。
钙-钙调蛋白复合物结合包含在丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶中的ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶(camk)，并激活激酶。camk家族包括camkii，并且以camkii的四种异构物(α、β、γ和δ)存在。camkiiα和camkiiβ主要在脑组织中表达，并且camkiiγ和camkiiδ在包括心脏的许多组织中表达。除了钙-钙调蛋白复合物的结合之外，camkii由于氧化应激或高血糖引起的氨基酸修饰而活化。camkii经由作为基质物的转录因子的磷酸化来调节细胞功能，由于其激酶激活，所述基质物是在ca2+的胞器摄取/排泄中发挥功能的蛋白质，是调节肌肉的收缩和放松的的蛋白质，是调节细胞内离子浓度的通道。
部份文献建议camkii在心脏疾病状况的进展中发挥有害作用。在患有心力衰竭的人类患者或动物的心脏中，camkii的表达和活性增加(非专利文献1-4)。在心脏中过度表达camkiiδ的转基因小鼠中，报导了心脏肥大和心力衰竭的发作(非专利文献4)。经由药理学方法使用抑制剂进行的研究以及经由基因方法使用基因缺失的研究，在老鼠中报导藉由抑制camkii和camkii抑制蛋白的过度表达来保护对心力衰竭、心脏肥大、心肌梗塞和心律失常的保护作用(非专利文件5-7)。对于儿茶酚胺能性多形性心室性心动过速，报导了突变型雷诺丁(ryanodine)基因置入小鼠(ryr2r4496c+/-小鼠)藉由camkii抑制剂对疾病状况的改善作用(非专利文献8)。这些发现建议camkii抑制剂在预防和/或治疗心脏疾病包括心力衰竭、心脏肥大、心肌梗塞和心律失常中的可用性。
最近，提出了camkii加剧某种癌症的生长或转移的作用(非专利文献9)。另外，还指出了藉由camkii抑制作用对急性肾衰竭、内膜肥大、肝纤维化、中风、疼痛、类风湿性关节炎等的治疗效果(非专利文献10-15)。
然而，遗传学方法仅达到蛋白质缺陷或抑制性蛋白质过度表达，它们不同于抑制暂时激酶活性的机制，因此不能总是期望藉由激酶抑制剂的效果。另外，已经报导的抑制剂不适合用作camkii选择性抑制剂的药物，因为它们对camkii具有低激酶选择性，或者它们不适合于口服或长期给药。
作为杂环化合物，下列化合物是已知的。专利文献1描述了由下式(i)表示的化合物：
其中每个符号如专利文献1中所定义，
是一种flt3抑制剂，可用于治疗急性骨髓性白血病等。
专利文献2描述了由下式(i)表示的化合物：
其中每个符号如专利文献2中所定义，
是syk(脾酪氨酸激酶)抑制剂并且可用于治疗由syk介导的疾病或病症(例如风湿病)。
专利文献3描述了由下式(i)表示的化合物：
其中每个符号如专利文献3中所定义，
是mglur(代谢型谷氨酸受体)调节剂并且可用于治疗或预防其中涉及mglur5的疾病或病症(例如疼痛病症、焦虑症、抑郁症、阿尔茨海默病、帕金森氏症等)。
专利文献4描述了由下式(i)表示的化合物：
其中每个符号如专利文献4中所定义，
是一种激酶抑制剂(特别是vegf受体激酶结构域的抑制剂(vegf受体酪氨酸激酶抑制剂))，且可用于治疗血管异常、肿瘤、糖尿病性视网膜病、风湿病、子宫内膜异位症、牛皮癣等。
专利文献5描述了由下式(i)表示的化合物：
其中每个符号如专利文献5中所定义，
是一种激酶(p38激酶等)抑制剂，可用于减少缺血性细胞死亡(特别是减少创伤性神经细胞死亡)。
文件列表
专利文件
专利文件1:wo2013/157540
专利文件2:wo2013/052394
专利文件3:wo2005/021529
专利文件4:wo2002/024681
专利文件5:wo2002/011724
非-专利文件
非-专利文件1:europeanjournalofheartfailure,vol.16,p.1292-1300
非-专利文件2:circulationresearch,vol.84,p.713-721
非-专利文件3:molecularendocrinology,vol.17,p.183-192
非-专利文件4:circulationresearch,vol.92,p.912-919
非-专利文件5:proceedingsofthenationalacademyofsciences,vol.106,p.2342-2347
非-专利文件6:circulationresearch,vol.112,p.935-944
非-专利文件7:nature,vol.502,p.372-376
非-专利文件8:journalofmolecularandcellularcardiology,vol.50,p.214-222
非-专利文件9:oncotarget,vol.20,p.11725-11734
非-专利文件10:arteriosclerthrombvascbiol,vol.28,p.441-447
非-专利文件11:cellcalcium,vol.45,p.284-292
非-专利文件12:jclininvest,vol.119,p.2925-2941
非-专利文件13:jbiolchem,vol.285,p.20675-20682
非-专利文件14:jpharmacolexpther,vol.325,p.267-275
非-专利文件15:bmcmusculoskeletdisord,vol.30,p.61
技术实现要素：
本发明要解决的问题
本发明的一个目的是提供一种具有camkii抑制作用的化合物，其预期可用作预防或治疗心脏疾病(特别是儿茶酚胺能性多形性心室性心动过速、术后心房颤动、心力衰竭、致命性心律失常)及其类似者的药剂。
解决问题的方法
本发明人为了解决上述问题进行了深入研究，结果发现下式(i)所示的化合物具有camkii抑制作用，因此预计可用作预防或治疗心脏疾病(特别是儿茶酚胺多形性心室性心动过速、术后心房颤动、心力衰竭、致命性心律失常)等的药剂，从而完成了本发明。
因此，本发明提供以下内容。
[1]式(i)所示的化合物：
其中
环a是任选地经进一步取代的5-或6-元芳族环；
环b是任选地经进一步取代的含氮6-元芳族杂环(x1、x2和x3各自独立地为碳原子或氮原子)；
环c是任选地经进一步取代的6-元芳族环(y1、y2和y3各自独立地为碳原子或氮原子)；
z是任选地经取代的亚甲基、-o-、-n(rz)-、-s-、-s(o)-或-s(o2)-；
rz是氢原子或取代基；
r1是氢原子或取代基；且
r2及r3各自独立地为取代基，
或其盐(在下文中有时被称为化合物(i))。
[2]上述[1]的化合物或盐，其中
环a是
(1)苯环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代：
(a)任选地经卤化的c1-6烷氧基，
(b)c1-6烷基，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)羟基，
(iii)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c3-10环烷基，及
(ii)c1-6烷氧基-羰基，
(iv)5-至14-元芳族杂环基，及
(v)3-至14-元非-芳族杂环基，其任选地经1至3个c1-6烷基取代，
(c)c3-10环烷基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)3-至14-元非-芳族杂环基，
(d)卤素原子，
(e)氰基，
(f)羧基，
(g)c1-6烷氧基-羰基，
(h)c1-6烷基硫烷基，
(i)c1-6烷基磺酰基，
(j)氨基甲酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)卤素原子，
(iii)任选地经卤化的c1-6烷氧基，
(iv)单-或二-c1-6烷基氨基，
(v)c3-10环烷基，及
(vi)3-至14-元非-芳族杂环基，其任选地经1至3个选自c1-6烷基及c1-6烷基-羰基的取代基取代，
(ii)c3-10环烷基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)任选地经卤化的c1-6烷基，
(iii)羧基，及
(iv)c1-6烷氧基-羰基，及
(iii)3-至14-元非-芳族杂环基，其任选地经1至3个任选地经卤化的c1-6烷基取代，
(k)氨磺酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)3-至14-元非-芳族杂环基，其任选地经1至3个c1-6烷基取代，
(l)5-至14-元芳族杂环基，其任选地经1至3个c1-6烷基取代，
(m)3-至14-元非-芳族杂环基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)c1-6烷基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)氨基甲酰基，
(v)c1-6烷氧基，
(vi)c1-6烷基磺酰基，
(vii)单-或二-c1-6烷基氨基，及
(viii)3-至14-元非-芳族杂环基，
(ii)c1-6烷基-羰基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)羟基，及
(iii)单-或二-c1-6烷基氨基，
(iii)c1-6烷氧基-羰基，
(iv)3-至14-元非-芳族杂环基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)c1-6烷基-羰基，及
(iii)c1-6烷氧基-羰基，
(v)氧代，及
(vi)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基，
(n)3-至14-元非芳族杂环基羰基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)c1-6烷基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)卤素原子，
(iii)c1-6烷氧基，
(iv)单-或二-c1-6烷基氨基，及
(v)c3-10环烷基，
(v)任选地经卤化的c1-6烷氧基，
(vi)c1-6烷基-羰基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，及
(ii)c1-6烷氧基，
(vii)c1-6烷氧基-羰基，
(viii)c3-10环烷基，
(ix)c3-10环烷基-羰基，
(x)c1-6烷基磺酰基，及
(xi)3-至14-元非-芳族杂环基，其任选地经1至3个c1-6烷基取代，及
(o)3-至14-元非芳族杂环基磺酰基，其任选地经1至3个3-至14-元非-芳族杂环基取代
(苯环上的两个取代基任选地相互键合形成5-或6-元单环芳族杂环、3-8元单环非芳族杂环或c5-6环烯烃环，其各自任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)氧代，
(b)c1-6烷基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)羟基，
(iii)羧基，
(iv)c1-6烷氧基，
(v)c1-6烷基-羰基，
(vi)单-或二-c1-6烷基氨基，及
(vii)3-至14-元非-芳族杂环基，其任选地经1至3个c1-6烷基取代，
(c)c3-10环烷基，
(d)甲酰基，
(e)c1-6烷基-羰基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷氧基，
(iv)c1-6烷基-羰氧基，
(v)单-或二-c1-6烷基氨基，及
(vi)3-至14-元非-芳族杂环基，
(f)c1-6烷氧基-羰基，
(g)5-至14-元芳族杂环基，其任选地经1至3个c1-6烷基取代，
(h)3-至14-元非-芳族杂环基，其任选地经1至3个c1-6烷基取代，及
(i)3-至14-元非-芳族杂环基羰基，其任选地经1至3个c1-6烷基取代)，
(2)吡啶环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)c1-6烷基，
(b)任选地经卤化的c1-6烷氧基，
(c)c3-10环烷基，其任选地经1至3个卤素原子取代，
(d)氨基，及
(e)3-至14-元非-芳族杂环基环，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)c1-6烷基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子，及
(ii)3-至14-元非-芳族杂环基，
(iii)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基，
(iv)c1-6烷氧基-羰基，
(v)c3-10环烷基，其任选地经1至3个卤素原子取代，及
(vi)3-至14-元非-芳族杂环基，
(3)嘧啶环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)c1-6烷氧基，及
(b)3-至14-元非-芳族杂环基，其任选地经1至3个3-至14-元非-芳族杂环基取代，
(4)哒嗪环，
(5)吡嗪环，
(6)吡唑环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)羧基，
(d)c1-6烷基，其任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)c3-10环烷基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氨基，
(ii)羟基，
(iii)氧代，
(iv)c1-6烷基，及
(v)3-至14-元非-芳族杂环基，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)卤素原子，
(v)羧基，
(vi)c1-6烷氧基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子，及
(ii)羟基，
(vii)c1-6烷氧基-羰基，
(viii)c1-6烷基磺酰基，
(ix)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基-羰基，
(ii)c1-6烷氧基-羰基，
(iii)c1-6烷基磺酰基，
(iv)c6-14芳基-羰基，及
(v)氨基甲酰基，
(x)氨基甲酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基，及
(ii)c6-14芳基，
(xi)5-至14-元芳族杂环基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)c1-6烷基，及
(ii)c1-6烷氧基，
(xii)3-至14-元非-芳族杂环基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氧代，
(ii)羟基，
(iii)氨基甲酰基，
(iv)c1-6烷基，其任选地经1至3个羟基取代，
(v)c1-6烷氧基-羰基，
(vi)c3-10环烷基，
(vii)c7-16芳烷基，及
(viii)3-至14-元非-芳族杂环基，及
(xiii)3-至14-元非芳族杂环基羰基，
(e)c2-6炔基，
(f)c1-6烷氧基，其任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子，及
(ii)c3-10环烷基，其任选地经1至3个卤素原子取代，
(g)c3-10环烷基(该c3-10环烷基任选地与苯环稠合，或任选地桥接或可以是一个螺基)，任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氧代，
(ii)羟基，
(iii)氨基甲酰基，
(iv)羧基，
(v)c1-6烷基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)羧基，
(iii)氨基甲酰基，及
(iv)3-至14-元非-芳族杂环基，
(vi)c1-6烷氧基-羰基，
(vii)3-至14-元非-芳族杂环基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)羟基，及
(iii)c1-6烷基，其任选地经1至3个选自卤素原子及羟基的取代基取代，及
(viii)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷氧基-羰基，及
(ii)3-至14-元非-芳族杂环基，
(h)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基，
(i)c1-6烷氧基-羰基，
(j)c6-14芳基，
(k)c7-16芳烷基，
(l)5-至14-元芳族杂环基，其任选地经1至3个c1-6烷氧基取代，
(m)3-至14-元非-芳族杂环基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氧代，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)c1-6烷氧基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子，
(b)c1-6烷基-羰氧基，及
(c)c1-6烷氧基-羰氧基，
(v)c1-6烷基-羰氧基，
(vi)c3-10环烷基，
(vii)5-至14-元芳族杂环基，其任选地经1至3个c1-6烷基取代，及
(viii)3-至14-元非-芳族杂环基，
(iv)c3-10环烷基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷基，其任选地经1至3个c1-6烷氧基取代，及
(iv)c1-6烷氧基，
(v)c6-14芳基，其任选地经1至3个卤素原子取代，
(vi)c7-16芳烷基，
(vii)c1-6烷基-羰基，
(viii)c1-6烷氧基-羰基，
(ix)5-至14-元芳族杂环基，其任选地经1至3个c1-6烷基取代，及
(x)3-至14-元非-芳族杂环基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)c1-6烷基，其任选地经1至3个选自卤素原子及c1-6烷氧基的取代基取代，
(iii)c3-10环烷基，
(vi)氰基，及
(v)氘原子，
(n)3-至14-元非芳族杂环氧基，及
(o)3-至14-元非芳族杂环基羰基，其任选地经1至3个3-至14-元非-芳族杂环基取代，
(7)噻唑环(在噻唑环上的两个取代基任选地彼此键合而形成一个苯环)，
(8)异噻唑环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)c1-6烷基，其任选地经1至3个羟基取代，
(9)咪唑环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)c1-6烷基，其任选地经1至3个羟基取代，
(在咪唑环上的两个取代基任选地彼此键合而形成一个苯环)，
(10)异噁唑环，其任选地进一步经1至3个c1-6烷基取代，
(11)噻二唑环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)c6-14芳基，其任选地经1至3个卤素原子取代，或
(12)噻吩环，其任选地进一步经1至3个氰基取代(在噻吩环上的两个取代基任选地彼此键合而形成一个c5-6环烯烃环)；
环b是
(1)嘧啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是氮原子)，
(2)吡嗪环(x1是碳原子，x2是氮原子且x3是碳原子)，或
(3)吡啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是碳原子)；
环c是
(1)苯环，其任选地进一步经1至3个卤素原子取代，或
(2)吡啶环(y1是碳原子，y2是碳原子且y3是氮原子，或y1是氮原子，y2是碳原子且y3是碳原子)；
z是
(1)-o-，或
(2)-nh-；
r1是
(1)氢原子，
(2)c1-6烷基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子，及
(b)羟基，或
(3)c3-10环烷基；
r2是
(1)c1-6烷基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)5-至14-元芳族杂环基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氰基，
(ii)卤素原子，
(iii)c1-6烷基，及
(iv)c7-16芳烷基，
(b)3-至14-元非-芳族杂环基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氧代，及
(ii)c1-6烷基，
(c)卤素原子，
(d)羟基，
(e)氰基，
(f)任选地经卤化的c1-6烷氧基，
(g)5-至14-元芳族杂环氧基，
(h)3-至14-元非芳族杂环氧基，
(i)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基，
(ii)c1-6烷基-羰基，其任选地经1至3个c1-6烷氧基取代，及
(iii)c1-6烷基磺酰基，及
(j)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基，
(2)3-至14-元非-芳族杂环基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)氧代，及
(b)c1-6烷基，或
(3)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基，其任选地经1至3个卤素原子取代；且r3是
(1)氰基，
(2)卤素原子，
(3)任选地经卤化的c1-6烷基，
(4)氨基甲酰基，
(5)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基，或
(6)3-至14-元非芳族杂环基羰基。
[3]上述[1]的化合物或盐，其中
环a是吡唑环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子，
(b)氰基，
(c)羧基，
(d)c1-6烷基，其任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)c3-10环烷基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氨基，
(ii)羟基，
(iii)氧代，
(iv)c1-6烷基，及
(v)3-至14-元非-芳族杂环基，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)卤素原子，
(v)羧基，
(vi)c1-6烷氧基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子，及
(ii)羟基，
(vii)c1-6烷氧基-羰基，
(viii)c1-6烷基磺酰基，
(ix)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基-羰基，
(ii)c1-6烷氧基-羰基，
(iii)c1-6烷基磺酰基，
(iv)c6-14芳基-羰基，及
(v)氨基甲酰基，
(x)氨基甲酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基，及
(ii)c6-14芳基，
(xi)5-至14-元芳族杂环基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)c1-6烷基，及
(ii)c1-6烷氧基，
(xii)3-至14-元非-芳族杂环基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氧代，
(ii)羟基，
(iii)氨基甲酰基,
(iv)c1-6烷基，其任选地经1至3个羟基取代，
(v)c1-6烷氧基-羰基，
(vi)c3-10环烷基，
(vii)c7-16芳烷基，及
(viii)3-至14-元非-芳族杂环基，及
(xiii)3-至14-元非芳族杂环基羰基，
(e)c2-6炔基，
(f)c1-6烷氧基，其任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子，及
(ii)c3-10环烷基，其任选地经1至3个卤素原子取代，
(g)c3-10环烷基(该c3-10环烷基任选地与苯环稠合，或任选地桥接或可以是一个螺基)，任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氧代，
(ii)羟基，
(iii)氨基甲酰基，
(iv)羧基，
(v)c1-6烷基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)羧基，
(iii)氨基甲酰基，及
(iv)3-至14-元非-芳族杂环基，
(vi)c1-6烷氧基-羰基，
(vii)3-至14-元非-芳族杂环基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)羟基，及
(iii)c1-6烷基，其任选地经1至3个选自卤素原子及羟基的取代基取代，及
(viii)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷氧基-羰基，及
(ii)3-至14-元非-芳族杂环基，
(h)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基，
(i)c1-6烷氧基-羰基，
(j)c6-14芳基，
(k)c7-16芳烷基，
(l)5-至14-元芳族杂环基，其任选地经1至3个c1-6烷氧基取代，
(m)3-至14-元非-芳族杂环基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氧代，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)c1-6烷氧基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子,
(b)c1-6烷基-羰氧基，及
(c)c1-6烷氧基-羰氧基，
(v)c1-6烷基-羰氧基，
(vi)c3-10环烷基，
(vii)5-至14-元芳族杂环基，其任选地经1至3个c1-6烷基取代，及
(viii)3-至14-元非-芳族杂环基，
(iv)c3-10环烷基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷基，其任选地经1至3个c1-6烷氧基取代，及
(iv)c1-6烷氧基，
(v)c6-14芳基，其任选地经1至3个卤素原子取代，
(vi)c7-16芳烷基，
(vii)c1-6烷基-羰基，
(viii)c1-6烷氧基-羰基，
(ix)5-至14-元芳族杂环基，其任选地经1至3个c1-6烷基取代，及
(x)3-至14-元非-芳族杂环基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)c1-6烷基，其任选地经1至3个选自卤素原子及c1-6烷氧基的取代基取代，
(iii)c3-10环烷基，
(vi)氰基，及
(v)氘原子，
(n)3-至14-元非芳族杂环氧基，及
(o)3-至14-元非芳族杂环基羰基，其任选地经1至3个3-至14-元非-芳族杂环基取代；
环b是
(1)嘧啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是氮原子)，
(2)吡嗪环(x1是碳原子，x2是氮原子且x3是碳原子)，或
(3)吡啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是碳原子)；
环c是
(1)苯环，其任选地进一步经1至3个卤素原子取代，或
(2)吡啶环(y1是碳原子，y2是碳原子且y3是氮原子，或y1是氮原子，y2是碳原子且y3是碳原子)；
z是
(1)-o-，或
(2)-nh-；
r1是
(1)氢原子，或
(2)c1-6烷基，其任选地经1至3个羟基取代；
r2是
(1)c1-6烷基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)5-至14-元芳族杂环基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子，及
(ii)c1-6烷基，
(b)3-至14-元非-芳族杂环基，其任选地经1至3个氧代取代，
(c)卤素原子，
(d)羟基，
(e)氰基，
(f)任选地经卤化的c1-6烷氧基取代，
(g)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基-羰基，及
(ii)c1-6烷基磺酰基，及
(h)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基，
(2)3-至14-元非-芳族杂环基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)氧代，及
(b)c1-6烷基，或
(3)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基，其任选地经1至3个卤素原子取代；且
r3是
(1)氰基，
(2)卤素原子，
(3)c1-6烷基，或
(4)氨基甲酰基。
[4]上述[1]之化合物或盐，其中
环a是吡唑环
进一步经一个任选地经1至3个选自下列的取代基取代的环己基取代
(i)氧代，
(ii)羟基,
(iii)羧基，
(iv)c1-6烷基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羧基，
(ii)氨基甲酰基，及
(iii)3-至8-元单环非芳族杂环基，
(v)c1-6烷氧基-羰基，及
(vi)3-至8-元单环非-芳族杂环基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)羟基，及
(iii)c1-6烷基，其任选地经1至3个选自卤素原子及羟基的取代基取代，且
进一步任选地经选自下列的取代基取代
(a)任选地经卤化的c1-6烷基，
(b)c1-6烷氧基，其任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子，及
(ii)c3-10环烷基，其任选地经1至3个卤素原子取代，
(c)3-至8-元单环非芳族杂环氧基，
(d)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基，
(e)c3-10环烷基，及
(f)氰基；
环b是嘧啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是氮原子)；
环c是苯环；
z是–o-；
r1是c1-6烷基；
r2是c1-6烷基，其任选地经1个选自下列的取代基取代
(a)5-或6-元单环芳族杂环基，其任选地经1至3个卤素原子取代，及
(b)3-至8-元单环非-芳族杂环基，其任选地经1至3个氧代取代；且
r3是
(1)氰基，
(2)卤素原子，或
(3)任选地经卤化的c1-6烷基。
[5]上述[1]之化合物或盐，其中
环a是吡唑环进一步经一个任选地经1至3个选自下列的取代基取代的2-氮杂螺[3.3]庚基取代
(i)c1-6烷基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷氧基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子，
(b)c1-6烷基-羰氧基，及
(c)c1-6烷氧基-羰氧基，
(iv)c1-6烷基-羰氧基，及
(v)5-至6-元单环芳族杂环基，
(ii)c3-10环烷基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷基，其任选地经1至3个c1-6烷氧基取代，及
(iv)c1-6烷氧基，
(iii)c1-6烷氧基-羰基，
(iv)c6-14芳基，其任选地经1至3个卤素原子取代，
(v)5-至6-元单环芳族杂环基任选地经1至3个c1-6烷基取代，及
(vi)3-至8-元单环非-芳族杂环基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)c1-6烷基，其任选地经1至3个选自卤素原子及c1-6烷氧基的取代基取代，
(iii)c3-10环烷基，
(vi)氰基，及
(v)氘原子，且进一步任选地经1个选自下列的取代基取代
(a)任选地经卤化的c1-6烷基，
(b)c1-6烷氧基，其任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子，及
(ii)c3-10环烷基，其任选地经1至3个卤素原子取代，
(c)3-至8-元单环非芳族杂环氧基，
(d)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基，
(e)c3-10环烷基，及
(f)氰基；
环b是嘧啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是氮原子)；
环c是苯环；
z是–o-；
r1是c1-6烷基；
r2是c1-6烷基，其任选地经1个选自下列的取代基取代
(a)5-或6-元单环芳族杂环基，及
(b)任选地经卤化的c1-6烷氧基；且
r3是
(1)氰基，
(2)卤素原子，或
(3)任选地经卤化的c1-6烷基。
[6]上述[1]之化合物或盐，其中
环a是吡唑环
进一步经一个任选地经1至3个选自下列的取代基取代的哌啶基取代
(i)羟基，
(ii)c1-6烷基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)c1-6烷氧基，
(v)c3-10环烷基,
(vi)5-至6-元单环芳族杂环基，其任选地经1至3个c1-6烷基取代，及
(vii)3-至8-元单环非芳族杂环基，
(iii)c3-10环烷基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子，及
(ii)c1-6烷氧基，
(iv)c7-16芳烷基，
(v)c1-6烷基-羰基，
(vi)c1-6烷氧基-羰基，及
(vii)3-至8-元单环非-芳族杂环基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)c1-6烷基，及
(ii)c3-10环烷基，且
进一步经一个任选地经1个选自下列的取代基取代
(a)任选地经卤化的c1-6烷基，
(b)c1-6烷氧基，其任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子，及
(ii)c3-10环烷基，其任选地经1至3个卤素原子取代，
(c)3-至8-元单环非芳族杂环氧基，
(d)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基，
(e)c3-10环烷基，及
(f)氰基；
环b是嘧啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是氮原子)；
环c是苯环；
z是–o-；
r1是c1-6烷基；
r2是c1-6烷基，其任选地经1个选自下列的取代基取代
(a)5-或6-元单环芳族杂环基，其任选地经1至3个卤素原子取代；且
r3是
(1)氰基，
(2)卤素原子，或
(3)任选地经卤化的c1-6烷基。
[7]下式[ii-1a]表示的化合物：
其中
rx1是
(1)任选地经卤化的c1-6烷基，
(2)c1-6烷氧基，其任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子，及
(b)c3-10环烷基，其任选地经1至3个卤素原子取代，
(3)3-至8-元含氧单环非芳族杂环氧基，
(4)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基，或
(5)c3-10环烷基；
ry1是
(1)氰基，
(2)卤素原子，或
(3)任选地经卤化的c1-6烷基；且
rz1是
(1)含氮3-至8-元单环非-芳族杂环基，其任选地经1或2个选自下列的取代基取代
(a)羟基，及
(b)c1-6烷基，
或其盐。
[8]下式[ii-2]表示的化合物：
其中
rx2是
(1)任选地经卤化的c1-6烷基，
(2)c1-6烷氧基，其任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子，及
(b)c3-10环烷基，其任选地经1至3个卤素原子取代，
(3)3-至8-元含氧单环非芳族杂环氧基，
(4)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基，或
(5)c3-10环烷基；
ry2是
(1)氰基，
(2)卤素原子，或
(3)任选地经卤化的c1-6烷基；且
rz2是
(1)c1-6烷基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子，
(b)羟基，
(c)c1-6烷氧基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子,
(ii)c1-6烷基-羰氧基，及
(iii)c1-6烷氧基-羰氧基，
(d)c1-6烷基-羰氧基，及
(e)5-至6-元含氮单环芳族杂环基，
(2)c3-10环烷基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子，
(b)羟基，
(c)c1-6烷基，其任选地经1至3个c1-6烷氧基取代，及
(d)c1-6烷氧基，
(3)c1-6烷氧基-羰基，
(4)c6-14芳基，其任选地经1至3个卤素原子取代，
(5)5-至6-元含氮单环芳族杂环基，其任选地经1至3个c1-6烷基取代，或
(6)3-至8-元含氧单环非-芳族杂环基，其任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子，
(b)c1-6烷基，其任选地经1至3个选自卤素原子及c1-6烷氧基的取代基取代，
(c)c3-10环烷基，
(d)氰基，及
(e)氘原子，
或其盐。
[9]下式[ii-3]表示的化合物：
其中
rx3是
(1)任选地经卤化的c1-6烷基，
(2)c1-6烷氧基，其任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子，及
(b)c3-10环烷基，其任选地经1至3个卤素原子取代，
(3)3-至8-元含氧单环非芳族杂环氧基，
(4)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基，或
(5)c3-10环烷基；且
ry3是
(1)氰基，
(2)卤素原子，或
(3)任选地经卤化的c1-6烷基，
或其盐。
[10]选自包括下列的化合物：
5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(反-4-吗啉基环己基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(反-4-吗啉基环己基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-(2,2-二氟乙氧基)-1-(反-4-吗啉基环己基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-异丙基-1-(反-4-吗啉基环己基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(反-4-吗啉基环己基)-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-(((s)-2,2-二氟环丙基)甲氧基)-1-(反-4-吗啉基环己基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
2-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-(反-4-吗啉基环己基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苄腈，或其盐；
5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(反-4-((1r,5s)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)环己基)-3-(2,2-二氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
1-(反-4-(4-((5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基)环己基)-3-甲基氮环丁烷-3-醇，或其盐；
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(2-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
(s)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-甲基丙-2-醇，或其盐；
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(2-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-异丙基-1-(2-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-异丙基-1-(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(2-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-n-(1-{2-[(4-2h)四氢-2h-吡喃-4-基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
(s)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-甲基丙-2-醇，或其盐；
(s)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-异丙基-1h-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-甲基丙-2-醇，或其盐；
(s)-1-(4-((5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1h-吡唑-3-基)丙-1-酮，或其盐；
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-(全氟乙基)-1-(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-异丙基-1-(2-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
(s)-n-(1-(2-(1,3-二噁烷-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-胺，或其盐；
(s)-n-(1-(2-(1,4-二氧杂环庚烷-6-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-胺，或其盐；
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-(二氟甲氧基)-1-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-异丙基-1-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；及
(s)-2-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苄腈，或其盐。
[11]含有上述[1]的化合物或盐的药物。
[12]上述[11]的药物，其是钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶ii抑制剂。
[13]上述[11]的药物，其是预防或治疗心脏疾病的药剂。
[14]上述[13]的药物，其中该心脏疾病选自：儿茶酚胺多形性心室性心动过速、术后心房颤动、心力衰竭和致命性心律失常。
[15]上述[1]的化合物或盐用于预防或治疗心脏疾病。
[16]上述[15]的化合物或盐，其中该心脏疾病选自：儿茶酚胺多形性心室性心动过速、术后心房颤动、心力衰竭和致命性心律失常。
[17]在哺乳动物中抑制钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶ii的方法，其包括将有效量上述[1]的化合物或盐用药至该哺乳动物。
[18]一种在哺乳动物中预防或治疗心脏疾病的方法，其包括将有效量上述[1]的化合物或盐用药至该哺乳动物。
[19]上述[18]的方法，其中该心脏疾病选自：儿茶酚胺多形性心室性心动过速、术后心房颤动、心力衰竭和致命性心律失常。
[20]上述[1]的化合物或盐用于生产预防或治疗心脏疾病的药剂的用途。
[21]上述[20]的用途，其中该心脏疾病选自：儿茶酚胺多形性心室性心动过速、术后心房颤动、心力衰竭和致命性心律失常。
本发明的效果
根据本发明，可以提供具有优异的camkii抑制作用的化合物，其预期可用作预防或治疗心脏疾病(特别是儿茶酚胺能性多形性心室性心动过速、术后心房颤动、心力衰竭、致命性心律失常)等的药剂。
【具体实施方式】
下面详细说明本发明。
下面详细描述本说明书中使用的每个取代基的定义。除非另有说明，每个取代基具有以下的定义。
在本说明书中，“卤素原子”的实例包括氟、氯、溴和碘。
在本说明书中，“c1-6烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基及2-乙基丁基。
在本说明书中，“任选地经卤化的c1-6烷基”的实例包括任选地具有1至7个，优选1至5个卤素原子的c1-6烷基。其具体实例包括甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、异丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基及6,6,6-三氟己基。
在本说明书中，“c2-6烯基”的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基及5-己烯基。
在本说明书中，“c2-6炔基”的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基及4-甲基-2-戊炔基。
在本说明书中，“c3-10环烷基”的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.2.1]辛基及金刚烷基。
在本说明书中，“任选地经卤化的c3-10环烷基”的实例包括任选地具有1至7个，优选1至5个卤素原子的c3-10环烷基。其具体实例包括环丙基、2,2-二氟环丙基、2,3-二氟环丙基、环丁基、二氟环丁基、环戊基、己基、环庚基及辛基。
在本说明书中，“c3-10环烯基”的实例包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基及环辛烯基。
在本说明书中，“c6-14芳基”的实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基及9-蒽基。
在本说明书中，“c7-16芳烷基”的实例包括苄基、苯乙基、萘基甲基及苯基丙基。
在本说明书中，“c1-6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基及己氧基。
在本说明书中，“任选地经卤化的c1-6烷氧基”的实例包括任选地具有1至7个，优选1至5个卤素原子的c1-6烷氧基。其具体实例包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基及己氧基。
在本说明书中，“c3-10环烷氧基”的实例包括环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基及环辛氧基。
在本说明书中，“c1-6烷硫基”的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基及己硫基。
在本说明书中，“任选地经卤化的c1-6烷硫基”的实例包括任选地具有1至7个，优选1至5个卤素原子的c1-6烷硫基。其具体实例包括甲硫基、二氟甲硫基、三氟甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、4,4,4-三氟丁硫基、戊硫基及己硫基。
在本说明书中，“c1-6烷基-羰基”的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、3-甲基丁酰基、2-甲基丁酰基、2,2-二甲基丙酰基、己酰基及庚酰基。
在本说明书中，“任选地经卤化的c1-6烷基-羰基”的实例包括任选地具有1至7个，优选1至5个卤素原子的c1-6烷基-羰基。其具体实例包括乙酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基及己酰基。
在本说明书中，“c1-6烷氧基-羰基”的实例包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基及己氧基羰基。
在本说明书中，“c6-14芳基-羰基”的实例包括苯甲酰基、1-萘酰基及2-萘酰基。
在本说明书中，“c7-16芳烷基-羰基”的实例包括苯基乙酰基及苯基丙酰基。
在本说明书中，“5-至14-元芳族杂环基羰基”的实例包括烟酰基、异烟酰基、噻吩甲酰基及呋喃甲酰基。
在本说明书中，“3-至14-元非芳族杂环基羰基”的实例包括吗啉基羰基、哌啶基羰基及吡咯烷基羰基。
在本说明书中，“单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基”的实例包括甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基及n-乙基-n-甲基氨基甲酰基。
在本说明书中，“单-或二-c7-16芳烷基-氨基甲酰基”的实例包括苄基氨基甲酰基及苯乙基氨基甲酰基。
在本说明书中，“c1-6烷基磺酰基”的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、仲丁基磺酰基及叔丁基磺酰基。
在本说明书中，“任选地经卤化的c1-6烷基磺酰基”的实例包括任选地具有1至7个，优选1至5个卤素原子的c1-6烷基磺酰基。其具体实例包括甲基磺酰基、二氟甲基磺酰基、三氟甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、4,4,4-三氟丁基磺酰基、戊基磺酰基及己基磺酰基。
在本说明书中，“c6-14芳基磺酰基”的实例包括苯基磺酰基、1-萘基磺酰基及2-萘基磺酰基。
在本说明书中，“取代基”的实例包括卤素原子、氰基、硝基、任选地经取代的烃基、任选地经取代的杂环基、酰基、任选地经取代的氨基、任选地经取代的氨基甲酰基、任选地经取代的硫代氨基甲酰基、任选地经取代的氨磺酰基、任选地经取代的羟基、任选地经取代的巯基(sh)及任选地经取代的硅烷基。
在本说明书中，“烃基”的实例(包括“任选地经取代的烃基”的“烃基”)包括c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10环烷基、c3-10环烯基、c6-14芳基及c7-16芳烷基。
在本说明书中，“任选地经取代的烃基”的实例包括任选地具有选自下列取代基组a的取代基的烃基。
[取代基组a]
(1)卤素原子，
(2)硝基，
(3)氰基，
(4)氧代，
(5)羟基，
(6)任选地经卤化的c1-6烷氧基，
(7)c6-14芳氧基(例如苯氧基、萘氧基)，
(8)c7-16芳烷氧基(例如苄氧基)，
(9)5-至14-元芳族杂环氧基(例如吡啶氧基)，
(10)3-至14-元非芳族杂环氧基(例如吗啉基氧基、哌啶氧基)，
(11)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基)，
(12)c6-14芳基-羰氧基(例如苯甲酰氧基、1-萘酰氧基、2-萘酰氧基)，
(13)c1-6烷氧基-羰氧基(例如甲氧基羰氧基、乙氧基羰氧基、丙氧基羰氧基、丁氧基羰氧基)，
(14)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如甲基氨基甲酰氧基、乙基氨基甲酰氧基、二甲基氨基甲酰氧基、二乙基氨基甲酰氧基)，
(15)c6-14芳基-氨基甲酰氧基(例如苯基氨基甲酰氧基、萘基氨基甲酰氧基)，
(16)5-至14-元芳族杂环基羰氧基(例如烟酰氧基)，
(17)3-至14-元非芳族杂环基羰氧基(例如吗啉基羰氧基、哌啶基羰氧基)，
(18)任选地经卤化的c1-6烷基磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基)，
(19)任选地经c1-6烷基取代的c6-14芳基磺酰氧基(例如苯基磺酰氧基、甲苯磺酰氧基)，
(20)任选地经卤化的c1-6烷硫基，
(21)5-至14-元芳族杂环基，
(22)3-至14-元非-芳族杂环基，
(23)甲酰基，
(24)羧基，
(25)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基，
(26)c6-14芳基-羰基，
(27)5-至14-元芳族杂环基羰基，
(28)3-至14-元非芳族杂环基羰基，
(29)c1-6烷氧基-羰基，
(30)c6-14芳氧基-羰基(例如苯氧基羰基、1-萘氧基羰基、2-萘氧基羰基)，
(31)c7-16芳烷氧基-羰基(例如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基)，
(32)氨基甲酰基，
(33)硫代氨基甲酰基，
(34)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基，
(35)c6-14芳基-氨基甲酰基(例如苯基氨基甲酰基)，
(36)5-至14-元芳族杂环基氨基甲酰基(例如吡啶基氨基甲酰基、噻吩基氨基甲酰基)，
(37)3-至14-元非芳族杂环基氨基甲酰基(例如吗啉基氨基甲酰基、哌啶基氨基甲酰基)，
(38)任选地经卤化的c1-6烷基磺酰基，
(39)c6-14芳基磺酰基，
(40)5-至14-元芳族杂环基磺酰基(例如吡啶基磺酰基、噻吩基磺酰基)，
(41)任选地经卤化的c1-6烷基亚磺酰基，
(42)c6-14芳基亚磺酰基(例如苯基亚磺酰基、1-萘基亚磺酰基、2-萘基亚磺酰基)，
(43)5-至14-元芳族杂环基亚磺酰基(例如吡啶基亚磺酰基、噻吩基亚磺酰基)，
(44)氨基，
(45)单-或二-c1-6烷基氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、n-乙基-n-甲氨基)，
(46)单-或二-c6-14芳基氨基(例如苯基氨基)，
(47)5-至14-元芳族杂环基氨基(例如吡啶基氨基)，
(48)c7-16芳烷基氨基(例如苄基氨基)，
(49)甲酰基氨基，
(50)c1-6烷基-羰基氨基(例如乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基)，
(51)(c1-6烷基)(c1-6烷基-羰基)氨基(例如n-乙酰基-n-甲基氨基)，
(52)c6-14芳基-羰基氨基(例如苯基羰基氨基、萘基羰基氨基)，
(53)c1-6烷氧基-羰基氨基(例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基)，
(54)c7-16芳烷氧基-羰基氨基(例如苄氧基羰基氨基)，
(55)c1-6烷基磺酰基氨基(例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)，
(56)任选地经c1-6烷基取代的c6-14芳基磺酰基氨基(例如苯基磺酰基氨基、甲苯磺酰基氨基)，
(57)任选地经卤化的c1-6烷基，
(58)c2-6烯基，
(59)c2-6炔基，
(60)c3-10环烷基，
(61)c3-10环烯基，及
(62)c6-14芳基。
在“任选地经取代的烃基”中的上述取代基的数量是例如1至5个，优选是1至3个。当取代基的数量是两个或更多个时，各个取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“杂环基”(包括“任选地经取代的杂环基”的“杂环基”)的实例包括(i)芳族杂环基、(ii)非-芳族杂环基及(iii)7-至10-元桥接的杂环基，环组成原子除了碳原子外，各含1至4个选自氮原子、硫原子及氧原子的杂原子。
在本说明书中，“芳族杂环基”(包括“5-至14-元芳族杂环基”)的实例包括5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基，环组成原子除了碳原子外，含1至4个选自氮原子、硫原子及氧原子的杂原子。
“芳族杂环基”的优选实例包括5-或6-元单环芳族杂环基例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基等；及
8-至14-元稠合多环的(优选是二或三环)芳族杂环基例如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、吩噁噻基(phenoxathiinyl)、吲哚基、异吲哚基、1h-吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基(quinoxalinyl)、喹唑啉基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、氮环丁烷基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
在本说明书中，“非芳族杂环基”(包括“3-至14-元非-芳族杂环基”)的实例包括3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基，环组成原子除了碳原子外，含1至4个选自氮原子、硫原子及氧原子的杂原子。
“非芳族杂环基”的优选实例包括3-至8-元单环非芳族杂环基例如吖丙啶基(aziridinyl)、环氧乙烷基、硫杂丙环基、氮环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢硫代吡喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、氮杂
9-至14-元稠合多环的(优选是二或三环)非芳族杂环基例如二氢苯并呋喃基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噻唑基、二氢萘并[2,3-b]噻吩基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、4h-喹啉嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氢苯并氮杂
在本说明书中，“7-至10-元桥接杂环基”的优选实例包括奎宁环基及7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基。
在本说明书中，“含氮”杂环基的实例包括含有至少一个氮原子作为环组成原子的“杂环基”。
在本说明书中，“任选地经取代的杂环基”的实例包括任选地含有选自上述取代基组a的取代基的杂环基。
在“任选地经取代的杂环基”中的取代基的数量是例如1至3个。当取代基的数量是两个或更多个时，各个取代基可以相同或不同。
在本说明书中，“酰基”的实例包括甲酰基、羧基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、亚硫酰基、硫酰基、氨磺酰基及磷酰基，各任选地含有“1或2个选自c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10环烷基、c3-10环烯基、c6-14芳基、c7-16芳烷基、5-至14-元芳族杂环基及3-至14-元非-芳族杂环基的取代基，其各任选地含有1至3个选自卤素原子、任选地经卤化的c1-6烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基及氨基甲酰基的取代基”。
“酰基”的实例也包括烃基-磺酰基、杂环磺酰基、烃基-亚磺酰基及杂环亚磺酰基。
在此，烃基-磺酰基系指烃基-键合的磺酰基，杂环磺酰基系指杂环基-键合的磺酰基，杂环亚磺酰基系指杂环基-键合的亚磺酰基。
“酰基”的优选实例包括甲酰基、羧基、c1-6烷基-羰基、c2-6烯基-羰基(例如巴豆酰基)、c3-10环烷基-羰基(例如环丁羰基、环戊羰基、环己羰基、环庚羰基)、c3-10环烯基-羰基(例如2-环己烯羰基)、c6-14芳基-羰基、c7-16芳烷基-羰基、5-至14-元芳族杂环基羰基、3-至14-元非芳族杂环基羰基、c1-6烷氧基-羰基、c6-14芳氧基-羰基(例如苯氧基羰基、萘氧基羰基)、c7-16芳烷氧基-羰基(例如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基)、氨基甲酰基、单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-c2-6烯基-氨基甲酰基(例如二烯丙基氨基甲酰基)、单-或二-c3-10环烷基-氨基甲酰基(例如环丙基氨基甲酰基)、单-或二-c6-14芳基-氨基甲酰基(例如苯基氨基甲酰基)、单-或二-c7-16芳烷基-氨基甲酰基、5-至14-元芳族杂环基氨基甲酰基(例如吡啶基氨基甲酰基)、硫代氨基甲酰基、单-或二-c1-6烷基-硫代氨基甲酰基(例如甲硫基氨基甲酰基、n-乙基-n-甲硫基氨基甲酰基)、单-或二-c2-6烯基-硫代氨基甲酰基(例如二烯丙基硫代氨基甲酰基)、单-或二-c3-10环烷基-硫代氨基甲酰基(例如环丙硫基氨基甲酰基、环己硫基氨基甲酰基)、单-或二-c6-14芳基-硫代氨基甲酰基(例如苯硫基氨基甲酰基)、单-或二-c7-16芳烷基-硫代氨基甲酰基(例如苄硫基氨基甲酰基、苯乙硫基氨基甲酰基)、5-至14-元芳族杂环基硫代氨基甲酰基(例如吡啶基硫代氨基甲酰基)、亚硫酰基、c1-6烷基亚磺酰基(例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基)、磺酰基、c1-6烷基磺酰基、c6-14芳基磺酰基、磷酰基及单-或二-c1-6烷基磷酰基(例如二甲基磷酰基、二乙基磷酰基、二异丙基磷酰基、二丁基磷酰基)。
在本说明书中，“任选地经取代的氨基”的实例包括氨基，其任选地含有“1或2个选自c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-16芳烷基、c1-6烷基-羰基、c6-14芳基-羰基、c7-16芳烷基-羰基、5-至14-元芳族杂环基羰基、3-至14-元非芳族杂环基羰基、c1-6烷氧基-羰基、5-至14-元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-c7-16芳烷基-氨基甲酰基、c1-6烷基磺酰基及c6-14芳基磺酰基的取代基，其各任选地含有1至3个选自取代基组a的取代基”。
任选地经取代的氨基的优选实例包括氨基、单-或二-(任选地经卤化的c1-6烷基)氨基(例如甲基氨基、三氟甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、二丁基氨基)、单-或二-c2-6烯基氨基(例如二烯丙基氨基)、单-或二-c3-10环烷基氨基(例如环丙基氨基、环己基氨基)、单-或二-c6-14芳基氨基(例如苯基氨基)、单-或二-c7-16芳烷基氨基(例如苄基氨基、二苄基氨基)、单-或二-(任选地经卤化的c1-6烷基)-羰基氨基(例如乙酰基氨基、丙酰基氨基)、单-或二-c6-14芳基-羰基氨基(例如苯甲酰基氨基)、单-或二-c7-16芳烷基-羰基氨基(例如苄基羰基氨基)、单-或二-5-至14-元芳族杂环基羰基氨基(例如烟酰基氨基、异烟酰基氨基)、单-或二-3-至14-元非芳族杂环基羰基氨基(例如哌啶基羰基氨基)、单-或二-c1-6烷氧基-羰基氨基(例如叔丁氧基羰基氨基)、5-至14-元芳族杂环基氨基(例如吡啶基氨基)、氨基甲酰基氨基、(单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基)氨基(例如甲基氨基甲酰基氨基)、(单-或二-c7-16芳烷基-氨基甲酰基)氨基(例如苄基氨基甲酰基氨基)、c1-6烷基磺酰基氨基(例如甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基)、c6-14芳基磺酰基氨基(例如苯基磺酰基氨基)、(c1-6烷基)(c1-6烷基-羰基)氨基(例如n-乙酰基-n-甲基氨基)及(c1-6烷基)(c6-14芳基-羰基)氨基(例如n-苯甲酰基-n-甲基氨基)。
在本说明书中，“任选地经取代的氨基甲酰基”的实例包括氨基甲酰基，其任选地含有“1或2个选自c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-16芳烷基、c1-6烷基-羰基、c6-14芳基-羰基、c7-16芳烷基-羰基、5-至14-元芳族杂环基羰基、3-至14-元非芳族杂环基羰基、c1-6烷氧基-羰基、5-至14-元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基及单-或二-c7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，其各任选地含有1至3个选自取代基组a的取代基”。
任选地经取代的氨基甲酰基的优选实例包括氨基甲酰基、单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-c2-6烯基-氨基甲酰基(例如二烯丙基氨基甲酰基)、单-或二-c3-10环烷基-氨基甲酰基(例如环丙基氨基甲酰基、环己基氨基甲酰基)、单-或二-c6-14芳基-氨基甲酰基(例如苯基氨基甲酰基)、单-或二-c7-16芳烷基-氨基甲酰基、单-或二-c1-6烷基-羰基-氨基甲酰基(例如乙酰基氨基甲酰基、丙酰基氨基甲酰基)、单-或二-c6-14芳基-羰基-氨基甲酰基(例如苯甲酰基氨基甲酰基)及5-至14-元芳族杂环基氨基甲酰基(例如吡啶基氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选地经取代的硫代氨基甲酰基”的实例包括硫代氨基甲酰基，其任选地含有“1或2个选自c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-16芳烷基、c1-6烷基-羰基、c6-14芳基-羰基、c7-16芳烷基-羰基、5-至14-元芳族杂环基羰基、3-至14-元非芳族杂环基羰基、c1-6烷氧基-羰基、5-至14-元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基及单-或二-c7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，其各任选地含有1至3个选自取代基组a的取代基”。
任选地经取代的硫代氨基甲酰基的优选实例包括硫代氨基甲酰基、单-或二-c1-6烷基-硫代氨基甲酰基(例如甲硫基氨基甲酰基、乙硫基氨基甲酰基、二甲硫基氨基甲酰基、二乙硫基氨基甲酰基、n-乙基-n-甲硫基氨基甲酰基)、单-或二-c2-6烯基-硫代氨基甲酰基(例如二烯丙基硫代氨基甲酰基)、单-或二-c3-10环烷基-硫代氨基甲酰基(例如环丙硫基氨基甲酰基、环己硫基氨基甲酰基)、单-或二-c6-14芳基-硫代氨基甲酰基(例如苯硫基氨基甲酰基)、单-或二-c7-16芳烷基-硫代氨基甲酰基(例如苄硫基氨基甲酰基、苯乙硫基氨基甲酰基)、单-或二-c1-6烷基-羰基-硫代氨基甲酰基(例如乙酰基硫代氨基甲酰基、丙酰基硫代氨基甲酰基)、单-或二-c6-14芳基-羰基-硫代氨基甲酰基(例如苯甲酰基硫代氨基甲酰基)及5-至14-元芳族杂环基硫代氨基甲酰基(例如吡啶基硫代氨基甲酰基)。
在本说明书中，“任选地经取代的氨磺酰基”的实例包括氨磺酰基，其任选地含有“1或2个选自c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-16芳烷基、c1-6烷基-羰基、c6-14芳基-羰基、c7-16芳烷基-羰基、5-至14-元芳族杂环基羰基、3-至14-元非芳族杂环基羰基、c1-6烷氧基-羰基、5-至14-元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基及单-或二-c7-16芳烷基-氨基甲酰基的取代基，其各任选地含有1至3个选自取代基组a的取代基”。
任选地经取代的氨磺酰基的优选实例包括氨磺酰基、单-或二-c1-6烷基-氨磺酰基(例如甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、n-乙基-n-甲基氨基磺酰基)、单-或二-c2-6烯基-氨磺酰基(例如二烯丙基氨基磺酰基)、单-或二-c3-10环烷基-氨磺酰基(例如环丙基氨基磺酰基、环己基氨基磺酰基)、单-或二-c6-14芳基-氨磺酰基(例如苯基氨基磺酰基)、单-或二-c7-16芳烷基-氨磺酰基(例如苄基氨基磺酰基、苯乙基氨基磺酰基)、单-或二-c1-6烷基-羰基-氨磺酰基(例如乙酰基氨基磺酰基、丙酰基氨基磺酰基)、单-或二-c6-14芳基-羰基-氨磺酰基(例如苯甲酰基氨基磺酰基)及5-至14-元芳族杂环基氨磺酰基(例如吡啶基氨基磺酰基)。
在本说明书中，“任选地经取代的羟基”的实例包括羟基，其任选地含有“选自c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-16芳烷基、c1-6烷基-羰基、c6-14芳基-羰基、c7-16芳烷基-羰基、5-至14-元芳族杂环基羰基、3-至14-元非芳族杂环基羰基、c1-6烷氧基-羰基、5-至14-元芳族杂环基、氨基甲酰基、单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基、单-或二-c7-16芳烷基-氨基甲酰基、c1-6烷基磺酰基及c6-14芳基磺酰基的取代基，其各任选地含有1至3个选自取代基组a的取代基”。
任选地经取代的羟基的优选实例包括羟基、c1-6烷氧基、c2-6烯氧基(例如烯丙氧基、2-丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基)、c3-10环烷氧基(例如环己氧基)、c6-14芳氧基(例如苯氧基、萘氧基)、c7-16芳烷氧基(例如苄氧基、苯乙氧基)、c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基)、c6-14芳基-羰氧基(例如苯甲酰氧基)、c7-16芳烷基-羰氧基(例如苄基羰氧基)、5-至14-元芳族杂环基羰氧基(例如烟酰氧基)、3-至14-元非芳族杂环基羰氧基(例如哌啶基羰氧基)、c1-6烷氧基-羰氧基(例如叔丁氧基羰氧基)、5-至14-元芳族杂环氧基(例如吡啶氧基)、氨基甲酰氧基、c1-6烷基-氨基甲酰氧基(例如甲基氨基甲酰氧基)、c7-16芳烷基-氨基甲酰氧基(例如苄基氨基甲酰氧基)、c1-6烷基磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基、乙基磺酰氧基)及c6-14芳基磺酰氧基(例如苯基磺酰氧基)。
在本说明书中，“任选地经取代的硫烷基”的实例包括硫烷基，其任选地含有“选自c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10环烷基、c6-14芳基、c7-16芳烷基、c1-6烷基-羰基、c6-14芳基-羰基及5-至14-元芳族杂环基的取代基，其各任选地含有1至3个选自取代基组a的取代基”及卤化的硫烷基。
任选地经取代的巯的优选实例包括巯基(-sh)、c1-6烷硫基、c2-6烯硫基(例如烯丙硫基、2-丁烯硫基、2-戊烯硫基、3-己烯硫基)、c3-10环烷硫基(例如环己硫基)、c6-14芳硫基(例如苯硫基、萘硫基)、c7-16芳烷硫基(例如苄硫基、苯乙硫基)、c1-6烷基-羰硫基(例如乙酰硫基、丙酰硫基、丁酰硫基、异丁酰硫基、戊酰硫基)、c6-14芳基-羰硫基(例如苯甲酰硫基)、5-至14-元芳族杂环硫基(例如吡啶硫基)及卤化的硫基(例如五氟硫基)。
在本说明书中，“任选地经取代的硅烷基”的实例包括硅烷基，其任选地含有“1至3个选自c1-6烷基、c2-6烯基、c3-10环烷基、c6-14芳基及c7-16芳烷基的取代基，其各任选地含有1至3个选自取代基组a的取代基”。
任选地经取代的硅烷基的优选实例包括三-c1-6烷基硅烷基(例如三甲基硅烷基、叔丁基(二甲基)硅烷基)。
在本说明书中，“烃基环”的实例包括c6-14芳族烃基环、c3-10环烷及c3-10环烯。
在本说明书中，“c6-14芳族烃基环”的实例包括苯及萘。
在本说明书中，“c3-10环烷”的实例包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷及环辛烷。
在本说明书中，“c3-10环烯”的实例包括环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯及环辛烯。
在本说明书中，“杂环”的实例包括芳族杂环及非芳族杂环，环组成原子除了碳原子外，各含1至4个选自氮原子、硫原子及氧原子的杂原子。
在本说明书中，“芳族杂环”的实例包括5-至14-元(优选5-至10-元)芳族杂环，环组成原子除了碳原子外，各含1至4个选自氮原子、硫原子及氧原子的杂原子。“芳族杂环”的优选例包括5-或6-元单环芳族杂环例如噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、1,2,4-噻二唑、1,3,4-噻二唑、三唑、四唑、三嗪等；及
8-至14-元稠合多环的(优选二或三环)芳族杂环例如苯并噻吩、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并三唑、咪唑并吡啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吡咯并吡啶、吡唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、咪唑并吡嗪、咪唑并嘧啶、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、噁唑并嘧啶、噻唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、吡唑并三嗪、萘并[2,3-b]噻吩、吩噁噻、吲哚、异吲哚、1h-吲唑、嘌呤、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、咔唑、β-咔啉、菲啶、氮环丁烷、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪等。
在本说明书中，“非芳族杂环”的实例包括3-至14-元(优选4-至10-元)非芳杂环，环组成原子除了碳原子外，各含1至4个选自氮原子、硫原子及氧原子的杂原子。“非芳族杂环”的优选实例包括3-至8-元单环非芳族杂环例如吖丙啶、环氧乙烷、硫杂丙环、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑啉啶、噁唑啉、噁唑啉啶、吡唑啉、吡唑啉啶、噻唑啉、噻唑啉啶、四氢异噻唑、四氢噁唑、四氢异噁唑、哌啶、哌嗪、四氢吡啶、二氢吡啶、二氢硫代吡喃、四氢嘧啶、四氢哒嗪、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢硫代吡喃、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、氮杂
9-至14-元稠合多环的(优选二或三环)非芳族杂环例如二氢苯并呋喃、二氢苯并咪唑、二氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、二氢苯并异噻唑、二氢萘并[2,3-b]噻吩、四氢异喹啉、四氢喹啉、4h-喹嗪、吲哚啉、异吲哚啉、四氢噻吩并[2,3-c]吡啶、四氢苯并氮杂
在本说明书中，“含氮杂环”的实例包括含有至少一个氮原子作为环组成原子的“杂环”。
在本说明书中，“c6-14芳族烃基环”的实例除了上述“c6-14芳族烃基环”的举例外，包括蒽、菲、苊。
式(i)中每个符号的定义在下面详细解释。
环a是任选地进一步经取代的5-或6-元芳族环。
环a的“任选地进一步经取代的5-或6-元芳族环”的“5-或6-元芳族环”的实例包括苯环及5-或6-元芳族杂环。
环a的“任选地进一步经取代的5-或6-元芳族环”的“5-或6-元芳族环”优选是苯环、吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、吡唑环、噻唑环、异噻唑环、咪唑环或异噁唑环，更优选是苯环。
环a的“任选地进一步经取代的5-或6-元芳族环”的“5-或6-元芳族环”的另一个具体实施例优选是苯环、吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环、吡唑环、噻唑环、异噻唑环、咪唑环、异噁唑环、噻二唑环或噻吩环，更优选是吡唑环。
除了环b之外，环a的“任选地进一步经取代的5-或6-元芳族环”的“5-或6-元芳族环”任选地进一步含有1至5个(优选是1至3个)在可取代的位置的取代基。取代基的实例包括在上述取代基组a的取代基。当取代基的数目是多个时，各个取代基可以相同或不同。另外，上述取代基组a是任选地经选自取代基组a的取代基取代。取代基的数量是例如1～3。当取代基的数目是2或更多时，各个取代基可以相同或不同。
在环a上的两个取代基任选地彼此键合而形成任选地经取代的环(环a’)，如下所示。也就是说，该两个取代基任选地彼此键合与环a一起形成稠合的环a/环a'。
环a’任选地经取代的环的环实例包括c6-14芳族烃基环、c3-10环烷环、c3-10环烯环、5-至14-元(优选5-至10-元)芳族杂环及3-至14-元(优选4-至10-元)非芳族杂环。其中，优选是苯环、c5-6环烯环(优选是环戊烯)及3-至8-元单环非芳族杂环(优选是吡咯啉、二氢呋喃、四氢吡啶、二氢噁嗪、四氢氮杂
作为另一具体实例，优选是苯环、c5-6环烯环(优选是环戊烯、环己烯)、3-至8-元单环非芳族杂环(优选是吡咯啉、二氢呋喃、四氢吡啶、二氢噁嗪、四氢氮杂
当稠合的环环a/环a’的稠合部分是双键时，环a’任选地经取代的环的该环是定义为含有双键的环。
例如，当环a是进一步经取代的苯环，且在苯环上的两个取代基彼此键合与苯环一起形成一个任选地经取代的的异吲哚啉环(环a/环a')，如下所示，则环a’任选地经取代的环的该环是吡咯啉环。
当环a是进一步经取代的噻唑环，且在噻唑环上的两个取代基是彼此键合与噻唑环一起形成一个任选地经取代的的苯并噻唑环(环a/环a’)，如下所示，则环a’任选地经取代的环的该环是苯环。
环a优选是
(1)任选地进一步经取代的苯环(在苯环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成3-至8-元单环非芳族杂环(优选是吡咯啉、二氢呋喃、四氢吡啶、二氢噁嗪、四氢氮杂
(2)任选地进一步经取代的吡啶环，
(3)任选地进一步经取代的嘧啶环，
(4)任选地进一步经取代的哒嗪环，
(5)任选地进一步经取代的吡嗪环，
(6)任选地进一步经取代的吡唑环，
(7)任选地进一步经取代的噻唑环(在噻唑环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成任选地经取代的苯环)，
(8)任选地进一步经取代的异噻唑环，
(9)任选地进一步经取代的咪唑环(在咪唑环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成任选地经取代的苯环)，或
(10)任选地进一步经取代的异噁唑环。
环a更优选是任选地进一步经取代的苯环。
作为另一具体实例，环a更优选是5-或6-元芳族环(例如苯、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡唑、噻唑、异噻唑、咪唑、异噁唑)任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基)，
(b)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c3-10环烷基(例如环丙基)，及
(ii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(v)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氨基，及
(ii)羟基，
(vi)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡唑基))，及
(vii)3-至14-元(4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基、哌嗪基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(c)c3-10环烷基(例如环丙基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(d)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(e)氰基，
(f)羧基，
(g)c1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、丁氧基羰基)，
(h)氨基，
(i)c1-6烷基硫烷基(例如甲基硫烷基)，
(j)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(k)氨基甲酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)卤素原子(例如氟原子)，
(iii)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基)，
(iv)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(v)c3-10环烷基(例如环丙基、环己基)，及
(vi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基))任选地经1至3个选自c1-6烷基(例如甲基)及c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)的取代基取代，
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)任选地经卤化的c1-6烷基(例如三氟甲基)，
(iii)羧基，及
(iv)c1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)，及
(iii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基))任选地经1至3个任选地经卤化的c1-6烷基(例如甲基、三氟乙基)的取代基取代，
(l)氨磺酰基经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)的取代基取代，
(m)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡唑基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)的取代基取代，
(n)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚基、四氢吡啶基、氧杂环丁烷基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(v)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，及
(vi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-
至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iv)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(例如吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，及
(iii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，及
(v)氧代，
(o)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(例如吗啉基羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、氮杂环丁烷基羰基、氮杂环庚基羰基、二氮杂环庚基羰基、噁氮杂环庚基羰基、1,1-二氧噻吗啉基羰基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基羰基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基羰基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛基羰基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基羰基、4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛基羰基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基羰基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基羰基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基羰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)卤素原子(例如氟原子)，
(iii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，及
(iv)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(v)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，
(vi)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，及
(ii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(vii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(viii)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(ix)c3-10环烷基-羰基(例如环丙基羰基)，
(x)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，及
(xi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氧杂环丁烷基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(p)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基磺酰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基磺酰基(例如哌啶基磺酰基))任选地经1至3个3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基(例如哌啶基))取代(在5-或6-元芳族环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成3-至8-元单环非芳族杂环(例如吡咯啉、二氢呋喃、四氢吡啶、二氢噁嗪、四氢氮杂
(a)氧代，
(b)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(c)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，及
(d)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基、哌啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基))取代。
在此具体实例中，环a进一步更优选是
(1)苯环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基)，
(b)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c3-10环烷基(例如环丙基)，及
(ii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iv)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡唑基))，及
(v)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基、哌嗪基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(c)c3-10环烷基(例如环丙基、环己基)任选地经经1至3个选自下列的取代基取代
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(d)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(e)氰基，
(f)羧基，
(g)c1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、丁氧基羰基)，
(h)c1-6烷基硫烷基(例如甲基硫烷基)，
(i)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(j)氨基甲酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)卤素原子(例如氟原子)，
(iii)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基)，
(iv)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(v)c3-10环烷基(例如环丙基、环己基)，及
(vi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基))任选地经1至3个选自c1-6烷基(例如甲基)及c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)的取代基取代，
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)任选地经卤化的c1-6烷基(例如三氟甲基)，
(iii)羧基，及
(iv)c1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)，及
(iii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基))任选地经1至3个任选地经卤化的c1-6烷基(例如甲基、三氟乙基)取代，
(k)氨磺酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(l)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡唑基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(m)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚基、四氢吡啶基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(v)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，及
(vi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-
至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iv)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(例如吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，及
(iii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，及
(v)氧代，
(n)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(例如吗啉基羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、氮杂环丁烷基羰基、氮杂环庚基羰基、二氮杂环庚基羰基、噁氮杂环庚基羰基、1,1-二氧噻吗啉基羰基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基羰基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基羰基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛基羰基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基羰基、4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛基羰基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基羰基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基羰基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基羰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)卤素原子(例如氟原子)，
(iii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，及
(iv)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(v)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，
(vi)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，及
(ii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(vii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(viii)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(ix)c3-10环烷基-羰基(例如环丙基羰基)，
(x)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，及
(xi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氧杂环丁烷基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(o)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基磺酰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基磺酰基(例如哌啶基磺酰基))任选地经1至3个3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基(例如哌啶基))取代
(在苯环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成3-至8-元单环非芳族杂环(例如吡咯啉、二氢呋喃、四氢吡啶、二氢噁嗪、四氢氮杂
(a)氧代，
(b)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(c)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，及
(d)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基、哌啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基))取代，或
(2)5-或6-元芳族杂环(例如吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡唑、噻唑、异噻唑、咪唑、异噁唑)任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)氨基，
(b)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、
2,2-二甲基丙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氨基，及
(ii)羟基，
(ii)羟基，
(iii)氰基，及
(iv)卤素原子(例如氟原子)，
(c)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(d)c3-10环烷基(例如环丙基)，及
(e)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基、氧杂环丁烷基))任选地经1至3个3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基(例如吗啉基、氧杂环丁烷基(oxetanyl))取代
(在5-或6-元芳族杂环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成苯环(例如苯并噻唑、苯并咪唑))。
在此具体实例中，环a再更优选是
(1)苯环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基)，
(b)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c3-10环烷基(例如环丙基)，及
(ii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iv)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡唑基))，及
(v)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基、哌嗪基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(c)c3-10环烷基(例如环丙基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-
元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(d)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(e)氰基，
(f)羧基，
(g)c1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、丁氧基羰基)，
(h)c1-6烷基硫烷基(例如甲基硫烷基)，
(i)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(j)氨基甲酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)卤素原子(例如氟原子)，
(iii)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基)，
(iv)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(v)c3-10环烷基(例如环丙基、环己基)，及
(vi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基))任选地经1至3个选自c1-6烷基(例如甲基)及c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)的取代基取代，
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)任选地经卤化的c1-6烷基(例如三氟甲基)，
(iii)羧基，及
(iv)c1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)，及
(iii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基))任选地经1至3个任选地经卤化的c1-6烷基(例如甲基、三氟乙基)取代，
(k)氨磺酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(l)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡唑基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(m)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚基、四氢吡啶基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(v)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，及
(vi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-
至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iv)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(例如吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，及
(iii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，及
(v)氧代，
(n)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(例如吗啉基羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、氮杂环丁烷基羰基、氮杂环庚基羰基、二氮杂环庚基羰基、噁氮杂环庚基羰基、1,1-二氧噻吗啉基羰基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基羰基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基羰基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛基羰基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基羰基、4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛基羰基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基羰基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基羰基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基羰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)卤素原子(例如氟原子)，
(iii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，及
(iv)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(v)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，
(vi)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，及
(ii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(vii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(viii)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(ix)c3-10环烷基-羰基(例如环丙基羰基)，
(x)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，及
(xi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-
元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氧杂环丁烷基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(o)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基磺酰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基磺酰基(例如哌啶基磺酰基))任选地经1至3个3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基(例如哌啶基))取代(在苯环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成3-至8-元单环非芳族杂环(例如吡咯啉、二氢呋喃、四氢吡啶、二氢噁嗪、四氢氮杂
(a)氧代，
(b)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(c)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，及
(d)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基、哌啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基))取代，
(2)吡啶环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(b)氨基，及
(c)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基(例如吗啉基))取代，
(3)嘧啶环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，及
(b)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基(例如吗啉基))取代，
(4)哒嗪环，
(5)吡嗪环，
(6)吡唑环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氨基，及
(ii)羟基，
(ii)羟基，
(iii)氰基，及
(iv)卤素原子(例如氟原子)，
(b)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(c)c3-10环烷基(例如环丙基)，及
(d)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、哌啶基))任选地经1至3个3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基))取代，
(7)噻唑环(在噻唑环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成苯环(例如苯并噻唑环))，
(8)异噻唑环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个羟基取代，
(9)咪唑环，其任选地进一步经取1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代(在咪唑环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成苯环(例如苯并咪唑环))，或
(10)异噁唑环。
环a特别优选是苯环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，及
(b)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基(例如吗啉基、氧杂环丁烷基))取代。
作为另一具体实例，环a优选是
(1)任选地进一步经取代的苯环(在苯环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成5-或6-元单环芳族杂环(优选是吡咯)、3-至8-元单环非芳族杂环(优选是吡咯啉、二氢呋喃、四氢吡啶、二氢噁嗪、四氢氮杂
(2)任选地进一步经取代的吡啶环，
(3)任选地进一步经取代的嘧啶环，
(4)任选地进一步经取代的哒嗪环，
(5)任选地进一步经取代的吡嗪环，
(6)任选地进一步经取代的吡唑环，
(7)任选地进一步经取代的噻唑环(在噻唑环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成任选地经取代的苯环)，
(8)任选地进一步经取代的异噻唑环，
(9)任选地进一步经取代的咪唑环(在咪唑环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成任选地经取代的苯环)，
(10)任选地进一步经取代的异噁唑环，
(11)任选地进一步经取代的噻二唑环，或
(12)任选地进一步经取代的噻吩环(在噻吩环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成任选地经取代的c5-6环烯环(优选是环戊烯、环己烯))。
在此具体实例中，环a更优选是5-或6-元芳族环(例如苯、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡唑、噻唑、异噻唑、咪唑、异噁唑、噻二唑、噻吩)任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基)任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(b)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基)任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)羧基，
(v)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)羟基，
(vi)c1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，
(vii)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(viii)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，
(iii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iv)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(v)c6-14芳基-羰基(例如苯甲酰基)，及
(vi)氨基甲酰基，
(ix)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氨基，
(ii)羟基，
(iii)氧代，
(iv)c1-6烷基(例如甲基)，及
(v)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(x)氨基甲酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基(例如乙基)，及
(ii)c6-14芳基(例如苯基)，
(xi)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(例如吡唑基、吡啶基、异噁唑基、苯并咪唑基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)c1-6烷基(例如甲基)，及
(ii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(xii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(例如吗啉基、哌嗪基、1,1-二氧噻吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢三唑基、四氢噁唑基、二氢喹唑啉基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氧代，
(ii)羟基，
(iii)氨基甲酰基，
(iv)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个羟基取代，
(v)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(vi)c3-10环烷基(例如环丁基)，
(vii)c7-16芳烷基(例如苄基)，及
(viii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、四氢吡喃基))，及
(xiii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如吗啉基羰基))，
(c)c3-10环烷基(该c3-10环烷基是任选地与苯环稠合，或任选地桥接或可以是一个螺基；例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、茚满基、二环[2.2.1]庚基、螺[3.3]己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)氧代，
(iii)羟基，
(iv)氨基甲酰基，
(v)羧基，
(vi)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)羧基，
(iii)氨基甲酰基，及
(iv)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(vii)c1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，
(viii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，及
(iii)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个选自卤素原子(例如氟原子)及羟基的取代基取代，及
(ix)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，及
(ii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基))，
(d)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(e)氰基，
(f)羧基，
(g)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基)，
(h)c1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基)，
(i)氨基，
(j)c1-6烷基硫烷基(例如甲基硫烷基)，
(k)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(l)氨基甲酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)卤素原子(例如氟原子)，
(iii)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基)，
(iv)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(v)c3-10环烷基(例如环丙基、环己基)，及
(vi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基))任选地经1至3个选自c1-6烷基(例如甲基)及c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)的取代基取代，
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)任选地经卤化的c1-6烷基(例如三氟甲基)，
(iii)羧基，及
(iv)c1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)，及
(iii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基))任选地经1至3个任选地经卤化的c1-6烷基(例如甲基、三氟乙基)取代，
(m)氨磺酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(n)c2-6炔基(例如(丙-2-炔基)),
(o)c6-14芳基(例如苯基)任选地经1至3个卤素原子(例如氯原子)取代，
(p)c7-16芳烷基(例如苄基)，
(q)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡唑基、吡啶基、吡唑基、噻吩基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)c1-6烷基(例如甲基)，及
(ii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(r)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(例如氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚基、四氢吡啶基、氧杂环丁烷基、吗啉基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基、六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]恶嗪基、氮杂环庚基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、二氢吡啶基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氮杂螺[3.3]庚基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、3,3-二甲基丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)氨基甲酰基，
(v)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基、2-甲基丙酰氧基、2,2-二甲基丙酰氧基、3-甲基丁酰氧基)，及
(c)c1-6烷氧基-羰氧基(例如乙氧基羰氧基、异丙氧基羰氧基)，
(vi)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基)，
(vii)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(viii)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(iv)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(x)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、嘧啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(xi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基、氧杂环丁烷基))，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，及
(iii)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(iii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iv)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个c1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及
(iv)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(v)c6-14芳基(例如苯基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(vi)c7-16芳烷基(例如苄基)，
(vii)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如嘧啶基、吡啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(viii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(例如吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、四氢呋喃基、1,1-二氧四氢硫代吡喃基、二噁烷基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，
(iii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iv)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自卤素原子(例如氟原子)及c1-6烷氧基(例如甲氧基)的取代基取代，
(v)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(vi)氰基，及
(vii)氘原子，
(ix)氧代，
(x)羟基，及
(xi)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基)，
(s)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(例如吗啉基羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、氮杂环丁烷基羰基、氮杂环庚基羰基、二氮杂环庚基羰基、噁氮杂环庚基羰基、1,1-二氧噻吗啉基羰基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基羰基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基羰基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛基羰基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基羰基、4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛基羰基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基羰基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基羰基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基羰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)卤素原子(例如氟原子)，
(iii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(iv)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，及
(v)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(v)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，
(vi)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，及
(ii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(vii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(viii)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(ix)c3-10环烷基-羰基(例如环丙基羰基)，
(x)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，及
(xi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氧杂环丁烷基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(t)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基磺酰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基磺酰基(例如哌啶基磺酰基))任选地经1至3个3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基(例如哌啶基))取代，及
(u)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环氧基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基))
(在5-或6-元芳族环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成5-或6-元单环芳族杂环(例如吡咯)、3-至8-元单环非芳族杂环(例如吡咯啉、二氢呋喃、四氢吡啶、二氢噁嗪、四氢氮杂
(a)氧代，
(b)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)羧基，
(iv)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(v)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，
(vi)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，及
(vii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基、氧杂环丁烷基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(c)c3-10环烷基(例如环丁基)，
(d)甲酰基，
(e)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(iv)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基)，
(v)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基、n-乙基-n-甲基氨基)，及
(vi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(f)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(g)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如嘧啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(h)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基、哌啶基、氧杂环丁烷基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如哌啶基羰基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基))取代。
在此具体实例中，环a进一步更优选是
(1)苯环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基)，
(b)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c3-10环烷基(例如环丙基)，及
(ii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iv)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡唑基))，及
(v)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-
元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基、哌嗪基、1,1-二氧噻吗啉基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(c)c3-10环烷基(例如环丙基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-
元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(d)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(e)氰基，
(f)羧基，
(g)c1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、丁氧基羰基)，
(h)c1-6烷基硫烷基(例如甲基硫烷基)，
(i)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(j)氨基甲酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)卤素原子(例如氟原子)，
(iii)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基)，
(iv)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(v)c3-10环烷基(例如环丙基、环己基)，及
(vi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基))任选地经1至3个选自c1-6烷基(例如甲基)及c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)的取代基取代，
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)任选地经卤化的c1-6烷基(例如三氟甲基)，
(iii)羧基，及
(iv)c1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)，及
(iii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基))任选地经1至3个任选地经卤化的c1-6烷基(例如甲基、三氟乙基)取代，
(k)氨磺酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(l)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡唑基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(m)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(例如氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚基、四氢吡啶基、吗啉基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基、六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)氨基甲酰基，
(v)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(vi)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(vii)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，及
(viii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是
3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，及
(iii)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(iii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iv)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(例如吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基)
任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，及
(iii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(v)氧代，及
(vi)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基)，
(n)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(例如吗啉基羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、氮杂环丁烷基羰基、氮杂环庚基羰基、二氮杂环庚基羰基、噁氮杂环庚基羰基、1,1-二氧噻吗啉基羰基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基羰基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基羰基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛基羰基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基羰基、4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛基羰基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基羰基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基羰基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基羰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)卤素原子(例如氟原子)，
(iii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(iv)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，及
(v)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(v)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，
(vi)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，及
(ii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(vii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(viii)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(ix)c3-10环烷基-羰基(例如环丙基羰基)，
(x)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，及
(xi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氧杂环丁烷基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(o)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基磺酰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基磺酰基(例如哌啶基磺酰基))任选地经1至3个3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基(例如哌啶基))取代
(在苯环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成5-或6-元单环芳族杂环(例如吡咯)、3-至8-元单环非芳族杂环(例如吡咯啉、二氢呋喃、四氢吡啶、二氢噁嗪、四氢氮杂
(a)氧代，
(b)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)羧基，
(iv)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(v)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，
(vi)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，及
(vii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基、氧杂环丁烷基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(c)c3-10环烷基(例如环丁基)，
(d)甲酰基，
(e)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(iv)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基)，
(v)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基、n-乙基-n-甲基氨基)，及
(vi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(f)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(g)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如嘧啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(h)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基、哌啶基、氧杂环丁烷基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如哌啶基羰基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基))取代，或
(2)5-或6-元芳族杂环(例如吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡唑、噻唑、异噻唑、咪唑、异噁唑、噻二唑、噻吩)任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)氨基，
(b)卤素原子(例如氯原子)，
(c)氰基，
(d)羧基，
(e)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲
丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基)任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环己基)任选地经1至3
个选自下列的取代基取代
(i)氨基，
(ii)羟基，
(iii)氧代，
(iv)c1-6烷基(例如甲基)，及
(v)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)卤素原子(例如氟原子)，
(v)羧基，
(vi)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)羟基，
(vii)c1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，
(viii)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(ix)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基),
(ii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iii)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(iv)c6-14芳基-羰基(例如苯甲酰基)，及
(v)氨基甲酰基，
(x)氨基甲酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基(例如乙基)，及
(ii)c6-14芳基(例如苯基)，
(xi)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(例如吡啶基、异噁唑基、苯并咪唑基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)c1-6烷基(例如甲基)，及
(ii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(xii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢三唑基、四氢噁唑基、二氢喹唑啉基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氧代，
(ii)羟基，
(iii)氨基甲酰基，
(iv)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个羟基取代，
(v)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(vi)c3-10环烷基(例如环丁基)，
(vii)c7-16芳烷基(例如苄基)，及
(viii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、四氢吡喃基))，及
(xiii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如吗啉基羰基))，
(f)c2-6炔基(例如(丙-2-炔基))，
(g)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(h)c3-10环烷基(该c3-10环烷基，其任选地与苯环稠合，或任选地桥接或可已是一个螺基；例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、茚满基、二环[2.2.1]庚基、螺[3.3]己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)氧代，
(iii)羟基，
(iv)氨基甲酰基，
(v)羧基，
(vi)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)羧基，
(iii)氨基甲酰基，及
(iv)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(vii)c1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，
(viii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，及
(iii)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个选自卤素原子(例如氟原子)及羟基的取代基取代，及
(ix)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，及
(ii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基))，
(i)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基)，
(j)c1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，
(k)c6-14芳基(例如苯基)任选地经1至3个卤素原子(例如氯原子)取代，
(l)c7-16芳烷基(例如苄基)，
(m)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡啶基、吡唑基、噻吩基))任选地经1至3个c1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，
(n)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、二氢吡啶基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氮杂螺[3.3]庚基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氧代，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、3,3-二甲基丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基、2-甲基丙酰氧基、2,2-二甲基丙酰氧基、3-甲基丁酰氧基)，及
(c)c1-6烷氧基-羰氧基(例如乙氧基羰氧基、异丙氧基羰氧基)，
(v)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基)，
(vi)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(vii)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、嘧啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(viii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、吗啉基))，
(iv)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷基(例如甲基)任选地经取代的by1to3c1-6烷氧基s(例如甲氧基)，及
(iv)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(v)c6-14芳基(例如苯基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(vi)c7-16芳烷基(例如苄基)，
(vii)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、三氟乙酰基)，
(viii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(ix)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如嘧啶基、吡啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(x)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基、氧杂环丁烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、二杂氧环庚烷基、1,1-二氧四氢硫代吡喃基、二噁烷基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自卤素原子(例如氟原子)及c1-6烷氧基(例如甲氧基)的取代基取代，
(iii)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(vi)氰基，及
(v)氘原子，
(o)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环氧基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基))，及
(p)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如哌啶基羰基、吗啉基羰基))任选地经1至3个3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基(例如吗啉基))取代，
(在5-或6-元芳族杂环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成苯环(例如苯并噻唑、苯并咪唑)、或c5-6环烯环(例如环戊烯、环己烯)(例如四氢苯并噻吩环、环戊噻吩环))。
在此具体实例中，环a再更优选是
(1)苯环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基)，
(b)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c3-10环烷基(例如环丙基)，及
(ii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iv)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡唑基))，及
(v)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基、哌嗪基、1,1-二氧噻吗啉基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(c)c3-10环烷基(例如环丙基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-
元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(d)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(e)氰基，
(f)羧基，
(g)c1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、丁氧基羰基)，
(h)c1-6烷基硫烷基(例如甲基硫烷基)，
(i)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(j)氨基甲酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)卤素原子(例如氟原子)，
(iii)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基)，
(iv)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(v)c3-10环烷基(例如环丙基、环己基)，及
(vi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基))任选地经1至3个选自c1-6烷基(例如甲基)及c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)的取代基取代，
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)任选地经卤化的c1-6烷基(例如三氟甲基)，
(iii)羧基，及
(iv)c1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)，及
(iii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基))任选地经1至3个任选地经卤化的c1-6烷基(例如甲基，三氟乙基)取代，
(k)氨磺酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(l)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡唑基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(m)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(例如氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚基、四氢吡啶基、吗啉基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基、六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)氨基甲酰基，
(v)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(vi)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(vii)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，及
(viii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是
3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，及
(iii)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(iii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iv)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(例如吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，及
(iii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(v)氧代，及
(vi)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基)，
(n)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(例如吗啉基羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、氮杂环丁烷基羰基、氮杂环庚基羰基、二氮杂环庚基羰基、噁氮杂环庚基羰基、1,1-二氧噻吗啉基羰基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基羰基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基羰基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛基羰基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基羰基、4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛基羰基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基羰基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基羰基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基羰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)卤素原子(例如氟原子)，
(iii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(iv)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，及
(v)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(v)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，
(vi)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，及
(ii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(vii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(viii)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(ix)c3-10环烷基-羰基(例如环丙基羰基)，
(x)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，及
(xi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氧杂环丁烷基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(o)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基磺酰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基磺酰基(例如哌啶基磺酰基))任选地经1至3个3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基(例如哌啶基))取代
(在苯环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成5-或6-元单环芳族杂环(例如吡咯)、3-至8-元单环非芳族杂环(例如吡咯啉、二氢呋喃、四氢吡啶、二氢噁嗪、四氢氮杂
(a)氧代，
(b)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)羧基，
(iv)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(v)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，
(vi)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，及
(vii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基、氧杂环丁烷基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(c)c3-10环烷基(例如环丁基)，
(d)甲酰基，
(e)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(iv)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基)，
(v)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基、n-乙基-n-甲基氨基)，及
(vi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(f)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(g)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如嘧啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(h)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基、哌啶基、氧杂环丁烷基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如哌啶基羰基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基))取代，
(2)吡啶环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)c1-6烷基(例如甲基)，
(b)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)，
(c)c3-10环烷基(例如环己基)任选地经取代的by1to3卤素原子(例如氟原子)，
(d)氨基，及
(e)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基、氮杂环丁烷基、哌嗪基、二氮杂环庚基、四氢吡喃基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-
至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基、氧杂环丁烷基))，
(iii)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基(例如三氟乙酰基)，
(iv)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(v)c3-10环烷基(例如环丙基、环己基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，及
(vi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基))，
(3)嘧啶环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，及
(b)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基(例如吗啉基))取代，
(4)哒嗪环，
(5)吡嗪环，
(6)吡唑环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子(例如氯原子)，
(b)氰基，
(c)羧基，
(d)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基)任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氨基，
(ii)羟基，
(iii)氧代，
(iv)c1-6烷基(例如甲基)，及
(v)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)卤素原子(例如氟原子)，
(v)羧基，
(vi)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)羟基，
(vii)c1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，
(viii)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(ix)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，
(ii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iii)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(iv)c6-14芳基-羰基(例如苯甲酰基)，及
(v)氨基甲酰基，
(x)氨基甲酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基(例如乙基)，及
(ii)c6-14芳基(例如苯基)，
(xi)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(例如吡啶基、异噁唑基、苯并咪唑基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)c1-6烷基(例如甲基)，及
(ii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(xii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢三唑基、四氢噁唑基、二氢喹唑啉基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氧代，
(ii)羟基，
(iii)氨基甲酰基，
(iv)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个羟基取代，
(v)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(vi)c3-10环烷基(例如环丁基)，
(vii)c7-16芳烷基(例如苄基)，及
(viii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、四氢吡喃基))，及
(xiii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如吗啉基羰基))，
(e)c2-6炔基(例如(丙-2-炔基))，
(f)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(g)c3-10环烷基(该c3-10环烷基是任选地与苯环稠合，或任选地桥接或可以是一个螺基；例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、茚满基、二环[2.2.1]庚基、螺[3.3]己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氧代，
(ii)羟基，
(iii)氨基甲酰基，
(iv)羧基，
(v)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)羧基，
(iii)氨基甲酰基，及
(iv)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(vi)c1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，
(vii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，及
(iii)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个选自卤素原子(例如氟原子)及羟基的取代基取代，及
(viii)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，及
(ii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基))，
(h)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基)，
(i)c1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，
(j)c6-14芳基(例如苯基)，
(k)c7-16芳烷基(例如苄基)，
(l)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡啶基、吡唑基、噻吩基))任选地经1至3个c1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，
(m)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、哌啶基，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环庚基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、二氢吡啶基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氮杂螺[3.3]庚基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氧代，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、3,3-二甲基丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基、2-甲基丙酰氧基、2,2-二甲基丙酰氧基、3-甲基丁酰氧基)，及
(c)c1-6烷氧基-羰氧基(例如乙氧基羰氧基、异丙氧基羰氧基)，
(v)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基)，
(vi)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(vii)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、嘧啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(viii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基))，
(iv)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个c1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及
(iv)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(v)c6-14芳基(例如苯基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(vi)c7-16芳烷基(例如苄基)，
(vii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，
(viii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(ix)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如嘧啶基、吡啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(x)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、二杂氧环庚烷基、1,1-二氧四氢硫代吡喃基、二噁烷基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自卤素原子(例如氟原子)及c1-6烷氧基(例如甲氧基)的取代基取代，
(iii)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(vi)氰基，及
(v)氘原子，
(n)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环氧基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基))，及
(o)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如哌啶基羰基、吗啉基羰基))任选地经1至3个3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基(例如吗啉基))取代，
(7)噻唑环(在噻唑环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成苯环(例如苯并噻唑环))，
(8)异噻唑环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个羟基取代，
(9)咪唑环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个羟基取代，
(在咪唑环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成苯环(例如苯并咪唑环))，
(10)异噁唑环，其任选地进一步经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(11)噻二唑环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)c6-14芳基(例如苯基)任选地经1至3个卤素原子(例如氯原子)取代，或
(12)噻吩环，其任选地进一步经1至3个氰基(在噻吩环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成c5-6环烯环(例如环戊烯、环己烯)(例如四氢苯并噻吩环、环戊噻吩环))取代。
作为另一具体实例，环a更优选是任选地进一步经取代的吡嗪环。
在此具体实例中，环a进一步更优选是吡唑环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子(例如氯原子)，
(b)氰基，
(c)羧基，
(d)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基)任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环己基)任选地经1至3
个选自下列的取代基取代
(i)氨基，
(ii)羟基，
(iii)氧代，
(iv)c1-6烷基(例如甲基)，及
(v)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-
至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)卤素原子(例如氟原子)，
(v)羧基，
(vi)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)羟基，
(vii)c1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，
(viii)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(ix)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，
(ii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iii)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(iv)c6-14芳基-羰基(例如苯甲酰基)，及
(v)氨基甲酰基，
(x)氨基甲酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基(例如乙基)，及
(ii)c6-14芳基(例如苯基)，
(xi)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(例如吡啶基、异噁唑基、苯并咪唑基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)c1-6烷基(例如甲基)，及
(ii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(xii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢三唑基、四氢噁唑基、二氢喹唑啉基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氧代，
(ii)羟基，
(iii)氨基甲酰基，
(iv)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个羟基取代，
(v)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(vi)c3-10环烷基(例如环丁基)，
(vii)c7-16芳烷基(例如苄基)，及
(viii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、四氢吡喃基))，及
(xiii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如吗啉基羰基))，
(e)c2-6炔基(例如(丙-2-炔基))，
(f)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(g)c3-10环烷基(该c3-10环烷基是任选地与苯环稠合，或任选地桥接或可以是一个螺基；例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、茚满基、二环[2.2.1]庚基、螺[3.3]己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氧代，
(ii)羟基，
(iii)氨基甲酰基，
(iv)羧基，
(v)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)羧基，
(iii)氨基甲酰基，及
(iv)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-
至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(vi)c1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，
(vii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，及
(iii)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个选自卤素原子(例如氟原子)及羟基的取代基取代，及
(viii)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，及
(ii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基))，
(h)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基)，
(i)c1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，
(j)c6-14芳基(例如苯基)，
(k)c7-16芳烷基(例如苄基)，
(l)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡啶基、吡唑基、噻吩基))任选地经1至3个c1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，
(m)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、哌啶基，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环庚基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、二氢吡啶基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氮杂螺[3.3]庚基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氧代，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、3,3-二甲基丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基、2-甲基丙酰氧基、2,2-二甲基丙酰氧基、3-甲基丁酰氧基)，及
(c)c1-6烷氧基-羰氧基(例如乙氧基羰氧基、异丙氧基羰氧基)，
(v)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基)，
(vi)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(vii)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、嘧啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(viii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基))，
(iv)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个c1-6烷氧基(例如甲氧基)，取代，及
(iv)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(v)c6-14芳基(例如苯基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(vi)c7-16芳烷基(例如苄基)，
(vii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，
(viii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(ix)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如嘧啶基、吡啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(x)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、二杂氧环庚烷基、1,1-二氧四氢硫代吡喃基、二噁烷基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自卤素原子(例如氟原子)及c1-6烷氧基(例如甲氧基)的取代基取代，
(iii)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(vi)氰基，及
(v)氘原子，
(n)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环氧基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基))，及
(o)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如哌啶基羰基、吗啉基羰基))任选地经1至3个3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基(例如吗啉基))取代。
在此具体实例中，环a再更优选是吡唑环进一步经任选地经1至3个选自下列的取代基取代的环己基取代(优选是在1-位置)
(i)氧代，
(ii)羟基，
(iii)羧基，
(iv)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羧基，
(ii)氨基甲酰基，及
(iii)3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基)，
(v)c1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，及
(vi)3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，及
(iii)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个选自卤素原子(例如氟原子)及羟基的取代基取代，及
进一步任选地经选自下列的取代基取代(优选是在3-位置)
(a)任选地经卤化的c1-6烷基(例如乙基、异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，
(b)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(c)3-至8-元单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基)，
(d)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基)，
(e)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基)，及
(f)氰基(优选是进一步任选地经选自下列的取代基取代(优选是在3-位置)
(a)任选地经卤化的c1-6烷基(例如三氟甲基、异丙基)，
(b)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，及
(c)3-至8-元单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基))。
在此具体实例中，环a再更优选是吡唑环
进一步任选地经选自下列的取代基取代(优选是在1-位置)
(i)含氮3-至8-元(优选是4-至6-元)单环非-芳族杂环基(例如氮杂环丁烷基、吗啉基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基)任选地经1或2个选自下列的取代基取代
(i)羟基，及
(ii)c1-6烷基(例如甲基)，及
进一步任选地经选自下列的取代基取代(优选是在3-位置)
(a)任选地经卤化的c1-6烷基(例如异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，
(b)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(c)3-至8-元含氧单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基)，
(d)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基)，及
(e)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基)
(优选是进一步经选自下列的取代基取代(优选是在3-位置)
(a)任选地经卤化的c1-6烷基(例如三氟甲基、异丙基)，
(b)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，及
(c)3-至8-元含氧单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基))
在此具体实例中，环a特别优选是吡唑环进一步经吗啉基取代的环己基取代(优选是在1-位置)，且进一步经选自下列的取代基取代(优选是在3-位置)
(a)任选地经卤化的c1-6烷基(例如三氟甲基、异丙基)，
(b)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，及
(c)3-至8-元含氧单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基)。
作为另一具体实例，环a特别优选是吡唑环
进一步经选自下列的取代基取代的环己基取代(优选是在1-位置)
(i)3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基，及
(ii)氮杂环基，其任选地经1或2个选自下列的取代基取代
(i)羟基，及
(ii)c1-6烷基(例如甲基)，且
进一步经选自下列的取代基取代(优选是在3-位置)
(a)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基)。
作为另一具体实例，环a再更优选是吡唑环进一步任选地经1至3个选自下列的取代基取代的2-氮杂螺[3.3]庚基取代(优选是在1-位置)
(i)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基、2-甲基丙酰氧基、2,2-二甲基丙酰氧基、3-甲基丁酰氧基)，及
(c)c1-6烷氧基-羰氧基(例如乙氧基羰氧基、异丙氧基羰氧基)，
(iv)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基)，及
(v)5-至6-元单环芳族杂环基(例如嘧啶基)，
(ii)c3-10环烷基(例如环丁基、环戊基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个c1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及
(iv)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(iii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iv)c6-14芳基(例如苯基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(v)5-至6-元单环芳族杂环基(例如嘧啶基、吡啶基)任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(vi)3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、二杂氧环庚烷基、二噁烷基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自卤素原子(例如氟原子)及c1-6烷氧基(例如甲氧基)的取代基取代，
(iii)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(vi)氰基，及
(v)氘原子，且进一步任选地经选自下列的取代基取代(优选是在3-位置)
(a)任选地经卤化的c1-6烷基(例如乙基、异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，
(b)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(c)3-至8-元单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基)，
(d)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基)，
(e)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基)，及
(f)氰基
优选是进一步经选自下列的取代基取代(优选是在3-位置)
(a)任选地经卤化的c1-6烷基(例如异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，
(b)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基)，
(c)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基)，
(d)3-至8-元单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基)，及
(e)c3-10环烷基(例如环丁基))。
在此具体实例中，环a再更优选是吡唑环进一步经选自下列的取代基取代的2-氮杂螺[3.3]庚基取代(优选是在1-位置)
(i)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基、2-甲基丙酰氧基、2,2-二甲基丙酰氧基、3-甲基丁酰氧基)，及
(c)c1-6烷氧基-羰氧基(例如乙氧基羰氧基、异丙氧基羰氧基)，
(iv)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基)，及
(v)5-至6-元含氮单环芳族杂环基(例如嘧啶基)，
(ii)c3-10环烷基(例如环丁基、环戊基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个c1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及
(iv)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(iii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iv)c6-14芳基(例如苯基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(v)5-至6-元含氮单环芳族杂环基(例如嘧啶基、吡啶基)任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(vi)3-至8-元含氧单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、二杂氧环庚烷基、二噁烷基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自卤素原子(例如氟原子)及c1-6烷氧基(例如甲氧基)的取代基取代，
(iii)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(vi)氰基，及
(v)氘原子，且进一步任选地经选自下列的取代基取代(优选是在3-位置)
(a)任选地经卤化的c1-6烷基(例如异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，
(b)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(c)3-至8-元含氧单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基)，
(d)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基)，及
(e)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基)
优选是进一步经选自下列的取代基取代(优选是在3-位置)
(a)任选地经卤化的c1-6烷基(例如异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，
(b)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基)，
(c)3-至8-元含氧单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基)，
(d)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基)，及
(e)c3-10环烷基(例如环丁基))。
作为另一具体实例，环a再更优选是吡唑环进一步任选地经1至3个选自下列的取代基取代的哌啶基取代(优选是在1-位置)
(i)羟基，
(ii)c1-6烷基(例如甲基、乙基、异丙基、3,3-二甲基丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(v)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(vi)5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻吩基)任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(vii)3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基)，
(iii)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(iv)c7-16芳烷基(例如苄基)，
(v)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，
(vi)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，及
(vii)3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,1-二氧四氢硫代吡喃基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)c1-6烷基(例如甲基)，及
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基)，且
进一步任选地经选自下列的取代基取代(优选是在3-位置)
(a)任选地经卤化的c1-6烷基(例如乙基、异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，
(b)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(c)3-至8-元单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基)，
(d)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基)，
(e)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基)，及
(f)氰基
优选是进一步经选自下列的取代基取代(优选是在3-位置)
(a)任选地经卤化的c1-6烷基(例如乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基)，
(b)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基)，
(c)c3-10环烷基(例如环丙基)，及
(d)氰基)。
在此具体实例中，环a再更优选是吡唑环
进一步经四氢吡喃基取代的哌啶基取代(优选是在1-位置)，且
进一步经选自下列的取代基取代(优选是在3-位置)
(a)任选地经卤化的c1-6烷基(例如异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基，1,1,2,2,2-五氟乙基)，
(b)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(c)3-至8-元含氧单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基)，
(d)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基)，及
(e)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基)
优选是进一步经选自下列的取代基取代(优选是在3-位置)
(a)任选地经卤化的c1-6烷基(例如异丙基，三氟甲基)，及
(b)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基))。
环b是任选地进一步经取代的含氮6-元芳族杂环，且x1、x2及x3各独立地是碳原子或氮原子。
环b的“任选地进一步经取代的含氮6-元芳族杂环”的“含氮6-元芳族杂环”的实例包括吡啶环、嘧啶环、哒嗪环及吡嗪环。
环b的“任选地进一步经取代的含氮6-元芳族杂环”的“含氮6-元芳族杂环”的优选实例是嘧啶环、吡嗪环或吡啶环，更优选是嘧啶环。
环b的“任选地进一步经取代的含氮6-元芳族杂环”的“含氮6-元芳族杂环”，除了–nh-环a及c环之外，在可以取代的位置任选地进一步含有1至5个(优选是1至3个)取代基。取代基的实例包括选自上述取代基组a的取代基。当取代基的数目是多个时，各个取代基可以相同或不同。
环b优选是任选地进一步经取代的嘧啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是氮原子)、任选地进一步经取代的吡嗪环(x1是碳原子，x2是氮原子且x3是碳原子)、或任选地进一步经取代的吡啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是碳原子)。
环b更优选是
(1)嘧啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是氮原子)，
(2)a吡嗪环(x1是碳原子，x2是氮原子且x3是碳原子)，或
(3)a吡啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是碳原子)。
环b进一步更优选是嘧啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是氮原子)。
c环是任选地进一步经取代的6-元芳族环，且y1、y2及y3各独立地是碳原子或氮原子。
c环的“任选地进一步经取代的6-元芳族环”的“6-元芳族环”的实例包括苯环、吡啶环、嘧啶环、哒嗪环及吡嗪环。
c环的“任选地进一步经取代的6-元芳族环”的“6-元芳族环”优选是苯环或吡啶环，更优选是苯环。
c环的“任选地进一步经取代的6-元芳族环”的“6-元芳族环”，除了环b、r3及–z-ch(r1)(r2)之外，在可以取代的位置任选地进一步含有1至5个(优选是1至3个)取代基。取代基的实例包括选自上述取代基组a的取代基。当取代基的数目是多个时，各个取代基可以相同或不同。
c环优选是任选地进一步经取代的苯环，或任选地进一步经取代的吡啶环(y1是碳原子，y2是碳原子且y3是氮原子，或y1是氮原子，y2是碳原子且y3是碳原子)。
c环更优选是任选地进一步经取代的苯环。
作为另一具体实例，c环更优选是苯环或吡啶环(y1是碳原子，y2是碳原子且y3是氮原子，或y1是氮原子，y2是碳原子且y3是碳原子)，其各是任选地进一步经1至3个卤素原子(例如氟原子、氯原子)取代。
在此具体实例中，c环进一步更优选是
(1)苯环，其任选地进一步经1至3个卤素原子(例如氟原子、氯原子)取代，或
(2)吡啶环(y1是碳原子，y2是碳原子且y3是氮原子，或y1是氮原子，y2是碳原子且y3是碳原子)。
c环特别优选是苯环。
r3是取代基。
r3优选是
(1)氰基，
(2)卤素原子，
(3)任选地经取代的c1-6烷基，
(4)任选地经取代的氨基甲酰基，或
(5)任选地经取代的3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基羰基)。
r3更优选是
(1)氰基，
(2)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(3)任选地经卤化的c1-6烷基(例如甲基，二氟甲基，三氟甲基)，
(4)氨基甲酰基，
(5)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基(例如二甲基氨基甲酰基)，或
(6)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如吡咯烷基羰基))。
r3进一步更优选是
(1)氰基，
(2)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(3)任选地经卤化的c1-6烷基(例如甲基，二氟甲基)，或
(4)氨基甲酰基。
r3再更优选是
(1)氰基，
(2)卤素原子(例如氟原子、氯原子，优选是氯原子)，或
(3)任选地经卤化的c1-6烷基(例如甲基，二氟甲基)。
r3再进一步更优选是
(1)氰基，
(2)卤素原子(例如氟原子、氯原子，优选是氯原子)，或
(3)c1-6烷基(例如甲基)。
r3再更优选是
(1)氰基，或
(2)卤素原子(优选是氯原子)。
r3特别优选是卤素原子(优选是氯原子)。
r3最优选是氯原子。
z是任选地经取代的亚甲基、-o-、-n(rz)-、-s-、-s(o)-或-s(o2)-，且rz是氢原子或取代基。
z优选是
(1)-o-，或
(2)-n(rz)-(rz是根据上述的定义)。
z更优选是
(1)-o-，或
(2)-nh-。
z进一步更优选是-o-。
r1是氢原子或取代基。
r1优选是
(1)氢原子，
(2)任选地经取代的c1-6烷基，或
(3)任选地经取代的c3-10环烷基(例如环丙基)。
r1更优选是
(1)氢原子，
(2)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子(例如氟原子)，及
(b)羟基，或
(3)c3-10环烷基(例如环丙基)。
r1进一步更优选是
(1)氢原子，或
(2)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个羟基取代。
r1再更优选是c1-6烷基(例如甲基)。
r2是取代基。
r2优选是
(1)任选地经取代的c1-6烷基，
(2)任选地经取代的3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基)，或
(3)任选地经取代的单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基。
r2更优选是
(1)c1-6烷基(例如甲基、乙基、异丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(例如三唑基(例如1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基)、四唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、吡啶基、苯并咪唑基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氰基，
(ii)卤素原子(例如氟原子)，
(iii)c1-6烷基(例如甲基)，及
(iv)c7-16芳烷基(例如三苯甲基)，
(b)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如咪唑烷基、吗啉基、三唑啉基、吡咯烷基))
任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氧代，及
(ii)c1-6烷基(例如甲基)，
(c)卤素原子(例如氟原子)，
(d)羟基，
(e)氰基，
(f)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，
(g)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环氧基(优选是5-或6-元单环芳族杂环氧基(例如三唑氧基(例如1,2,4-三唑氧基)))，
(h)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环氧基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基))，
(i)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基(例如甲基)，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)任选地经1至3个c1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及
(iii)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，及
(j)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基)，
(2)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代(a)氧代，及
(b)c1-6烷基(例如甲基)，或
(3)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基(例如乙基氨基甲酰基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代。
r2进一步更优选是
(1)c1-6烷基(例如甲基、乙基、异丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-或6-元单环芳族杂环基(例如三唑基(例如1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基)、四唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、吡啶基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)c1-6烷基(例如甲基)，
(b)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吡咯烷基))任选地经1至3个氧代取代，
(c)卤素原子(例如氟原子)，
(d)羟基，
(e)氰基，
(f)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，
(g)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，及
(ii)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，及
(h)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基)，
(2)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)氧代，及
(b)c1-6烷基(例如甲基)，或
(3)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基(例如乙基氨基甲酰基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代。
r2再更优选是c1-6烷基(例如甲基)经一个选自下列的取代基取代
(a)5-或6-元单环芳族杂环基(例如四唑基、吡唑基)任选地经1至3
个卤素原子(例如氟原子)取代，及
(b)3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吡咯烷基)任选地经1至3个氧代取代。
作为另一具体实例，r2再更优选是c1-6烷基(例如甲基)经一个选自下列的取代基取代
(a)5-或6-元单环芳族杂环基(例如四唑基)，及
(b)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如二氟甲氧基)。
作为另一具体实例，r2再更优选是c1-6烷基(例如甲基)经一个选自下列的取代基取代
(a)5-或6-元单环芳族杂环基(例如三唑基(例如1,2,4-三唑基)、四唑基、吡唑基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代。
作为另一具体实例，r2再更优选是c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个5-或6-元单环芳族杂环基(例如三唑基(例如1,2,4-三唑基)、四唑基)取代。
r2特别更优选是c1-6烷基(例如甲基)经一个四唑基取代。
r2最优选是四唑基甲基(例如四唑-1-基甲基)。
化合物(i)的优选实例包括下列化合物。
[化合物a-1]
化合物(i)其中
环a是
(1)任选地进一步经取代的苯环(在苯环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成3-至8-元单环非芳族杂环(优选是吡咯啉、二氢呋喃、四氢吡啶、二氢噁嗪、四氢氮杂
(2)任选地进一步经取代的吡啶环，
(3)任选地进一步经取代的嘧啶环，
(4)任选地进一步经取代的哒嗪环，
(5)任选地进一步经取代的吡嗪环，
(6)任选地进一步经取代的吡唑环，
(7)任选地进一步经取代的噻唑环(在噻唑环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成任选地经取代的苯环)，
(8)任选地进一步经取代的异噻唑环，
(9)任选地进一步经取代的咪唑环(在咪唑环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成任选地经取代的苯环)，或
(10)任选地进一步经取代的异噁唑环；
环b是任选地进一步经取代的嘧啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是氮原子)、任选地进一步经取代的吡嗪环(x1是碳原子，x2是氮原子且x3是碳原子)，或任选地进一步经取代的吡啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是碳原子)；
c环是任选地进一步经取代的苯环，或任选地进一步经取代的吡啶环(y1是碳原子，y2是碳原子且y3是氮原子，或y1是氮原子，y2是碳原子且y3是碳原子)；
z是
(1)-o-，或
(2)-n(rz)-(rz是根据上述的定义)；
r1是
(1)氢原子，
(2)任选地经取代的c1-6烷基，或
(3)任选地经取代的c3-10环烷基(例如环丙基)；
r2是
(1)任选地经取代的c1-6烷基，
(2)任选地经取代的3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基)，或
(3)任选地经取代的单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基；且
r3是
(1)氰基，
(2)卤素原子，
(3)任选地经取代的c1-6烷基，
(4)任选地经取代的氨基甲酰基，或
(5)任选地经取代的3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基羰基)。
[化合物ba-1]
化合物(i)其中
环a是5-或6-元芳族环(例如苯、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡唑、噻唑、异噻唑、咪唑、异噁唑)任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基)，
(b)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c3-10环烷基(例如环丙基)，及
(ii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(v)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氨基，及
(ii)羟基，
(vi)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡唑基))，及
(vii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基、哌嗪基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(c)c3-10环烷基(例如环丙基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-
元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(d)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(e)氰基，
(f)羧基，
(g)c1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、丁氧基羰基)，
(h)氨基，
(i)c1-6烷基硫烷基(例如甲基硫烷基)，
(j)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(k)氨基甲酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)卤素原子(例如氟原子)，
(iii)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基)，
(iv)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(v)c3-10环烷基(例如环丙基、环己基)，及
(vi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基))任选地经1至3个选自c1-6烷基(例如甲基)及c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)的取代基取代，
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)任选地经卤化的c1-6烷基(例如三氟甲基)，
(iii)羧基，及
(iv)c1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)，及
(iii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基))任选地经1至3个任选地经卤化的c1-6烷基(例如甲基，三氟乙基)取代，
(l)氨磺酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-
元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(m)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡唑基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(n)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚基、四氢吡啶基、氧杂环丁烷基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(v)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，及
(vi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-
至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iv)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(例如吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，及
(iii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，及
(v)氧代，
(o)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(例如吗啉基羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、氮杂环丁烷基羰基、氮杂环庚基羰基、二氮杂环庚基羰基、噁氮杂环庚基羰基、1,1-二氧噻吗啉基羰基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基羰基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基羰基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛基羰基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基羰基、4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛基羰基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基羰基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基羰基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基羰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)卤素原子(例如氟原子)，
(iii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，及
(iv)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(v)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，
(vi)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，及
(ii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(vii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(viii)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(ix)c3-10环烷基-羰基(例如环丙基羰基)，
(x)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，及
(xi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-
元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氧杂环丁烷基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(p)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基磺酰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基磺酰基(例如哌啶基磺酰基))任选地经1至3个3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基(例如哌啶基))取代
(在5-或6-元芳族环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成3-至8-元单环非芳族杂环(例如吡咯啉、二氢呋喃、四氢吡啶、二氢噁嗪、四氢氮杂
(a)氧代，
(b)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(c)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，及
(d)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基、哌啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基))取代；
环b是
(1)嘧啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是氮原子)，
(2)吡嗪环(x1是碳原子，x2是氮原子且x3是碳原子)，或
(3)吡啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是碳原子)；
c环是苯环或吡啶环(y1是碳原子，y2是碳原子且y3是氮原子，或y1是氮原子，y2是碳原子且y3是碳原子)，其各是任选地进一步经1至3个卤素原子(例如氟原子、氯原子)取代；
z是
(1)-o-，或
(2)-nh-；
r1是
(1)氢原子，
(2)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子(例如氟原子)，及
(b)羟基，或
(3)c3-10环烷基(例如环丙基)；
r2是
(1)c1-6烷基(例如甲基、乙基、异丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(例如三唑基(例如1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基)、四唑基、吡唑基，咪唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、吡啶基、苯并咪唑基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氰基，
(ii)卤素原子(例如氟原子)，
(iii)c1-6烷基(例如甲基)，及
(iv)c7-16芳烷基(例如三苯甲基)，
(b)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如咪唑烷基、吗啉基、三唑啉基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氧代，及
(ii)c1-6烷基(例如甲基)，
(c)卤素原子(例如氟原子)，
(d)羟基，
(e)氰基，
(f)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，
(g)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环氧基(优选是5-或6-元单环芳族杂环氧基(例如三唑氧基(例如1,2,4-三唑氧基)))，
(h)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环氧基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基))，
(i)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基(例如甲基)，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)任选地经1至3个c1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及
(iii)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，及
(j)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基)，
(2)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代(a)氧代，及
(b)c1-6烷基(例如甲基)，或
(3)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基(例如乙基氨基甲酰基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代；且
r3是
(1)氰基，
(2)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(3)任选地经卤化的c1-6烷基(例如甲基，三氟甲基)，
(4)氨基甲酰基，
(5)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基(例如二甲基氨基甲酰基)，或
(6)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如吡咯烷基羰基))。
[化合物bb-1]
化合物(i)其中
环a是
(1)苯环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基)，
(b)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c3-10环烷基(例如环丙基)，及
(ii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iv)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡唑基))，及
(v)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基、哌嗪基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(c)c3-10环烷基(例如环丙基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(d)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(e)氰基，
(f)羧基，
(g)c1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、丁氧基羰基)，
(h)c1-6烷基硫烷基(例如甲基硫烷基)，
(i)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(j)氨基甲酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)卤素原子(例如氟原子)，
(iii)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基)，
(iv)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(v)c3-10环烷基(例如环丙基、环己基)，及
(vi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基))任选地经1至3个选自c1-6烷基(例如甲基)及c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)的取代基取代，
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)任选地经卤化的c1-6烷基(例如三氟甲基)，
(iii)羧基，及
(iv)c1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)，及
(iii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基))任选地经1至3个任选地经卤化的c1-6烷基(例如甲基，三氟乙基)取代，
(k)氨磺酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(l)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡唑基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(m)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚基、四氢吡啶基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(v)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，及
(vi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-
至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iv)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(例如吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，及
(iii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，及
(v)氧代，
(n)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(例如吗啉基羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、氮杂环丁烷基羰基、氮杂环庚基羰基、二氮杂环庚基羰基、噁氮杂环庚基羰基、1,1-二氧噻吗啉基羰基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基羰基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基羰基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛基羰基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基羰基、4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛基羰基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基羰基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基羰基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基羰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)卤素原子(例如氟原子)，
(iii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，及
(iv)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(v)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，
(vi)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，及
(ii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(vii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(viii)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(ix)c3-10环烷基-羰基(例如环丙基羰基)，
(x)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，及
(xi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氧杂环丁烷基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(o)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基磺酰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基磺酰基(例如哌啶基磺酰基))任选地经1至3个3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基(例如哌啶基))取代
(在苯环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成3-至8-元单环非芳族杂环(例如吡咯啉、二氢呋喃、四氢吡啶、二氢噁嗪、四氢氮杂
(a)氧代，
(b)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(c)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，及
(d)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基、哌啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基))取代，或
(2)5-或6-元芳族杂环(例如吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡唑、噻唑、异噻唑、咪唑、异噁唑)任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)氨基，
(b)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氨基，及
(ii)羟基，
(ii)羟基，
(iii)氰基，及
(iv)卤素原子(例如氟原子)，
(c)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(d)c3-10环烷基(例如环丙基)，及
(e)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基、氧杂环丁烷基))任选地经1至3个3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基(例如吗啉基、氧杂环丁烷基))取代
(在5-或6-元芳族上的两个取代基是任选地彼此键合而形成苯环(例如苯并噻唑、苯并咪唑))；
环bis
(1)嘧啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是氮原子)，
(2)a吡嗪环(x1是碳原子，x2是氮原子且x3是碳原子)，或
(3)a吡啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是碳原子)；
c环是
(1)苯环，其任选地进一步经1至3个卤素原子(例如氟原子、氯原子)取代，或
(2)吡啶环(y1是碳原子，y2是碳原子且y3是氮原子，或y1是氮原子，y2是碳原子且y3是碳原子)；
z是
(1)-o-，或
(2)-nh-；
r1是
(1)氢原子，
(2)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子(例如氟原子)，及
(b)羟基，或
(3)c3-10环烷基(例如环丙基)；
r2是
(1)c1-6烷基(例如甲基、乙基、异丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(例如三唑基(例如1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基)、四唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、吡啶基、苯并咪唑基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氰基，
(ii)卤素原子(例如氟原子)，
(iii)c1-6烷基(例如甲基)，及
(iv)c7-16芳烷基(例如三苯甲基)，
(b)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如咪唑烷基、吗啉基，三唑啉基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氧代，及
(ii)c1-6烷基(例如甲基)，
(c)卤素原子(例如氟原子)，
(d)羟基，
(e)氰基，
(f)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，
(g)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环氧基(优选是5-或6-元单环芳族杂环氧基(例如三唑氧基(例如1,2,4-三唑氧基)))，
(h)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环氧基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基))，
(i)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基(例如甲基)，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)任选地经1至3个c1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及
(iii)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，及
(j)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基)，
(2)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)氧代，及
(b)c1-6烷基(例如甲基)，或
(3)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基(例如乙基氨基甲酰基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代；且
r3是
(1)氰基，
(2)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(3)任选地经卤化的c1-6烷基(例如甲基，三氟甲基)，
(4)氨基甲酰基，
(5)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基(例如二甲基氨基甲酰基)，或
(6)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如吡咯烷基羰基))。
[化合物bc-1]
化合物(i)其中
环a是
(1)苯环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基)，
(b)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c3-10环烷基(例如环丙基)，及
(ii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iv)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡唑基))，及
(v)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基、哌嗪基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(c)c3-10环烷基(例如环丙基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-
元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(d)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(e)氰基，
(f)羧基，
(g)c1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、丁氧基羰基)，
(h)c1-6烷基硫烷基(例如甲基硫烷基)，
(i)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(j)氨基甲酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)卤素原子(例如氟原子)，
(iii)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基)，
(iv)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(v)c3-10环烷基(例如环丙基、环己基)，及
(vi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基))任选地经1至3个选自c1-6烷基(例如甲基)及c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)的取代基取代，
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)任选地经卤化的c1-6烷基(例如三氟甲基)，
(iii)羧基，及
(iv)c1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)，及
(iii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基))任选地经1至3个任选地经卤化的c1-6烷基(例如甲基，三氟乙基)取代，
(k)氨磺酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(l)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡唑基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(m)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚基、四氢吡啶基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(v)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，及
(vi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iv)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(例如吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，及
(iii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，及
(v)氧代，
(n)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(例如吗啉基羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、氮杂环丁烷基羰基、氮杂环庚基羰基、二氮杂环庚基羰基、噁氮杂环庚基羰基、1,1-二氧噻吗啉基羰基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基羰基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基羰基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛基羰基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基羰基、4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛基羰基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基羰基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基羰基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基羰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)卤素原子(例如氟原子)，
(iii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，及
(iv)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(v)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，
(vi)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，及
(ii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(vii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(viii)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(ix)c3-10环烷基-羰基(例如环丙基羰基)，
(x)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，及
(xi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氧杂环丁烷基))任选地经取代的by1to3c1-6烷基(例如甲基)，及
(o)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基磺酰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基磺酰基(例如哌啶基磺酰基))任选地经1至3个3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基(例如哌啶基))取代
(在苯环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成3-至8-元单环非芳族杂环(例如吡咯啉、二氢呋喃、四氢吡啶、二氢噁嗪、四氢氮杂
(a)氧代，
(b)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(c)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，及
(d)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基、哌啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基))取代，
(2)吡啶环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(b)氨基，及
(c)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基(例如吗啉基))取代，
(3)嘧啶环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，及
(b)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基(例如吗啉基))取代，
(4)哒嗪环，
(5)吡嗪环，
(6)吡唑环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氨基，及
(ii)羟基，
(ii)羟基，
(iii)氰基，及
(iv)卤素原子(例如氟原子)，
(b)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(c)c3-10环烷基(例如环丙基)，及
(d)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、哌啶基))任选地经1至3个3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基))取代，
(7)噻唑环(在噻唑环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成苯环(例如苯并噻唑环))，
(8)异噻唑环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个羟基取代，
(9)咪唑环，其任选地进一步经1至3个c1-6烷基(例如甲基)(在咪唑环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成苯环(例如苯并咪唑环))取代，或
(10)异噁唑环；
环b是
(1)嘧啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是氮原子)，
(2)吡嗪环(x1是碳原子，x2是氮原子且x3是碳原子)，或
(3)吡啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是碳原子)；
c环是
(1)苯环，其任选地进一步经1至3个卤素原子(例如氟原子、氯原子)取代，或
(2)吡啶环(y1是碳原子，y2是碳原子且y3是氮原子，或y1是氮原子，y2是碳原子且y3是碳原子)；
z是
(1)-o-，或
(2)-nh-；
r1是
(1)氢原子，
(2)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子(例如氟原子)，及
(b)羟基，或
(3)c3-10环烷基(例如环丙基)；
r2是
(1)c1-6烷基(例如甲基、乙基、异丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(例如三唑基(例如1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基)、四唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、吡啶基、苯并咪唑基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氰基，
(ii)卤素原子(例如氟原子)，
(iii)c1-6烷基(例如甲基)，及
(iv)c7-16芳烷基(例如三苯甲基)，
(b)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如咪唑烷基、吗啉基，三唑啉基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氧代，及
(ii)c1-6烷基(例如甲基)，
(c)卤素原子(例如氟原子)，
(d)羟基，
(e)氰基，
(f)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，
(g)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环氧基(优选是5-或6-元单环芳族杂环氧基(例如三唑氧基(例如1,2,4-三唑氧基)))，
(h)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环氧基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基))，
(i)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基(例如甲基)，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)任选地经取1至3个c1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及
(iii)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，及
(j)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基)，
(2)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)氧代，及
(b)c1-6烷基(例如甲基)，或
(3)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基(例如乙基氨基甲酰基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代；且
r3是
(1)氰基，
(2)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(3)任选地经卤化的c1-6烷基(例如甲基，三氟甲基)，
(4)氨基甲酰基，
(5)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基(例如二甲基氨基甲酰基)，或
(6)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如吡咯烷基羰基))。
[化合物c-1]
化合物(i)其中环a是苯环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，及
(b)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基(例如吗啉基、氧杂环丁烷基))取代；
环b是嘧啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是氮原子)；
c环是苯环；
z是-o-；
r1是c1-6烷基(例如甲基)；
r2是c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个5-或6-元单环芳族杂环基(例如三唑基(例如1,2,4-三唑基)、四唑基)取代；且
r3是
(1)氰基，或
(2)卤素原子(例如氯原子)。
[化合物a-2]
化合物(i)其中
环a是
(1)任选地进一步经取代的苯环(在苯环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成5-或6-元单环芳族杂环优选是吡咯)、3-至8-元单环非芳族杂环(优选是吡咯啉、二氢呋喃、四氢吡啶、二氢噁嗪、四氢氮杂
(2)任选地进一步经取代的吡啶环，
(3)任选地进一步经取代的嘧啶环，
(4)任选地进一步经取代的哒嗪环，
(5)任选地进一步经取代的吡嗪环，
(6)任选地进一步经取代的吡唑环，
(7)任选地进一步经取代的噻唑环(在噻唑环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成任选地经取代的苯环)，
(8)任选地进一步经取代的异噻唑环，
(9)任选地进一步经取代的咪唑环(咪唑环a上的两个取代基是任选地彼此键合而形成任选地经取代的苯环)，
(10)任选地进一步经取代的异噁唑环，
(11)任选地进一步经取代的噻二唑环，或
(12)任选地进一步经取代的噻吩环(在噻吩环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成任选地经取代的c5-6环烯环(优选是环戊烯、环己烯))；环b是任选地进一步经取代的嘧啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是氮原子)、任选地进一步经取代的吡嗪环(x1是碳原子，x2是氮原子且x3是碳原子)，或任选地进一步经取代的吡啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是碳原子)；
c环是任选地进一步经取代的苯环、或任选地进一步经取代的吡啶环(y1是碳原子，y2是碳原子且y3是氮原子，或y1是氮原子，y2是碳原子且y3是碳原子)；
z是
(1)-o-，或
(2)-n(rz)-(rz是根据上述的定义)；
r1是
(1)氢原子，
(2)任选地经取代的c1-6烷基，或
(3)任选地经取代的c3-10环烷基(例如环丙基)；
r2是
(1)任选地经取代的c1-6烷基，
(2)任选地经取代的3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基)，或
(3)任选地经取代的单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基；且
r3是
(1)氰基，
(2)卤素原子，
(3)任选地经取代的c1-6烷基，
(4)任选地经取代的氨基甲酰基，或
(5)任选地经取代的3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基羰基)。
[化合物ba-2]
化合物(i)其中
环a是5-或6-元芳族环(例如苯、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡唑、噻唑、异噻唑、咪唑、异噁唑、噻二唑、噻吩)任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基)任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(b)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基)任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)羧基，
(v)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)羟基，
(vi)c1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，
(vii)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(viii)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，
(iii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iv)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(v)c6-14芳基-羰基(例如苯甲酰基)，及
(vi)氨基甲酰基，
(ix)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氨基，
(ii)羟基，
(iii)氧代，
(iv)c1-6烷基(例如甲基)，及
(v)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(x)氨基甲酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基(例如乙基)，及
(ii)c6-14芳基(例如苯基)，
(xi)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(例如吡唑基、吡啶基、异噁唑基、苯并咪唑基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)c1-6烷基(例如甲基)，及
(ii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(xii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(例如吗啉基、哌嗪基、1,1-二氧噻吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢三唑基、四氢噁唑基、二氢喹唑啉基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氧代，
(ii)羟基，
(iii)氨基甲酰基，
(iv)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个羟基取代，
(v)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(vi)c3-10环烷基(例如环丁基)，
(vii)c7-16芳烷基(例如苄基)，及
(viii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、四氢吡喃基))，及
(xiii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如吗啉基羰基))，
(c)c3-10环烷基(该c3-10环烷基是任选地与苯环稠合，或任选地桥接或可以是一个螺基；例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、茚满基、二环[2.2.1]庚基、螺[3.3]己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)氧代，
(iii)羟基，
(iv)氨基甲酰基，
(v)羧基，
(vi)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)羧基，
(iii)氨基甲酰基，及
(iv)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-
至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(vii)c1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，
(viii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，及
(iii)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个选自卤素原子(例如氟原子)及羟基的取代基取代，及
(ix)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，及
(ii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基))，
(d)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(e)氰基，
(f)羧基，
(g)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基)，
(h)c1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丁氧基羰基)，
(i)氨基，
(j)c1-6烷基硫烷基(例如甲基硫烷基)，
(k)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(l)氨基甲酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)卤素原子(例如氟原子)，
(iii)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基)，
(iv)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(v)c3-10环烷基(例如环丙基、环己基)，及
(vi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基))任选地经1至3个选自c1-6烷基(例如甲基)及c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)的取代基取代，
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)任选地经卤化的c1-6烷基(例如三氟甲基)，
(iii)羧基，及
(iv)c1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)，及
(iii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基))任选地经取代的by1to3任选地经卤化的c1-6烷基(例如甲基，三氟乙基)，
(m)氨磺酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(n)c2-6炔基(例如(丙-2-炔基))，
(o)c6-14芳基(例如苯基)任选地经1至3个卤素原子(例如氯原子)取代，
(p)c7-16芳烷基(例如苄基)，
(q)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡唑基、吡啶基、吡唑基、噻吩基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)c1-6烷基(例如甲基)，及
(ii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(r)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(例如氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚基、四氢吡啶基、氧杂环丁烷基、吗啉基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基，六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基、六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪基、氮杂环庚基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、二氢吡啶基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氮杂螺[3.3]庚基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、3,3-二甲基丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)氨基甲酰基，
(v)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基、2-甲基丙酰氧基、2,2-二甲基丙酰氧基、3-甲基丁酰氧基)，及
(c)c1-6烷氧基-羰氧基(例如乙氧基羰氧基、异丙氧基羰氧基)，
(vi)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基)，
(vii)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(viii)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(iv)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(x)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、嘧啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(xi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基、氧杂环丁烷基))，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，及
(iii)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(iii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iv)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个c1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及
(iv)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(v)c6-14芳基(例如苯基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(vi)c7-16芳烷基(例如苄基)，
(vii)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如嘧啶基、吡啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(viii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(例如吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、二杂氧环庚烷基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基、四氢呋喃基、1,1-二氧四氢硫代吡喃基、二噁烷基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，
(iii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iv)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自卤素原子(例如氟原子)及c1-6烷氧基(例如甲氧基)的取代基取代，
(v)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(vi)氰基，及
(vii)氘原子，
(ix)氧代，
(x)羟基，及
(xi)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基)，
(s)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(例如吗啉基羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、氮杂环丁烷基羰基、氮杂环庚基羰基、二氮杂环庚基羰基、噁氮杂环庚基羰基、1,1-二氧噻吗啉基羰基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基羰基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基羰基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛基羰基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基羰基、4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛基羰基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基羰基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基羰基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基羰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)卤素原子(例如氟原子)，
(iii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(iv)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，及
(v)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(v)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，
(vi)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，及
(ii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(vii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(viii)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(ix)c3-10环烷基-羰基(例如环丙基羰基)，
(x)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，及
(xi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氧杂环丁烷基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(t)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基磺酰基(优选是3-至
8-元单环非芳族杂环基磺酰基(例如哌啶基磺酰基))任选地经1至3个3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基(例如哌啶基))取代，及
(u)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环氧基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基))
(在5-或6-元芳族环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成5-或6-元单环芳族杂环例如吡咯)、3-至8-元单环非芳族杂环(例如吡咯啉、二氢呋喃、四氢吡啶、二氢噁嗪、四氢氮杂
(a)氧代，
(b)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)羧基，
(iv)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(v)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，
(vi)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，及
(vii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基、氧杂环丁烷基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(c)c3-10环烷基(例如环丁基)，
(d)甲酰基，
(e)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(iv)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基)，
(v)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基、n-乙基-n-甲基氨基)，及
(vi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(f)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(g)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如嘧啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(h)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基、哌啶基、氧杂环丁烷基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如哌啶基羰基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基))取代；
环b是
(1)嘧啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是氮原子)，
(2)吡嗪环(x1是碳原子，x2是氮原子且x3是碳原子)，或
(3)吡啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是碳原子)；
c环是苯环或吡啶环(y1是碳原子，y2是碳原子且y3是氮原子，或y1是氮原子，y2是碳原子且y3是碳原子)，其各是任选地进一步经1至3个卤素原子(例如氟原子、氯原子)取代；
z是
(1)-o-，或
(2)-nh-；
r1是
(1)氢原子，
(2)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子(例如氟原子)，及
(b)羟基，或
(3)c3-10环烷基(例如环丙基)；
r2是
(1)c1-6烷基(例如甲基、乙基、异丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(例如三唑基(例如1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基)、四唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、吡啶基、苯并咪唑基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氰基，
(ii)卤素原子(例如氟原子)，
(iii)c1-6烷基(例如甲基)，及
(iv)c7-16芳烷基(例如三苯甲基)，
(b)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如咪唑烷基、吗啉基、三唑啉基、吡咯烷基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氧代，及
(ii)c1-6烷基(例如甲基)，
(c)卤素原子(例如氟原子)，
(d)羟基，
(e)氰基，
(f)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，
(g)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环氧基(优选是5-或6-元单环芳族杂环氧基(例如三唑氧基(例如1,2,4-三唑氧基)))，
(h)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环氧基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基))，
(i)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基(例如甲基)，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)任选地经1至3个c1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及
(iii)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，及
(j)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基)，
(2)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)氧代，及
(b)c1-6烷基(例如甲基)，或
(3)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基(例如乙基氨基甲酰基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代；且
r3是
(1)氰基，
(2)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(3)任选地经卤化的c1-6烷基(例如甲基，二氟甲基，三氟甲基)，
(4)氨基甲酰基，
(5)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基(例如二甲基氨基甲酰基)，或
(6)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如吡咯烷基羰基))。
[化合物bb-2]
化合物(i)其中
环a是
(1)苯环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基)，
(b)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c3-10环烷基(例如环丙基)，及
(ii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iv)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡唑基))，及
(v)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基、哌嗪基、1,1-二氧噻吗啉基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(c)c3-10环烷基(例如环丙基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(d)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(e)氰基，
(f)羧基，
(g)c1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、丁氧基羰基)，
(h)c1-6烷基硫烷基(例如甲基硫烷基)，
(i)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(j)氨基甲酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)卤素原子(例如氟原子)，
(iii)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基)，
(iv)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(v)c3-10环烷基(例如环丙基、环己基)，及
(vi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基))任选地经1至3个选自c1-6烷基(例如甲基)及c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)的取代基取代，
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)任选地经卤化的c1-6烷基(例如三氟甲基)，
(iii)羧基，及
(iv)c1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)，及
(iii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基))任选地经1至3个任选地经卤化的c1-6烷基(例如甲基，三氟乙基)取代，
(k)氨磺酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(l)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡唑基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(m)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(例如氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚基、四氢吡啶基、吗啉基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基，六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基、六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)氨基甲酰基，
(v)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(vi)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(vii)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，及
(viii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是
3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，及
(iii)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(iii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iv)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(例如吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，及
(iii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(v)氧代，及
(vi)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基)，
(n)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(例如吗啉基羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、氮杂环丁烷基羰基、氮杂环庚基羰基、二氮杂环庚基羰基、噁氮杂环庚基羰基、1,1-二氧噻吗啉基羰基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基羰基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基羰基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛基羰基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基羰基、4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛基羰基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基羰基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基羰基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基羰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)卤素原子(例如氟原子)，
(iii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(iv)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，及
(v)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(v)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，
(vi)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，及
(ii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(vii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(viii)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(ix)c3-10环烷基-羰基(例如环丙基羰基)，
(x)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，及
(xi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氧杂环丁烷基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(o)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基磺酰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基磺酰基(例如哌啶基磺酰基))任选地经1至3个3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基(例如哌啶基))取代
(在苯环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成5-或6-元单环芳族杂环(例如吡咯)、3-至8-元单环非芳族杂环(例如吡咯啉、二氢呋喃、四氢吡啶、二氢噁嗪、四氢氮杂
(a)氧代，
(b)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)羧基，
(iv)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(v)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，
(vi)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，及
(vii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基、氧杂环丁烷基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(c)c3-10环烷基(例如环丁基)，
(d)甲酰基，
(e)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(iv)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基)，
(v)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基、n-乙基-n-甲基氨基)，及
(vi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(f)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(g)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如嘧啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(h)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基、哌啶基、氧杂环丁烷基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如哌啶基羰基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基))取代，或
(2)5-或6-元芳族杂环(例如吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、吡唑、噻唑、异噻唑、咪唑、异噁唑、噻二唑、噻吩)任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)氨基，
(b)卤素原子(例如氯原子)，
(c)氰基，
(d)羧基，
(e)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基)任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氨基，
(ii)羟基，
(iii)氧代，
(iv)c1-6烷基(例如甲基)，及
(v)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)卤素原子(例如氟原子)，
(v)羧基，
(vi)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)羟基，
(vii)c1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，
(viii)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(ix)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，
(ii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iii)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(iv)c6-14芳基-羰基(例如苯甲酰基)，及
(v)氨基甲酰基，
(x)氨基甲酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基(例如乙基)，及
(ii)c6-14芳基(例如苯基)，
(xi)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(例如吡啶基、异噁唑基、苯并咪唑基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)c1-6烷基(例如甲基)，及
(ii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(xii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢三唑基、四氢噁唑基、二氢喹唑啉基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氧代，
(ii)羟基，
(iii)氨基甲酰基，
(iv)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个羟基取代，
(v)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(vi)c3-10环烷基(例如环丁基)，
(vii)c7-16芳烷基(例如苄基)，及
(viii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、四氢吡喃基))，及
(xiii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如吗啉基羰基))，
(f)c2-6炔基(例如(丙-2-炔基))，
(g)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(h)c3-10环烷基(该c3-10环烷基是任选地与苯环稠合，或任选地桥接或可以是一个螺基；例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、茚满基、二环[2.2.1]庚基、螺[3.3]己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)氧代，
(iii)羟基，
(iv)氨基甲酰基，
(v)羧基，
(vi)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)羧基，
(iii)氨基甲酰基，及
(iv)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-
至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(vii)c1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，
(viii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，及
(iii)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个选自卤素原子(例如氟原子)及羟基的取代基取代，及
(ix)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，及
(ii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基))，
(i)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基)，
(j)c1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，
(k)c6-14芳基(例如苯基)任选地经1至3个卤素原子(例如氯原子)取代，
(l)c7-16芳烷基(例如苄基)，
(m)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡啶基、吡唑基、噻吩基))任选地经1至3个c1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，
(n)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、哌啶基，氮杂环丁烷基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环庚基，二氮杂环庚基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、二氢吡啶基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氮杂螺[3.3]庚基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氧代，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、3,3-二甲基丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基、2-甲基丙酰氧基、2,2-二甲基丙酰氧基、3-甲基丁酰氧基)，及
(c)c1-6烷氧基-羰氧基(例如乙氧基羰氧基、异丙氧基羰氧基)，
(v)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基)，
(vi)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(vii)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、嘧啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(viii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、吗啉基))，
(iv)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个c1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及
(iv)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(v)c6-14芳基(例如苯基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(vi)c7-16芳烷基(例如苄基)，
(vii)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基(例如乙酰基，三氟乙酰基)，
(viii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(ix)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如嘧啶基、吡啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(x)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基、氧杂环丁烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、二杂氧环庚烷基、1,1-二氧四氢硫代吡喃基、二噁烷基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自卤素原子(例如氟原子)及c1-6烷氧基(例如甲氧基)的取代基取代，
(iii)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(vi)氰基，及
(v)氘原子,
(o)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环氧基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基))，及
(p)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如哌啶基羰基、吗啉基羰基))任选地经1至3个3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基(例如吗啉基))取代，
(在5-或6-元芳族杂环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成苯环(例如苯并噻唑、苯并咪唑)、或c5-6环烯环(例如环戊烯、环己烯)(例如四氢苯并噻吩环、环戊噻吩环))；
环b是
(1)嘧啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是氮原子)，
(2)a吡嗪环(x1是碳原子，x2是氮原子且x3是碳原子)，或
(3)a吡啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是碳原子)；
c环是
(1)苯环，其任选地进一步经1至3个卤素原子(例如氟原子、氯原子)取代，或
(2)吡啶环(y1是碳原子，y2是碳原子且y3是氮原子，或y1是氮原子，y2是碳原子且3是碳原子)；
z是
(1)-o-，或
(2)-nh-；
r1是
(1)氢原子，
(2)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子(例如氟原子)，及
(b)羟基，或
(3)c3-10环烷基(例如环丙基)；
r2是
(1)c1-6烷基(例如甲基、乙基、异丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(例如三唑基(例如1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基)、四唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、吡啶基、苯并咪唑基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氰基，
(ii)卤素原子(例如氟原子)，
(iii)c1-6烷基(例如甲基)，及
(iv)c7-16芳烷基(例如三苯甲基)，
(b)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如咪唑烷基、吗啉基、三唑啉基、吡咯烷基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氧代，及
(ii)c1-6烷基(例如甲基)，
(c)卤素原子(例如氟原子)，
(d)羟基，
(e)氰基，
(f)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，
(g)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环氧基(优选是5-或6-元单环芳族杂环氧基(例如三唑氧基(例如1,2,4-三唑氧基)))，
(h)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环氧基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基))，
(i)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基(例如甲基)，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)任选地经1至3个c1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及
(iii)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，及
(j)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基)，
(2)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)氧代，及
(b)c1-6烷基(例如甲基)，或
(3)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基(例如乙基氨基甲酰基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代；且
r3是
(1)氰基，
(2)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(3)任选地经卤化的c1-6烷基(例如甲基，二氟甲基，三氟甲基)，
(4)氨基甲酰基，
(5)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基(例如二甲基氨基甲酰基)，或
(6)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如吡咯烷基羰基))。
[化合物bc-2]
化合物(i)其中
环a是
(1)苯环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基)，
(b)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c3-10环烷基(例如环丙基)，及
(ii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iv)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡唑基))，及
(v)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基、哌嗪基、1,1-二氧噻吗啉基))任选地经取代的by1to3c1-6烷基(例如甲基)，
(c)c3-10环烷基(例如环丙基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(d)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(e)氰基，
(f)羧基，
(g)c1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、丁氧基羰基)，
(h)c1-6烷基硫烷基(例如甲基硫烷基)，
(i)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(j)氨基甲酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)卤素原子(例如氟原子)，
(iii)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基)，
(iv)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(v)c3-10环烷基(例如环丙基、环己基)，及
(vi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基))任选地经1至3个选自c1-6烷基(例如甲基)及c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)的取代基取代，
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)任选地经卤化的c1-6烷基(例如三氟甲基)，
(iii)羧基，及
(iv)c1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基)，及
(iii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基、氧杂环丁烷基、哌啶基))任选地经1至3个任选地经卤化的c1-6烷基(例如甲基，三氟乙基)取代，
(k)氨磺酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(l)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡唑基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(m)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(例如氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、二氮杂环庚基、四氢吡啶基、吗啉基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基，六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪基、六氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)氨基甲酰基，
(v)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(vi)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(vii)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，及
(viii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，及
(iii)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，
(iii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iv)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(例如吗啉基、哌嗪基、哌啶基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，及
(iii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(v)氧代，及
(vi)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基)，
(n)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(例如吗啉基羰基、哌嗪基羰基、哌啶基羰基、吡咯烷基羰基、氮杂环丁烷基羰基、氮杂环庚基羰基、二氮杂环庚基羰基、噁氮杂环庚基羰基、1,1-二氧噻吗啉基羰基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基羰基、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基羰基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、1,4-二氮杂双环[3.2.1]辛基羰基、7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛基羰基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基羰基、4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛基羰基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基羰基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基羰基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基羰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)卤素原子(例如氟原子)，
(iii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(iv)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，及
(v)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(v)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，
(vi)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，及
(ii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(vii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(viii)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(ix)c3-10环烷基-羰基(例如环丙基羰基)，
(x)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，及
(xi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氧杂环丁烷基))任选地经取代的by1to3c1-6烷基(例如甲基)，及
(o)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基磺酰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基磺酰基(例如哌啶基磺酰基))任选地经1至3个3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基(例如哌啶基))取代(在苯环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成5-或6-元单环芳族杂环(例如吡咯)、3-至8-元单环非芳族杂环(例如吡咯啉、二氢呋喃、四氢吡啶、二氢噁嗪、四氢氮杂
(a)氧代，
(b)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)羧基，
(iv)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(v)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，
(vi)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基)，及
(vii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基、氧杂环丁烷基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(c)c3-10环烷基(例如环丁基)，
(d)甲酰基，
(e)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(iv)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基)，
(v)单-或二-c1-6烷基氨基(例如二甲基氨基、n-乙基-n-甲基氨基)，及
(vi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(f)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(g)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如嘧啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(h)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基、哌啶基、氧杂环丁烷基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(i)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如哌啶基羰基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基))取代，
(2)吡啶环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)c1-6烷基(例如甲基)，
(b)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)，
(c)c3-10环烷基(例如环己基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(d)氨基，及
(e)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基，氮杂环丁烷基、哌嗪基，二氮杂环庚基、四氢吡喃基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基、氧杂环丁烷基))，
(iii)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基(例如三氟乙酰基)，
(iv)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(v)c3-10环烷基(例如环丙基、环己基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，及
(vi)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基))，
(3)嘧啶环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，及
(b)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基(例如吗啉基))取代，
(4)哒嗪环，
(5)吡嗪环，
(6)吡唑环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子(例如氯原子)，
(b)氰基，
(c)羧基，
(d)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基)任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氨基，
(ii)羟基，
(iii)氧代，
(iv)c1-6烷基(例如甲基)，及
(v)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)卤素原子(例如氟原子)，
(v)羧基，
(vi)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)羟基，
(vii)c1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，
(viii)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(ix)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，
(ii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iii)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(iv)c6-14芳基-羰基(例如苯甲酰基)，及
(v)氨基甲酰基，
(x)氨基甲酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基(例如乙基)，及
(ii)c6-14芳基(例如苯基)，
(xi)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(例如吡啶基、异噁唑基、苯并咪唑基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)c1-6烷基(例如甲基)，及
(ii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(xii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢三唑基、四氢噁唑基、二氢喹唑啉基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氧代，
(ii)羟基，
(iii)氨基甲酰基，
(iv)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个羟基取代，
(v)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(vi)c3-10环烷基(例如环丁基)，
(vii)c7-16芳烷基(例如苄基)，及
(viii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、四氢吡喃基))，及
(xiii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如吗啉基羰基))，
(e)c2-6炔基(例如(丙-2-炔基))，
(f)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(g)c3-10环烷基(该c3-10环烷基是任选地与苯环稠合，或任选地桥接或可以是一个螺基；例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、茚满基、二环[2.2.1]庚基、螺[3.3]己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氧代，
(ii)羟基，
(iii)氨基甲酰基，
(iv)羧基，
(v)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)羧基，
(iii)氨基甲酰基，及
(iv)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(vi)c1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，
(vii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，及
(iii)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个选自卤素原子(例如氟原子)及羟基的取代基取代，及
(viii)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，及
(ii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基))，
(h)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基)，
(i)c1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，
(j)c6-14芳基(例如苯基)，
(k)c7-16芳烷基(例如苄基)，
(l)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡啶基、吡唑基、噻吩基))任选地经1至3个c1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，
(m)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、哌啶基，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环庚基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、二氢吡啶基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氮杂螺[3.3]庚基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氧代，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、3,3-二甲基丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基、2-甲基丙酰氧基、2,2-二甲基丙酰氧基、3-甲基丁酰氧基)，及
(c)c1-6烷氧基-羰氧基(例如乙氧基羰氧基、异丙氧基羰氧基)，
(v)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基)，
(vi)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(vii)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、嘧啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(viii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基))，
(iv)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个c1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及
(iv)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(v)c6-14芳基(例如苯基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(vi)c7-16芳烷基(例如苄基)，
(vii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，
(viii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(ix)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如嘧啶基、吡啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(x)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、二杂氧环庚烷基、1,1-二氧四氢硫代吡喃基、二噁烷基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自卤素原子(例如氟原子)及c1-6烷氧基(例如甲氧基)的取代基取代，
(iii)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(vi)氰基，及
(v)氘原子,
(n)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环氧基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基))，及
(o)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如哌啶基羰基、吗啉基羰基))任选地经1至3个3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基(例如吗啉基))取代，
(7)噻唑环(在噻唑环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成苯环(例如苯并噻唑环))，
(8)异噻唑环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个羟基取代，
(9)咪唑环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个羟基取代
(在咪唑环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成苯环(例如苯并咪唑环))，
(10)异噁唑环，其任选地进一步经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，
(11)噻二唑环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)c6-14芳基(例如苯基)任选地经1至3个卤素原子(例如氯原子)取代，或
(12)噻吩环，其任选地进一步经1至3个氰基取代(在噻吩环上的两个取代基是任选地彼此键合而形成c5-6环烯环(例如环戊烯、环己烯)(例如四氢苯并噻吩环、环戊噻吩环))；
环b是
(1)嘧啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是氮原子)，
(2)a吡嗪环(x1是碳原子，x2是氮原子且x3是碳原子)，或
(3)a吡啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是碳原子)；
c环是
(1)苯环，其任选地进一步经1至3个卤素原子(例如氟原子、氯原子)取代，或
(2)吡啶环(y1是碳原子，y2是碳原子且y3是氮原子，或y1是氮原子，y2是碳原子且y3是碳原子)；
z是
(1)-o-，或
(2)-nh-；
r1是
(1)氢原子，
(2)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子(例如氟原子)，及
(b)羟基，或
(3)c3-10环烷基(例如环丙基)；
r2是
(1)c1-6烷基(例如甲基、乙基、异丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(例如三唑基(例如1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基)、四唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、吡啶基、苯并咪唑基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氰基，
(ii)卤素原子(例如氟原子)，
(iii)c1-6烷基(例如甲基)，及
(iv)c7-16芳烷基(例如三苯甲基)，
(b)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如咪唑烷基、吗啉基、三唑啉基、吡咯烷基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氧代，及
(ii)c1-6烷基(例如甲基)，
(c)卤素原子(例如氟原子)，
(d)羟基，
(e)氰基，
(f)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，
(g)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环氧基(优选是5-或6-元单环芳族杂环氧基(例如三唑氧基(例如1,2,4-三唑氧基)))，
(h)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环氧基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基))，
(i)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基(例如甲基)，
(ii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)任选地经1至3个c1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及
(iii)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，及
(j)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基)，
(2)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)氧代，及
(b)c1-6烷基(例如甲基)，或
(3)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基(例如乙基氨基甲酰基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代；且
r3是
(1)氰基，
(2)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(3)任选地经卤化的c1-6烷基(例如甲基、二氟甲基、三氟甲基)，
(4)氨基甲酰基，
(5)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基(例如二甲基氨基甲酰基)，或
(6)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如吡咯烷基羰基))。
[化合物c-2]
化合物(i)其中
环a是吡唑环，其任选地进一步经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子(例如氯原子)，
(b)氰基，
(c)羧基，
(d)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基)任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氨基，
(ii)羟基，
(iii)氧代，
(iv)c1-6烷基(例如甲基)，及
(v)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)卤素原子(例如氟原子)，
(v)羧基，
(vi)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)羟基，
(vii)c1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，
(viii)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(ix)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，
(ii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iii)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，
(iv)c6-14芳基-羰基(例如苯甲酰基)，及
(v)氨基甲酰基，
(x)氨基甲酰基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基(例如乙基)，及
(ii)c6-14芳基(例如苯基)，
(xi)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(例如吡啶基、异噁唑基、苯并咪唑基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)c1-6烷基(例如甲基)，及
(ii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(xii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢三唑基、四氢噁唑基、二氢喹唑啉基、1,4-二氧杂螺[4.5]癸基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氧代，
(ii)羟基，
(iii)氨基甲酰基，
(iv)c1-6烷基(例如甲基)任选地经取1至3个羟基取代、
(v)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(vi)c3-10环烷基(例如环丁基)，
(vii)c7-16芳烷基(例如苄基)，及
(viii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、四氢吡喃基))，及
(xiii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如吗啉基羰基))，
(e)c2-6炔基(例如(丙-2-炔基))，
(f)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(g)c3-10环烷基(该c3-10环烷基是任选地与苯环稠合、或任选地桥接或可以是一个螺基；例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、茚满基、二环[2.2.1]庚基、螺[3.3]己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氧代，
(ii)羟基，
(iii)氨基甲酰基，
(iv)羧基，
(v)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羟基，
(ii)羧基，
(iii)氨基甲酰基，及
(iv)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基))，
(vi)c1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，
(vii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，及
(iii)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个选自卤素原子(例如氟原子)及羟基的取代基取代，及
(viii)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，及
(ii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基))，
(h)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基)，
(i)c1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，
(j)c6-14芳基(例如苯基)，
(k)c7-16芳烷基(例如苄基)，
(l)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡啶基、吡唑基、噻吩基))任选地经1至3个c1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，
(m)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、哌啶基，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、氮杂环庚基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、二氢吡啶基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、2-氮杂螺[3.3]庚基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)氧代，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、3,3-二甲基丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基、2-甲基丙酰氧基、2,2-二甲基丙酰氧基、3-甲基丁酰氧基)，及
(c)c1-6烷氧基-羰氧基(例如乙氧基羰氧基、异丙氧基羰氧基)，
(v)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基)，
(vi)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(vii)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、嘧啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(viii)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基))，
(iv)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个c1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及
(iv)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(v)c6-14芳基(例如苯基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(vi)c7-16芳烷基(例如苄基)，
(vii)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，
(viii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(ix)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-至6-元单环芳族杂环基(例如嘧啶基、吡啶基))任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(x)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、二杂氧环庚烷基、1,1-二氧四氢硫代吡喃基、二噁烷基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自卤素原子(例如氟原子)及c1-6烷氧基(例如甲氧基)的取代基取代，
(iii)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(vi)氰基，及
(v)氘原子，
(n)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环氧基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基))，及
(o)3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基羰基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基羰基(例如哌啶基羰基、吗啉基羰基))任选地经1至3个3-至14-元(优选是4-至10-元)非芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非芳族杂环基(例如吗啉基))取代；
环b是
(1)嘧啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是氮原子)，
(2)吡嗪环(x1是碳原子，x2是氮原子且x3是碳原子)，或
(3)吡啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是碳原子)；
c环是
(1)苯环，其任选地进一步经1至3个卤素原子(例如氟原子、氯原子)取代，或
(2)吡啶环(y1是碳原子，y2是碳原子且y3是氮原子，或y1是氮原子，y2是碳原子且y3是碳原子)；
z是
(1)-o-，或
(2)-nh-；
r1是
(1)氢原子，或
(2)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个羟基取代；
r2是
(1)c1-6烷基(例如甲基、乙基、异丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)5-至14-元(优选是5-至10-元)芳族杂环基(优选是5-或6-元单环芳族杂环基(例如三唑基(例如1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基)、四唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基(例如1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、吡啶基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)c1-6烷基(例如甲基)，
(b)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吡咯烷基))任选地经1至3个氧代取代，
(c)卤素原子(例如氟原子)，
(d)羟基，
(e)氰基，
(f)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、二氟甲氧基)，
(g)氨基，其任选地经选自下列的取代基单-或二-取代
(i)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，及
(ii)c1-6烷基磺酰基(例如甲基磺酰基)，及
(h)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基(例如甲基氨基甲酰基)，
(2)3-至14-元(优选是4-至10-元)非-芳族杂环基(优选是3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如哌啶基))任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)氧代，及
(b)c1-6烷基(例如甲基)，或
(3)单-或二-c1-6烷基-氨基甲酰基(例如乙基氨基甲酰基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代；且
r3是
(1)氰基，
(2)卤素原子(例如氟原子、氯原子)，
(3)任选地经卤化的c1-6烷基(例如甲基、二氟甲基)，或
(4)氨基甲酰基。
[化合物d-1]
化合物(i)其中
环a是吡唑环
进一步经1至3个选自下列的取代基取代的环己基取代(优选是在1-位置)
(i)氧代，
(ii)羟基，
(iii)羧基，
(iv)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)羧基，
(ii)氨基甲酰基，及
(iii)3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吗啉基)，
(v)c1-6烷氧基-羰基(例如乙氧基羰基)，及
(vi)3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚基、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，及
(iii)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个选自卤素原子(例如氟原子)及羟基的取代基取代，及
进一步任选地经一个选自下列的取代基取代(优选是在3-位置)
(a)任选地经卤化的c1-6烷基(例如乙基、异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，
(b)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(c)3-至8-元单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基)，
(d)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基)，
(e)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基)，及
(f)氰基
(优选是进一步任选地经一个选自下列的取代基取代(优选是在3-位置)
(a)任选地经卤化的c1-6烷基(例如三氟甲基、异丙基)，
(b)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，及
(c)3-至8-元单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基))；
环b是嘧啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是氮原子)；
c环是苯环；
z是–o-；
r1是c1-6烷基(例如甲基)；
r2是c1-6烷基(例如甲基)经一个选自下列的取代基取代
(a)5-或6-元单环芳族杂环基(例如四唑基、吡唑基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，及
(b)3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如吡咯烷基)任选地经1至3个氧代取代；且
r3是
(1)氰基，
(2)卤素原子(例如氟原子、氯原子，优选是氯原子)，或
(3)任选地经卤化的c1-6烷基(例如甲基、二氟甲基)。
[化合物e-1a]
化合物(i)其中
环a是吡唑环
进一步经一个选自下列的取代基取代的环己基取代(优选是在1-位置)
(i)含氮的3-至8-元(优选是4-至6-元)单环非-芳族杂环基(例如氮杂环丁烷基、吗啉基，3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基)任选地经1或2个选自下列的取代基取代
(i)羟基，及
(ii)c1-6烷基(例如甲基)，及
进一步经一个选自下列的取代基取代(优选是在3-位置)
(a)任选地经卤化的c1-6烷基(例如异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，
(b)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(c)3-至8-元含氧单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基)，
(d)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基)，及
(e)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基)
优选是进一步经一个选自下列的取代基取代(优选是在3-位置)
(a)任选地经卤化的c1-6烷基(例如三氟甲基、异丙基)，
(b)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，及
(c)3-至8-元含氧单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基))；
环b是嘧啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是氮原子)；
c环是苯环；
z是–o-；
r1是c1-6烷基(例如甲基)；
r2是c1-6烷基(例如甲基)经一个四唑基(优选是四唑基甲基(例如四唑-1-基甲基))取代；且
r3是
(1)氰基，
(2)卤素原子(优选是氯原子)，或
(3)任选地经卤化的c1-6烷基(例如甲基、二氟甲基)。
[化合物e-1aa]
化合物(i)其中
环a是吡唑环
进一步经一个吗啉基取代的环己基取代(优选是在1-位置)，且
进一步经一个选自下列的取代基取代(优选是在3-位置)
(a)任选地经卤化的c1-6烷基(例如三氟甲基、异丙基)，
(b)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，及
(c)3-至8-元含氧单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基)；
环b是嘧啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是氮原子)；
c环是苯环；
z是–o-；
r1是c1-6烷基(例如甲基)；
r2是c1-6烷基(例如甲基)经一个四唑基(优选是四唑基甲基(例如四唑-1-基甲基))取代；及
r3是
(1)氰基，或
(2)卤素原子(优选是氯原子)。
[化合物e-1ab]
化合物(i)其中
环a是吡唑环
进一步经一个选自下列的取代基取代的环己基取代(优选是在1-位置)
(i)3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基，及
(ii)氮杂环基，其任选地经1或2个选自下列的取代基取代
(i)羟基，及
(ii)c1-6烷基(例如甲基)，及
进一步经一个选自下列的取代基取代(优选是在3-位置)
(a)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；
环b是嘧啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是氮原子)；
c环是苯环；
z是–o-；
r1是c1-6烷基(例如甲基)；
r2是c1-6烷基(例如甲基)经一个四唑基(优选是四唑基甲基(例如四唑-1-基甲基))取代；且
r3是
(1)氰基，或
(2)卤素原子(优选是氯原子)。
[化合物d-2]
化合物(i)其中
环a是吡唑环
进一步任选地经1至3个选自下列的取代基取代的2-氮杂螺[3.3]庚基取代(优选是在1-位置)
(i)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基、2-甲基丙酰氧基、2,2-二甲基丙酰氧基、3-甲基丁酰氧基)，及
(c)c1-6烷氧基-羰氧基(例如乙氧基羰氧基、异丙氧基羰氧基)，
(iv)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基)，及
(v)5-至6-元单环芳族杂环基(例如嘧啶基)，
(ii)c3-10环烷基(例如环丁基、环戊基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个c1-6烷氧基(例如甲氧基)取代，及
(iv)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(iii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iv)c6-14芳基(例如苯基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(v)5-至6-元单环芳族杂环基(例如嘧啶基、吡啶基)任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(vi)3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、二杂氧环庚烷基、二噁烷基、
2-氧杂二环[2.2.2]辛基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自卤素原子(例如氟原子)及c1-6烷氧基(例如甲氧基)的取代基取代，
(iii)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(vi)氰基，及
(v)氘原子，且
进一步任选地经一个选自下列的取代基取代(优选是在3-位置)
(a)任选地经卤化的c1-6烷基(例如乙基、异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，
(b)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(c)3-至8-元单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基)，
(d)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基)，
(e)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基)，及
(f)氰基
优选是进一步经一个选自下列的取代基取代(优选是在3-位置)
(a)任选地经卤化的c1-6烷基(例如异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，
(b)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基)，
(c)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基)，
(d)3-至8-元单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基)，及
(e)c3-10环烷基(例如环丁基))；
环b是嘧啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是氮原子)；
c环是苯环；
z是–o-；
r1是c1-6烷基(例如甲基)；
r2是c1-6烷基(例如甲基)经一个选自下列的取代基取代
(a)5-或6-元单环芳族杂环基(例如四唑基)，及
(b)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如二氟甲氧基)；且
r3是
(1)氰基，
(2)卤素原子(例如氟原子、氯原子，优选是氯原子)，或
(3)任选地经卤化的c1-6烷基(例如甲基，二氟甲基)。
[化合物e-2]
化合物(i)其中
环a是吡唑环
进一步经一个选自下列的取代基取代的2-氮杂螺[3.3]庚基取代(优选是在1-位置)
(i)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基、2-甲基丙酰氧基、2,2-二甲基丙酰氧基、3-甲基丁酰氧基)，及
(c)c1-6烷氧基-羰氧基(例如乙氧基羰氧基、异丙氧基羰氧基)，
(iv)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基)，及
(v)5-至6-元含氮单环芳族杂环基(例如嘧啶基)，
(ii)c3-10环烷基(例如环丁基、环戊基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个c1-6烷氧基s(例如甲氧基)取代，及
(iv)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(iii)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(iv)c6-14芳基(例如苯基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(v)5-至6-元含氮单环芳族杂环基(例如嘧啶基、吡啶基)任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(vi)3-至8-元含氧单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、二杂氧环庚烷基、二噁烷基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自卤素原子(例如氟原子)及c1-6烷氧基(例如甲氧基)的取代基取代，
(iii)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(vi)氰基，及
(v)氘原子，且
进一步经一个选自下列的取代基取代(优选是在3-位置)
(a)任选地经卤化的c1-6烷基(例如异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，
(b)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(c)3-至8-元含氧单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基)，
(d)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基)，及
(e)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基)
优选是进一步经一个选自下列的取代基取代(优选是在3-位置)
(a)任选地经卤化的c1-6烷基(例如异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，
(b)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基)，
(c)3-至8-元含氧单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基)，
(d)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基)，及
(e)c3-10环烷基(例如环丁基))；
环b是嘧啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是氮原子)；
c环是苯环；
z是–o-；
r1是c1-6烷基(例如甲基)；
r2是c1-6烷基(例如甲基)经一个四唑基(优选是四唑基甲基(例如四唑-1-基甲基))取代；且
r3是
(1)氰基，
(2)卤素原子(优选是氯原子)，或
(3)任选地经卤化的c1-6烷基(例如甲基，二氟甲基)。
[化合物d-3]
化合物(i)其中
环a是吡唑环
进一步任选地经1至3个选自下列的取代基取代的哌啶基取代(优选是在1-位置)
(i)羟基，
(ii)c1-6烷基(例如甲基、乙基、异丙基，3,3-二甲基丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)羟基，
(iii)氰基，
(iv)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(v)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(vi)5-至6-元单环芳族杂环基(例如吡啶基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻吩基)任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，及
(vii)3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基)，
(iii)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(iv)c7-16芳烷基(例如苄基)，
(v)c1-6烷基-羰基(例如乙酰基)，
(vi)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，及
(vii)3-至8-元单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,1-二氧四氢硫代吡喃基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)c1-6烷基(例如甲基)，及
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基)，及进一步任选地经一个选自下列的取代基取代(优选是在3-位置)
(a)任选地经卤化的c1-6烷基(例如乙基、异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，
(b)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(c)3-至8-元单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基)，
(d)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基)，
(e)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基)，及
(f)氰基(优选是进一步经一个选自下列的取代基取代(优选是在3-位置)
(a)任选地经卤化的c1-6烷基(例如乙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基)，
(b)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基)，
(c)c3-10环烷基(例如环丙基)，及
(d)氰基)；
环b是嘧啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是氮原子)；
c环是苯环；
z是–o-；
r1是c1-6烷基(例如甲基)；
r2是c1-6烷基(例如甲基)经一个选自下列的取代基取代
(a)5-或6-元单环芳族杂环基(例如三唑基(例如1,2,4-三唑基)、四唑基、吡唑基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代；且
r3是
(1)氰基，
(2)卤素原子(例如氟原子、氯原子，优选是氯原子)，或
(3)任选地经卤化的c1-6烷基(例如甲基，二氟甲基)。
[化合物e-3]
化合物(i)其中
环a是吡唑环
进一步经一个四氢吡喃基取代的哌啶基取代(优选是在1-位置)，且
进一步经一个选自下列的取代基取代(优选是在3-位置)
(a)任选地经卤化的c1-6烷基(例如异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，
(b)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，及
(ii)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(c)3-至8-元含氧单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基)，
(d)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基)，及
(e)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基)
(优选是进一步经一个选自下列的取代基取代(优选是在3-位置)
(a)任选地经卤化的c1-6烷基(例如异丙基、三氟甲基)，及
(b)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基))；
环b是嘧啶环(x1是碳原子，x2是碳原子且x3是氮原子)；
c环是苯环；
z是–o-；
r1是c1-6烷基(例如甲基)；
r2是c1-6烷基(例如甲基)经一个四唑基(优选是四唑基甲基(例如四唑-1-基甲基))取代；且
r3是
(1)氰基，
(2)卤素原子(优选是氯原子)，或
(3)任选地经卤化的c1-6烷基(例如甲基，二氟甲基)。
化合物(i)优选是下式(ii-1a)、(ii-2)或(ii-3)代表的化合物(以下有时候分别称为化合物(ii-1a)、化合物(ii-2)及化合物(ii-3))。
(1)下式(ii-1a)代表的化合物：
其中
rx1是
(1)任选地经卤化的c1-6烷基(例如异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，
(2)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子(例如氟原子)，及
(b)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(3)3-至8-元含氧单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基)，
(4)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基)，或
(5)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基)；
ry1是
(1)氰基，
(2)卤素原子(优选是氯原子)，或
(3)任选地经卤化的c1-6烷基(例如甲基，二氟甲基)；且
rz1是
(1)含氮的3-至8-元(优选是4-至6-元)单环非-芳族杂环基(例如氮杂环丁烷基、吗啉基，3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基)任选地经1或2个选自下列的取代基取代
(a)羟基，及
(b)c1-6烷基(例如甲基)，
或其盐。
化合物(ii-1a)优选是下式(ii-1aa)或(ii-1ab)代表的化合物(以下有时候分别称为化合物(ii-1aa)及化合物(ii-1ab))。
(1a)下式(ii-1aa)代表的化合物：
其中
rx1a是
(1)任选地经卤化的c1-6烷基(例如三氟甲基、异丙基)，
(2)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子(例如氟原子)，及
(b)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，或
(3)3-至8-元含氧单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基)；且ry1a是
(1)氰基，或
(2)卤素原子(优选是氯原子)，
或其盐。
化合物(ii-1aa)优选是一化合物其中
rx1a是
(1)任选地经卤化的c1-6烷基(例如三氟甲基、异丙基)，或
(2)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如2,2,2-三氟乙氧基)；且
ry1a是卤素原子(优选是氯原子)，
特别优选是一化合物其中
rx1a是三氟甲基、异丙基或2,2,2-三氟乙氧基；且
ry1a是氯原子。
(1b)下式(ii-1ab)代表的化合物：
其中
rx1b是任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；且
rz1b是
(1)3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基，或
(2)氮杂环基，其任选地经1或2个选自下列的取代基取代
(a)羟基，及
(b)c1-6烷基(例如甲基)，
或其盐。
化合物(ii-1ab)优选是一化合物其中
rx1b是2,2-二氟乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基；且
rz1b是
(1)3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基，或
(2)氮杂环丁烷基经羟基及甲基取代。
(2)下式(ii-2)代表的化合物：
其中
rx2是
(1)任选地经卤化的c1-6烷基(例如异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，
(2)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子(例如氟原子)，及
(b)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(3)3-至8-元含氧单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基)，
(4)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基)，或
(5)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基)；
ry2是
(1)氰基，
(2)卤素原子(优选是氯原子)，或
(3)任选地经卤化的c1-6烷基(例如甲基，二氟甲基)；且
rz2是
(1)c1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丁基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)羟基，
(c)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(i)卤素原子(例如氟原子)，
(ii)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基、2-甲基丙酰氧基、2,2-二甲基丙酰氧基、3-甲基丁酰氧基)，及
(iii)c1-6烷氧基-羰氧基(例如乙氧基羰氧基、异丙氧基羰氧基)，
(d)c1-6烷基-羰氧基(例如乙酰氧基)，及
(e)5-至6-元含氮单环芳族杂环基(例如嘧啶基)，
(2)c3-10环烷基(例如环丁基、环戊基、环己基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)羟基，
(c)c1-6烷基(例如甲基)任选地经1至3个c1-6烷氧基(例如甲氧基)
取代，及
(d)c1-6烷氧基(例如甲氧基)，
(3)c1-6烷氧基-羰基(例如叔丁氧基羰基)，
(4)c6-14芳基(例如苯基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(5)5-至6-元含氮单环芳族杂环基(例如嘧啶基、吡啶基)任选地经1至3个c1-6烷基(例如甲基)取代，或
(6)3-至8-元含氧单环非-芳族杂环基(例如氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氧杂环庚烷基、二杂氧环庚烷基、二噁烷基、2-氧杂二环[2.2.2]辛基)任选地经1至3个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子(例如氟原子)，
(b)c1-6烷基(例如甲基、乙基)任选地经1至3个选自卤素原子(例如氟原子)及c1-6烷氧基(例如甲氧基)的取代基取代，
(c)c3-10环烷基(例如环丙基)，
(d)氰基，及
(e)氘原子，
或其盐。
化合物(ii-2)优选是一化合物其中
rx2是
(1)任选地经卤化的c1-6烷基(例如三氟甲基)，或
(2)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如2,2,2-三氟乙氧基)，
rz2是卤素原子(优选是氯原子)；且
rz2是含氧4-至6-元单环非-芳族杂环基(例如四氢吡喃基)，
特别优选是一化合物其中
rx2是三氟甲基或2,2,2-三氟乙氧基，
rz2是氯原子；且
rz2是四氢吡喃基。
(2)下式(ii-3)代表的化合物：
其中
rx3是
(1)任选地经卤化的c1-6烷基(例如异丙基、叔丁基、二氟甲基、三氟甲基、3,3,3-三氟丙基、1,1,2,2,2-五氟乙基)，
(2)c1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)任选地经1至5个选自下列的取代基取代
(a)卤素原子(例如氟原子)，及
(b)c3-10环烷基(例如环丙基)任选地经1至3个卤素原子(例如氟原子)取代，
(3)3-至8-元含氧单环非芳族杂环氧基(例如氧杂环丁烷氧基)，
(4)任选地经卤化的c1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基)，或
(5)c3-10环烷基(例如环丙基、环丁基)；且
ry3是
(1)氰基，
(2)卤素原子(优选是氯原子)，或
(3)任选地经卤化的c1-6烷基(例如甲基，二氟甲基)，
或其盐。
化合物(ii-3)优选是一化合物其中
rx3是
(1)任选地经卤化的c1-6烷基(例如异丙基，三氟甲基)，或
(2)任选地经卤化的c1-6烷氧基(例如二氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基)；且
ry3是
(1)氰基，或
(2)卤素原子(优选是氯原子)，
特别优选是一化合物其中
rx3是异丙基、三氟甲基、二氟甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基；且
ry3是氰基或氯原子。
化合物(ii-1aa)的具体优选实例是
5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(反-4-吗啉基环己基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(反-4-吗啉基环己基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-(2,2-二氟乙氧基)-1-(反-4-吗啉基环己基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-异丙基-1-(反-4-吗啉基环己基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(反-4-吗啉基环己基)-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-(((s)-2,2-二氟环丙基)甲氧基)-1-(反-4-吗啉基环己基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；及
2-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-(反-4-吗啉基环己基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苄腈，或其盐。
其中，特别优选的实例是
5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(反-4-吗啉基环己基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(反-4-吗啉基环己基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；及
5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-异丙基-1-(反-4-吗啉基环己基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐。
化合物(ii-1ab)的具体优选实例是
5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(反-4-((1r,5s)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)环己基)-3-(2,2-二氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；及
1-(反-4-(4-((5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基)环己基)-3-甲基氮环丁烷-3-醇，或其盐。
化合物(ii-2)的具体优选实例是
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(2-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
(s)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-甲基丙-2-醇，或其盐；
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(2-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-异丙基-1-(2-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-异丙基-1-(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(2-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-n-(1-{2-[(4-2h)四氢-2h-吡喃-4-基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
(s)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-甲基丙-2-醇，或其盐；
(s)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-异丙基-1h-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-甲基丙-2-醇，或其盐；
(s)-1-(4-((5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1h-吡唑-3-基)丙-1-酮，或其盐；
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-(全氟乙基)-1-(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-异丙基-1-(2-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
(s)-n-(1-(2-(1,3-二噁烷-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-胺，或其盐；及
(s)-n-(1-(2-(1,4-二氧杂环庚烷-6-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-胺，或其盐。
其中，特别优选的实例是
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；及
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐。
化合物(ii-3)的具体优选实例是
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-(二氟甲氧基)-1-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-异丙基-1-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，或其盐；及
(s)-2-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苄腈，或其盐。
化合物(i)的具体实例包括实例1至5、7至69、71至150、152至160、162至167、169至318、320至380、382至385及387至956、958至960、965、974、975、979至984、998、1000、1001及1010至1014的化合物。
当化合物(i)是盐时，盐的实例包括金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、以及与碱性或酸性氨基酸形成的盐。金属盐的优选实例包括碱金属盐例如钠盐、钾盐等；碱土金属盐例如钙盐、镁盐、钡盐等；及铝盐。与有机碱形成的盐的优选实例包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己基胺、二环己基胺、n,n'-二芐基乙二胺等形成的盐。与无机酸形成的盐的优选实例包括与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。与有机酸形成的盐的优选实例包括与甲酸、乙酸三氟乙酸邻苯二甲酸富马酸草酸酒石酸马来酸柠檬酸琥珀酸苹果酸甲磺酸苯磺酸对甲苯磺酸等形成的盐。与碱性氨基酸形成的盐的优选实例包括与精胺酸、赖胺氨酸、鸟胺酸等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的优选实例包括与天冬胺酸，谷胺酸等形成的盐。其中，药学上可接受的盐是优选的。例如，当化合物具有酸性官能基时，该盐的实例包括无机盐例如碱金属盐(例如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)及铵盐等，当化合物具有碱性官能基时，该盐的实例包括与无机酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐，以及与有机酸例如乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
当化合物(i)含有异构体如互变异构体、光学异构体、立体异构体、位置异构体和旋转异构体时，任何异构体或混合物也包含在本发明的化合物中。此外，当化合物(i)含有光学异构体时，从外消旋物分离的光学异构体包含在化合物(i)中。
化合物(i)可以以晶体形式获得。不论是单晶形式或结晶混合物都包含在化合物(i)中。
化合物(i)可以是药学上可接受的共晶体或共晶盐。本文所使用的共晶体或共晶盐是指在室温下由两种或更多种独特固体组成的晶体材料，其每一种具有独特的物理特性，例如结构、熔点及熔化热、吸湿性、溶解性、及稳定性。共晶体或共晶盐可以根据本身已知的共结晶方法来生产。
化合物(i)可以是溶剂化物(例如水合物)或非溶剂化物，两者都包括在化合物(i)中。
化合物(i)中也包括被同位素标记或被同位素取代的化合物(例如2h、3h、11c、14c、18f、35s、125i等)。有标记或被同位素取代的化合物可以用作例如用于正电子发射断层摄影术(pet)的示踪剂(pet示踪剂)，并且预计可用于医学诊断等领域。
以下说明本发明的化合物的制造方法。
所使用的原料化合物和试剂以及在以下制备方法中的每个步骤获得的化合物可以各自为盐的形式，并且这样的盐的实例包括与本发明化合物等的盐类似的那些盐。
当在每个步骤中获得的化合物是游离形式时，可以根据本身已知的方法将其转化为目标盐。当在每个步骤中获得的化合物是盐时，可以根据本身已知的方法将其转化为目标游离形式或其它盐。
在每个步骤中获得的化合物可以直接用作反应混合物或作为下一步反应的粗产物使用。或者，可以根据本身已知的方法，例如分离方法例如浓缩、结晶、再结晶、蒸馏、溶剂萃取、分馏、管柱层析等从反应混合物中分离和纯化每个步骤中得到的化合物。
当在每个步骤中使用的原料化合物和试剂可商购时，也可以直接使用市售产品。
在每个步骤的反应中，尽管反应时间是根据所用试剂和溶剂的种类而变化，但除非另有说明，通常1分钟-48小时，优选是10分钟-8小时。
在每个步骤的反应中，尽管反应温度是根据所使用的试剂和溶剂的种类而不同，除非另有说明，否则通常为-78℃-300℃，优选是-78℃-150℃。
在每个步骤的反应中，尽管压力是根据使用的试剂和溶剂的种类而不同，除非另有说明，通常为1大气压力-20大气压力，优选是1大气压力-3大气压力。
诸如由biotage制造的引发器等的微波合成器可以用于每个步骤中的反应。尽管反应温度是根据使用的试剂和溶剂的种类而变化，但除非另有说明，其通常是室温-300℃，优选是50℃-250℃。尽管反应时间是取决于使用的试剂和溶剂的种类而变化，但除非另有说明，通常是1分钟-48小时，优选是1分钟-8小时。
在每个步骤的反应中，除非另有说明，否则相对于基质，试剂的使用量为0.5当量-20当量，优选是0.8当量-5当量。当试剂作为催化剂使用时，试剂的使用量相对于基质为0.001当量-1当量，优选是0.01当量-0.2当量。当试剂作为配体使用时，试剂的使用量相对于基质为0.001当量-1当量，优选是0.01当量-0.2当量。当该试剂作为反应溶剂使用时，该试剂是以溶剂量使用。
除非另有说明，每个步骤中的反应是在没有溶剂的情况下进行，或者经由将原料化合物溶解或悬浮在合适的溶剂中进行。溶剂的实例包括在实例中所述及下列溶剂。
醇类：甲醇、乙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇、芐基醇等；
醚类：乙醚、二苯基醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等；
芳族烃类：氯苯、甲苯、二甲苯等；
饱和烃类：环己烷、己烷等；
酰胺类：n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮等；
卤化烃类：二氯甲烷、四氯化碳等；
腈类：乙腈等；
芳族有机碱类：吡啶等；
有机酸类：甲酸、乙酸、三氟乙酸等；
无机酸类：盐酸、硫酸等；
酯类：乙酸乙酯等；
酮类：丙酮、甲基乙基酮等；
水。
上述溶剂可以以适当比例以其两种以上的混合物使用。
当在每个步骤中使用碱进行反应时，其实例包括在实例中所述及下列碱。
无机碱类：氢氧化钠、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠等；
有机碱类：三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、n,n-二甲基苯胺、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、咪唑、哌啶等；
金属醇盐类：乙醇钠、叔丁醇钾等；
碱金属氢化物类：氢化钠等；
金属氨化物类：氨基钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氨化锂等；
有机锂类：正丁基锂等。
当在每个步骤中使用酸或酸催化剂进行反应时，其实例包括在实例中所述及下列酸和酸催化剂。
无机酸类：盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸等；
有机酸类：醋酸、三氟乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等；
刘易斯酸类：三氟化硼二乙醚复合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁等。
除非另外指明，否则每个步骤中的反应是根据本身已知的方法进行，例如在jikkenkagakukouza,第5版,vol.13-19(thechemicalsocietyofjapan编)；shinjikkenkagakukouza,vol.14-15(thechemicalsocietyofjapan编)；fineorganicchemistry,修订的第2版(l.f.tietze,th.eicher,nankodo)；organicnamereactions,thereactionmechanismandessence,修订版(hideotogo,kodansha)；organicsynthesescollectivevolumei-vii(johnwiley&sonsinc.)；modernorganicsynthesisinthelaboratoryacollectionofstandardexperimentalprocedures(jiejackli,oxforduniversity)；comprehensiveheterocyclicchemistryiii,vol.1-vol.14(elsevierjapan)；strategicapplicationsofnamedreactionsinorganicsynthesis(kiyoshitomioka,kagakudojin译)；comprehensiveorganictransformations(vchpublishersinc.)，1989等揭示的方法或在实例中揭示的方法。
在每个步骤中，官能基的保护或脱保护反应根据本身已知的方法进行，例如在“protectivegroupsinorganicsynthesis,4thed”,wiley-interscience,inc.,2007(theodoraw.greene,peterg.m.wuts)；“protectinggroups第3版”thieme,2004(p.j.kocienski)等揭示的方法或在实例中揭示的方法。
醇等的羟基和酚系羟基的保护基实例包括醚型保护基例如甲氧基甲基醚、芐基醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、四氢吡喃醚等；羧酸酯型保护基例如乙酸酯等；磺酸酯型保护基例如甲磺酸酯等；碳酸酯类保护基例如叔丁基碳酸酯等。
醛的羰基的保护基实例包括缩醛型保护基例如二甲基缩醛等；环状缩醛型保护基例如1,3-二噁烷等。
酮的羰基的保护基实例包括缩酮型保护基例如二甲基缩酮等；环状缩酮型保护基例如1,3-二噁烷等；肟型保护基例如o-甲基肟等；腙型保护基例如n,n-二甲基腙等。
羧基的保护基实例包括酯型保护基例如甲基酯等；酰胺型保护基例如n,n-二甲酰胺等。
硫醇的保护基实例包括醚型保护基例如芐基硫醚等；酯型保护基例如硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代氨基甲酸酯等。
氨基及芳族杂环例如咪唑、吡咯、吲哚等的保护基实例包括氨基甲酸酯型保护基例如芐基氨基甲酸酯等；酰胺型保护基例如乙酰胺等；烷基胺型保护基例如n-三苯基甲基胺等；磺酰胺型保护基团例如甲磺酰胺等。
保护基可以根据本身已知的方法除去，例如经由采用使用酸、碱、紫外线、肼、苯基肼、n-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、三烷基卤化铱(例如三甲基硅烷基碘化物、三甲基硅烷基溴化物)等、还原方法等。
当在每个步骤中进行还原反应时，所使用的还原剂实例包括金属氢化物例如氢化铝锂、三乙基氧硼氢化钠、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝(dibal-h)、硼氢化钠、四乙基三乙基氧硼氢化铵等；硼烷例如硼烷四氢呋喃复合物等；拉尼(raney)镍；拉尼钴；氢；甲酸；三乙基硅烷等。当还原碳-碳双键或三键或硝基或芐氧基羰基时，可以采用使用催化剂如钯-碳，林德拉尔氏(lindlar’s)催化剂等的方法。
当在每个步骤中进行氧化反应时，所使用的氧化剂实例包括过氧化物例如间氯过苯甲酸(mcpba)、过氧化氢、叔丁基氢过氧化物等；高氯酸盐例如四丁基高氯酸铵等；氯酸盐例如氯酸钠等；绿泥石例如亚氯酸钠等；高碘酸盐等高碘酸盐；超价碘试剂例如亚碘酰苯等；含锰的试剂例如二氧化锰、高锰酸钾等；铅类例如四乙酸铅等；含有铬的试剂例如氯铬酸吡啶鎓(pcc)、重铬酸吡啶鎓(pdc)、琼斯(jones)试剂等；卤素化合物例如n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)等；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶复合物；四氧化锇；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(ddq)等。
当在每个步骤中进行自由基环化反应时，所使用的自由基引发剂实例包括偶氮化合物例如偶氮二异丁腈(aibn)等；水溶性自由基引发剂例如4-4'-偶氮双-4-氰基戊酸(acpa)等；在空气或氧气存在下的三乙基硼；苯甲酰基过氧化物等。所使用的自由基试剂实例包括三丁基锡烷、参三甲基硅烷基硅烷、1,1,2,2-四苯基二硅烷、二苯基硅烷、碘化钐等。
当在每个步骤中进行威悌(wittig)反应时，要使用的威悌试剂的实例包括亚烷基磷烷等。该亚烷基磷烷可以根据本身已知的方法制备，例如经由使鏻盐与强碱反应。
当在每个步骤中进行霍纳尔－埃蒙斯(horner-emmons)反应时，所使用的试剂实例包括膦酰基乙酸酯例如甲基二甲基膦酰基乙酸酯、乙基二乙基膦酰基乙酸酯等；及碱例如碱金属氢化物、有机锂等。
当在每个步骤中进行佛瑞德－克来福特(friedel-crafts)反应时，可以使用刘易斯酸和酰氯的组合或刘易斯酸和烷基化试剂(例如烷基卤化物、醇、烯烃等)的组合作为试剂。或者也可以使用有机酸或无机酸来代替刘易斯酸，也可以使用酸酐例如乙酸酐等代替酸氯化物。
当在每个步骤中进行芳基亲核取代反应时，可以使用亲核试剂(例如胺、咪唑等)和碱(例如有机碱等)的组合，或亲核试剂和酸(例如有机酸等)的组合作为试剂。
当在每个步骤中进行经由碳阴离子的亲核加成反应、经由碳阴离子的亲核1,4-加成反应(迈克尔(michael)加成反应)或经由碳阴离子的亲核取代反应时，用于生成碳阴离子的碱实例包括有机锂、金属醇盐、无机碱、有机碱等。
当在每个步骤中进行格林亚(grignard)试剂时，所使用的格林亚试剂的实例包括芳基卤化镁例如苯基溴化镁等；和烷基卤化镁例如甲基溴化镁等。格林亚试剂可按照本身已知的方法制备，例如经由烷基卤化物或芳基卤化物与金属镁在作为溶剂的醚或四氢呋喃中反应。
当在每个步骤中进行克诺维纳盖尔(knoevenagel)缩合反应时，使用具有带两个吸电子基团的活化亚甲基的化合物(例如丙二酸、二乙基丙二酸酯、丙二腈等)和碱(例如有机碱、金属醇盐、无机碱)作为试剂。
当在每个步骤中进行维尔斯迈尔－哈克(vilsmeier-haack)反应时，使用磷酰氯和酰胺衍生物(例如n,n-二甲基甲酰胺等)作为试剂。
当在各个步骤中进行醇、烷基卤或磺酸酯的迭氮化反应时，所使用的迭氮化试剂的实例包括二苯基磷酰基迭氮化物(dppa)、三甲基甲硅烷基迭氮化物、迭氮化钠等。例如对于醇的迭氮化反应，使用二苯基磷酰基迭氮化物和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)的方法、使用三甲基甲硅烷基迭氮化物和刘易斯酸的方法等可以使用。
当在各步骤中进行还原胺化反应时，所使用的还原剂的实例包括三乙基氧硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼烷-2-甲基吡啶复合物、氢气、甲酸等。当基质为胺化合物时，所使用的羰基化合物的实例包括三聚甲醛、醛类例如乙醛等、以及酮类例如环己酮等。当基质为羰基化合物时，所用胺的实例包括氨气、一级胺类例如甲胺等；二级胺类例如二甲胺等。
当在每个步骤中进行光延(mitsunobu)反应时，使用偶氮二羧酸酯(例如偶氮二羧酸二乙酯(dead)、偶氮二羧酸二异丙酯(diad)等)及三苯基膦或膦烷试剂(例如氰基亚甲基三丁基膦烷(苏诺达(tsunoda)试剂)作为试剂。
当在每个步骤中进行酯化反应、酰胺化反应或脲形成反应时，所用试剂的实例包括酰基卤化物例如酰氯、酰溴等；活化的羧酸例如酸酐、活化的酯、硫酸盐等。羧酸的活化剂实例包括碳化二亚胺缩合剂例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(wscd)等；三嗪缩合剂例如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉基氯化物n-水合物(dmt-mm)等；碳酸酯缩合剂如1,1-羰基二咪唑(cdi)等；二苯基磷酰基迭氮化物(dppa)；苯并三唑-1-基氧基-参(二甲基氨基)鏻盐(bop试剂)；2-氯-1-甲基-吡啶鎓碘化物(向山(mukaiyama)试剂)；亚硫酰氯；低碳烷基卤代甲酸酯例如乙基氯甲酸酯等；o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐(hatu)；硫酸；其组合等。当使用碳化二亚胺缩合剂时，可将诸如1-羟基苯并三唑(hobt)、n-羟基琥珀酰亚胺(hosu)、二甲基氨基吡啶(dmap)等的添加剂加入到反应体系中。
当在每个步骤中进行偶联反应时，所用金属催化剂的实例包括钯化合物例如乙酸钯(ii)、肆(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(ii)、二氯双(三乙基膦)钯(ii)、参(二芐基丙酮)二钯(0)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(ii)、三第丁基膦)钯(0)等；镍化合物例如肆(三苯基膦)镍(0)等；铑化合物例如参(三苯基膦)氯化铑(iii)等；钴化合物；铜化合物例如氧化铜、碘化亚铜(i)、二乙酸铜(ii)等；铂化合物等。另外，可以在反应体系中加入碱，其实例包括有机碱(例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、n,n-二异丙基乙基胺)、无机碱等。此外，可以在反应体系中加入配体，其实例包括有机胺例如n,n'-二甲基乙二胺、n,n'-二甲基-环己烷-1,2-二胺、2,2-联吡啶等；有机磷化合物例如三苯基膦、三-叔丁基膦、三环己基膦、binap(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1-联萘)等。
当在每个步骤中进行硫代羰基化反应时，典型地使用五硫化二磷作为硫代羰基化剂。或者，具有1,3,2,4-二硫代二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物结构的试剂(例如2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物(劳森(lawesson)试剂)等)也可以代替五硫化二磷使用。
当在每个步骤中进行沃尔-淇伯勒(wohl-ziegler)反应时，使用的卤化剂实例包括n-碘代琥珀酰亚胺、n-溴代琥珀酰亚胺(nbs)、n-氯代琥珀酰亚胺(ncs)、溴、磺基呋喃基氯等。此外，经由使自由基引发剂例如热、光、苯甲基过氧化物、偶氮二异丁腈等进入反应体系反应可以加速反应。
当在每个步骤中进行羟基的卤化反应时，所使用的卤化剂实例包括氢卤酸和无机酸的酰卤化物，具体地说，盐酸、亚硫酰氯、三氯氧化磷等用于氯化，48％氢溴酸等用于溴化。另外，可以使用醇与三苯基膦和四氯化碳或四溴化碳等反应制备烷基卤化物的方法。或者，也可以采用经由将醇转化为相应的磺酸酯，然后使磺酸酯与溴化锂、氯化锂或碘化钠反应的两个步骤来制备烷基卤化物的方法。
当在每个步骤中进行阿尔布佐夫(arbuzov)反应时，所使用的试剂实例包括烷基卤化物例如乙基溴乙酸酯等；和亚磷酸三乙酯、亚磷酸三(异丙基)酯等亚磷酸酯类。
当在每个步骤中进行磺酸酯化反应时，所使用的磺化剂实例包括甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐等。
当在每个步骤中进行水解反应时，使用酸或碱作为试剂。对于叔丁基酯的酸水解反应，可以加入甲酸、三乙基硅烷等以还原化捕获副产物的叔丁基阳离子。
当在每个步骤中进行脱水反应时，所使用的脱水剂实例包括硫酸、五氧化二磷、三氯氧化磷、n,n'-二环己基碳化二亚胺、氧化铝、多磷酸等。
当在每个步骤中进行库尔提斯(curtius)反应时，使用迭氮化剂(例如二苯基磷酰基迭氮化物(dppa)和迭氮化钠等)和水或醇类和碱(例如三乙胺)的组合作为试剂。
当在每个步骤中进行斯特雷克(strecker)反应时，所使用的氰化剂实例包括氰化钠、氰基三甲基硅烷等。
当在各步中进行伯朗(bruylants)反应时，要使用的烷基化剂实例包括芳基卤化镁例如苯基溴化镁等；和烷基卤化镁例如甲基溴化镁等。
当在每个步骤中进行科里-查科斯奇(corey-chaykovsky)反应时，使用的环氧化剂实例包括三烷基脲盐、三烷基脲盐等。此外，碱可以加入反应体系中，其实例包括金属醇盐(例如叔丁醇钾)或碱金属氢化物(例如氢化钠)等。
本发明的化合物(i)可以按照以下说明的方法制造。
环a、环b、c环、r1、r2、r3、x1、x2、x3、y1、y2、y3、z及rz如上所定义。
在以下方案的任何一个步骤中，环a、环b或c环上的取代基可以经由化学反应单独或其两种或更多种组合转化为目标官能团。环a、环b或c环上的取代基不受限制，只要它是对反应没有不利影响的取代基即可。
化合物(i)可以根据方案1-1中所示的方法从化合物(2)制备。
[方案1-1]
其中l1、l2和l3各自独立地为离去基团，m1和m2各自独立地为硼酸基(-b(oh)2)或硼酸酯基(-b(or)2；r为c1-6烷基)或其环状基(例如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基等)，且其它符号是如上所定义。
l1、l2或l3的“离去基团”的实例包括卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)、任选地经卤化的c1-6烷基磺基氧基(例如甲烷磺基氧基、乙烷磺基氧基、三氟甲烷磺基氧基等)、任选地经取代的c6-14芳基磺基氧基[例如c6-14芳基磺基，其任选地具有1至3个选自c1-6烷基(例如甲基等)、c1-6烷氧基(例如甲氧基等)和硝基的取代基，且其实例包括苯磺酰氧基、间硝基苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、萘基磺酰氧基等]、硼酸基(-b(oh)2)等。
化合物(3)、(5)和(7)可以是市售产品，或者可以根据本身已知的方法制备。
化合物(ia)，其是化合物(i)其中z是-o-、-n(rz)-、-s-、-s(o)-或-s(o2)-，可以从化合物(4)根据方案1-2中所示的方法制备。
[方案1-2]
其中e1是羟基或离去基团，w是-o-、-n(rz)-或-s-，且其它符号是如上所定义。
e1的“离去基团”的实例包括作为l1、l2或l3的“离去基团”所举例者。
化合物(8)、(10)和(11)可以是市售产品，或者可以根据本身已知的方法制备。
化合物(ia)也可以根据方案1-3中所示的方法从化合物(12)制备(r2是任选地经取代的甲基，且取代基的实例包括芳族杂环基(例如四唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、1h-吡唑-1-基、1h-咪唑-1-基等)、烷氧基、氨基、酰氨基等)。
[方案1-3]
其中r4是任选地经取代的c1-6烷基，e2是羟基或离去基团，且其它符号是如上所定义。
e2的“离去基团”的实例包括作为l1、l2或l3的“离去基团”所举例者。
化合物(12)可以是市售产品，或者可以根据本身已知的方法制备。
化合物(i)也可以根据方案1-4中所示的方法从化合物(2)制备。
[方案1-4]
其中各符号是根据上述的定义。
化合物(16)可以是市售产品，或者可以根据本身已知的方法制备。
化合物(5a)及化合物(7a)，其是化合物(5)及化合物(7)其中z是-o-、-n(rz)-、-s-、-s(o)-或-s(o2)-，可以根据方案2-1中所示的方法分别从化合物(11)制备。
[方案2-1]
其中e3是羟基或离去基团，且其它符号是如上所定义。
e3的“离去基团”的实例包括作为l1、l2或l3的“离去基团”所举例者。
化合物(17)和(18)可以是市售产品，或者可以根据本身已知的方法制备。
化合物(7a)也可以根据方案2-2中所示的方法从化合物(12)制备(r2是任选地经取代的甲基，且取代基的实例包括芳族杂环基(例如四唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、1h-吡唑-1-基、1h-咪唑-1-基等)、烷氧基、氨基、酰氨基等)。
[方案2-2]
其中各符号是根据上述的定义。
化合物(10)可以根据方案3中所示的方法从化合物(22)制备。
[方案3]
其中各符号是根据上述的定义。
化合物(22)可以是市售产品，或者可以根据本身已知的方法制备。
化合物(16)可以根据方案4中所示的方法从化合物(24)或化合物(3)制备。
[方案4]
其中各符号是根据上述的定义。
化合物(24)可以是市售产品，或者可以根据本身已知的方法制备。
化合物(2)可以根据方案5中所示的方法从化合物(25)制备。
[方案5]
其中各符号是根据上述的定义。
在步骤a中，化合物(26)可以经由使化合物(25)用硝化剂进行硝化来制备。
硝化剂的实例包括矿酸例如混合酸、硝酸等；硝酸盐例如硝酸钾、硝酸钠、四甲基硝酸铵、硝酸银等。
相对于1摩尔化合物(25)，硝化剂的使用量是约1.0～10.0摩尔，优选是约1.0～5.0摩尔。
该反应优选是在对反应惰性的溶剂中进行。尽管只要反应可以进行，溶剂没有特别限制，其实例包括芳族烃、醚、醇、卤代烃、腈、酰胺、有机酸、无机酸、水等。这些溶剂可以在适当的比例以两种或更多种的混合物使用。
反应时间通常为15分钟至60小时，优选是30分钟至24小时。反应温度通常为-78℃至150℃，优选是-20℃至100℃。
所得到的化合物(26)可以在下一个反应中直接作为反应溶液或作为粗产物使用，或经由惯用的方法从反应混合物中分离，且可以经由例如洗涤、再结晶、蒸馏、层析法等分离方法容易地进行精制。
化合物(25)可以是市售产品，或者可以根据本身已知的方法制备。
化合物(2)也可以根据方案6中所示的方法从化合物(27)制备。
[方案6]
其中p0是氨基等的保护基，且其它符号是根据上述的定义。
化合物(27)可以是市售产品，或者可以根据本身已知的方法制备。
化合物(ib)，其是化合物(i)其中环a是吡唑环，可以根据方案7-1中所示的方法从化合物(2a)制备。
[方案7-1]
其中r5及r7各独立地是取代基，r6是氢原子或取代基，z1是-o-或键，且其它符号是根据上述的定义。
化合物(2a)可以是市售产品，或者可以根据本身已知的方法制备。
化合物(ic)，其是化合物(i)其中环a是吡唑环，可以根据方案7-2中所示的方法分别从化合物(2b)或化合物(2b')制备。
[方案7-2]
其中t1是含氨基的c1-6烷基，其任选地经1至3个取代基取代或含氧代的c1-6烷基，其任选地经1至3个取代基取代或含羧基的c1-6烷基，其任选地经1至3个取代基取代或任选地进一步经取代的5-或6-元芳族环，p1是氨基、羰基或羧基等的保护基，r8是氢原子或取代基，且其它符号是根据上述的定义。
化合物(2b)及化合物(2b')可以是市售产品，或者可以根据本身已知的方法制备。
化合物(id)，其是化合物(i)其中环a是吡唑环，可以根据方案7-3中所示的方法分别从化合物(2c)或化合物(2c')制备。
[方案7-3]
其中z2是c1-6烷基，其任选地经1至3个取代基取代或键，cyn是含氮的3-至14-元非-芳族杂环基，其任选地经1至3个取代基取代，p2是氨基等的保护基，且其它符号是根据上述的定义。
化合物(2c)及化合物(2c')可以是市售产品，或者可以根据本身已知的方法制备。
化合物(ie)，其是化合物(i)其中环a是吡唑环，可以根据方案7-4中所示的方法分别从化合物(2d)或化合物(2d')制备。
[方案7-4]
其中cy是c3-10环烷基，其任选地经1至3个取代基例如氨基、或羧基、或羟基等取代、或含氧代的c3-10环烷基，其任选地经1至3个取代基取代，p3是氨基、羰基、羧基或羟基等的保护基，r9及r10各独立地是氢原子或取代基且其它符号是根据上述的定义。
化合物(2d)及化合物(2d')可以是市售产品，或者可以根据本身已知的方法制备。
化合物(if)，其是化合物(i)其中环a是吡唑环，可以根据方案7-5中所示的方法从化合物(2e)制备。
[方案7-5]
其中各符号是根据上述的定义。
化合物(2e)可以是市售产品，或者可以根据本身已知的方法制备。
化合物(2a)可以根据方案8-1中所示的方法分别从化合物(33)或化合物(37)制备。
[方案8-1]
其中p4是5-元单环芳族杂环基等的保护基，e4是羟基或含环氧化物的基或离去基团，且其它符号是根据上述的定义。
e4的“离去基团”的实例包括作为l1、l2或l3的“离去基团”所举例者。
化合物(33)、化合物(34)、化合物(37)、化合物(38)、化合物(40)及化合物(41)可以是市售产品，或者可以根据本身已知的方法制备。
化合物(2a)也可以根据方案8-2中所示的方法分别从化合物(43)或化合物(46)制备。
[方案8-2]
其中各符号是根据上述的定义。
化合物(43)及化合物(46)可以是市售产品，或者可以根据本身已知的方法制备。
化合物(2b)及化合物(2b')可以根据方案8-3中所示的方法分别从化合物(36)或化合物(46)制备。
[方案8-3]
其中各符号是根据上述的定义。
化合物(49)及化合物(50)可以是市售产品，或者可以根据本身已知的方法制备。
化合物(2c)及化合物(2c')可以根据方案8-4中所示的方法分别从化合物(36)或化合物(46)制备。
[方案8-4]
其中各符号是根据上述的定义。
化合物(55)及化合物(56)可以是市售产品，或者可以根据本身已知的方法制备。
化合物(2d及化合物(2d')可以根据方案8-5中所示的方法分别从化合物(36)或化合物(46)制备。
[方案8-5]
其中各符号是根据上述的定义。
化合物(61)及化合物(62)可以是市售产品，或者可以根据本身已知的方法制备。
化合物(2e)可以根据方案8-6中所示的方法从化合物(67)制备。
[方案8-6]
其中各符号是根据上述的定义。
化合物(67)可以是市售产品，或者可以根据本身已知的方法制备。
化合物(34)、化合物(40)、化合物(49)、化合物(50)、化合物(55)、化合物(56)、化合物(61)、及化合物(62)可以根据方案9-1中所示的方法分别从化合物(70)、化合物(71)、化合物(72)、化合物(73)、化合物(74)、化合物(75)、化合物(76)、及化合物(77)制备。
[方案9-1]
其中各符号是根据上述的定义。
化合物(70)、化合物(71)、化合物(72)、化合物(73)、化合物(74)、化合物(75)、化合物(76)、及化合物(77)可以是市售产品，或者可以根据本身已知的方法制备。
化合物(73)可以根据方案9-2中所示的方法从化合物(72)制备。
[方案9-2]
其中p5是羟基等的离去基团，且其它符号是根据上述的定义。
化合物(75)及化合物(77)可以根据方案9-3中所示的方法分别从化合物(74)及化合物(76)制备。
[方案9-3]
其中各符号是根据上述的定义。
化合物(85)，其是化合物(40)其中e4是一个环氧基，可以根据方案9-4中所示的方法从化合物(84)制备。
[方案9-4]
其中r7'是氢原子或取代基，q是氧原子或亚甲基，且其它符号是根据上述的定义。
化合物(84)可以是市售产品，或者可以根据本身已知的方法制备。
化合物(i)的起始化合物及/或生产中间体可以形成盐。虽然盐不受特别限制，只要可以进行反应即可，其实例包括与化合物(i)任选地形成的盐等类似的那些盐。
关于化合物(i)的构型异构体(e、z形式)，当异构化发生时，其可以例如根据惯用的分离方法例如萃取、再结晶、蒸馏、层析等将其分离和纯化，以获得纯的化合物。另外，相应的纯异构体也可以根据在shinjikkenkagakukouza14(thechemicalsocietyofjapan编)第251至253页、第4版jikkenkagakukouza19(thechemicalsocietyofjapan编)第273-274页揭示的方法或与其类似的方法，经由使用加热、酸催化剂、过渡金属复合物、金属催化剂、自由基催化剂、光照射、强碱催化剂等将双键异构化而获得。
取决于取代基的种类，化合物(i)含有立体异构体，且各立体异构体及其混合物也包含在本发明中。
化合物(i)可以是水合物或非水合物。
当需要时，化合物(i)可以经由进行脱保护反应、酰基化反应、烷基化反应、氢化反应、氧化反应、还原反应、碳链延伸反应、卤化反应、取代基交换反应、偶联反应、还原胺化、经由碳阴离子的亲核加成反应、格林亚试剂及脱氧氟化反应的单独或其两种或更多种组合而合成。
当经由上述反应以游离形式得到目标产物时，可以根据惯用的方法将其转化成盐，或者当目标产物以盐形式获得时，可以根据惯用的方法将其转化成游离形式或其它盐。由此得到的化合物(i)也可以根据相转移、浓缩、溶剂萃取、蒸馏、结晶、再结晶、层析等已知方法从反应混合物中分离和纯化。
如果需要时，当化合物(i)含有构型异构体、非对映异构体、构象异构体等，其可以根据上述分离和纯化方法将各个异构体分离。另外，当化合物(i)是外消旋体时，可以根据惯用的光学解析法分离出d-型和l-型。
由此获得的化合物(i)、其它反应中间体及其起始化合物，可以根据本身已知的方法从反应混合物中分离和纯化，例如萃取、浓缩、中和、过滤、蒸馏、再结晶、管柱层析法、薄层层析法、制备级高效液相层析法(制备级hplc)、中压制备级液相层析法(中压制备级lc)等。
化合物(i)的盐可以根据本身已知的方法制备。例如，当化合物(i)为碱性化合物时，可以经由添加无机酸或有机酸，或当化合物(i)为酸性化合物时，经由添加有机碱或无机碱来制备。
当化合物(i)含有光学异构体时，各光学异构体及其混合物均包括在本发明的范围内，并且如果需要时，这些异构体可以进行光学解析或可以根据本身已知的方法分别制造。
当化合物(i)含有构型异构体、非对映异构体、构象异构体等时，如果需要，可以根据上述分离和纯化方法分离各个异构体。另外，当化合物(i)是外消旋体时，可以根据惯用的光学解析法分离出s型和r型。
当化合物(i)含有立体异构体时，每种异构体及其混合物都包括在本发明中。
化合物(i)可以是前药。化合物(i)的前药是指在生物体内的生理条件下由于酶、胃酸等而发生反应并转化为化合物(i)的化合物，也就是根据酶，氧化、还原、水解等而转化为化合物(i)的化合物；由于胃酸等经由水解等而转化为化合物(i)的化合物。
化合物(i)的前药可以是将化合物(i)的氨基进行酰基化、烷基化或磷酸化等所得的化合物(例如经由将化合物(i)的氨基进行二十碳酰化、丙氨酰化、戊基氨基羰基化、(5-曱基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)曱氧基羰基化、四氢呋喃化、吡咯烷基曱基化、新戊酰基氧基曱基化或叔丁基化等获得的化合物)；经由将化合物(i)的羟基进行酰基化、烷基化、磷酰基化或硼酸化获得的化合物(例如经由将化合物(i)中的羟基进行乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、新戊酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化或二甲氨基甲基羰基化等获得的化合物)；经由将化合物(i)的羧基进行酯化或酰胺化获得的化合物(例如，通过将化合物(i)中的羧基经乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲基氨基甲酯化、新戊酰基氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯化、环己基氧基羰基乙酯化或甲基酰胺化等得的化合物)。任何这些化合物可以根据本身已知的方法从化合物(i)生成。化合物(i)的前药也可以是如developmentofpharmaceuticalproducts,vol.7,moleculedesign,163-198,hirokawashoten(1990)中所述在生理条件下转化为化合物(i)的化合物。
化合物(i)或其前药(以下简写为本发明化合物)具有优异的体内动力学(例如血浆药物半衰期、脑内转移能力、代谢稳定性)，表现出低毒性(例如在急性毒性、慢性毒性、遗传毒性、生殖毒性、心脏毒性、药物相互作用、致癌性等方面是更优异的药物)。本发明的化合物是直接作为药物或与药学上可接受的载体等混合的药物组合物，安全地以口服或肠胃外给药至哺乳动物(例如人、猴、牛、马、猪、小鼠、大鼠、仓鼠、兔子、猫、狗、绵羊和山羊)。“肠胃外”的实例包括静脉内、肌内、皮下、器官内、鼻内、真皮内、滴注、脑内、直肠内、阴道内、腹膜内和肿瘤内给药、给药至肿瘤附近等及直接给药至病变处。
由于本发明的化合物具有优良的camkii抑制作用，因此预期可用于预防或治疗例如，
心脏病(心脏肥大、急性心力衰竭和慢性心力衰竭包括充血性心力衰竭、心肌病、心绞痛、心肌炎、心房/室性心律失常、心动过速、心肌梗塞等)、心肌缺血、静脉功能不全、心肌梗塞后转变成心力衰竭、高血压、肺心病、动脉硬化包括动脉粥样硬化(动脉瘤、冠状动脉硬化症、脑动脉硬化症、周围动脉硬化症等)、干预后的血管增厚、血管增厚/闭塞及器官损伤(经皮冠状动脉血管成形术、支架放置、冠状动脉血管镜检查、血管内超声波检查、冠状动脉血栓溶解治疗等)、心脏绕道手术后的血管再闭塞/再狭窄、人造心脏肺手术后的心脏机能减退、呼吸系统疾病(感冒征候群、肺炎、哮喘、肺高血压、肺血栓/肺栓塞等)、骨疾病(非代谢性骨疾病例如骨折、再骨折、骨畸形/变形性脊椎病、骨肉瘤、骨髓瘤、骨化症和脊柱侧凸、骨缺损、骨质疏松症、骨软化症、疳、骨炎纤维化、肾性骨营养不良、骨的佩吉特氏(paget's)病、僵硬的脊髓炎、慢性类风湿性关节炎，在其类似病症中的关节炎和关节组织破坏等)、发炎症性疾病(糖尿病并发症例如视网膜病、肾病、神经损伤、大血管病等；关节炎例如慢性类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊髓炎、骨膜炎等；手术后发炎症/外伤；肿胀减轻；咽发炎；膀胱发炎；肺炎；特应性皮炎；克罗恩病、溃疡性结肠炎等发炎性肠病；脑膜炎；发炎性眼病；肺炎、硅肺症、肺结节病、肺结核等发炎性肺病等)、过敏性疾病(过敏性鼻炎、结膜炎、胃肠过敏、花粉过敏、过敏反应等)、药物依赖、神经退行性疾病(阿茨海默氏症、帕金森氏症、肌萎缩侧索硬化症、艾滋病脑病等)、中枢神经系统损伤(例如脑出血和脑梗塞及其后遗症和并发症、头部损伤、脊髓损伤、脑水肿、感觉功能障碍、感觉异常、植物神经功能紊乱、自主神经功能异常、多发性硬化症等)、痴呆症、记忆障碍、意识障碍、遗忘症、焦虑征候群、神经征候群、不愉快症状、精神障碍(抑郁症、癫痫症、酒精依赖性等)、缺血性周围循环障碍、深静脉血栓形成、闭塞性周围循环障碍、闭塞性动脉硬化症(aso)、闭塞性血栓血管炎、糖尿病(1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病等)、糖尿病性并发症(神经损伤、肾病、视网膜病、白内障、大血管病、骨质减少症、糖尿病高渗性糖尿病昏迷、感染性疾病、糖尿病性坏疽、口腔干燥症、听力恶化、脑血管损伤、末梢循环障碍等)、尿失禁、代谢/营养障碍(肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症、糖尿病、葡萄糖耐量降低、高尿酸血症、高血钾症、高血钠症等)、代谢征候群、内脏肥胖征候群、男性或女性性功能障碍等，及
用于预防或治疗味觉障碍、气味障碍、血压昼夜节律异常、脑血管损伤(无症状脑血管损伤、短暂性脑缺血发作、中风、脑血管性痴呆、高血压性脑病、脑梗塞等)、脑水肿、脑循环障碍、脑血管损伤的复发和后遗症(神经征候群、精神征候群、主观征候群、日常生活活动障碍等)、肾病(肾炎、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾衰竭、血栓性微血管病、糖尿病性肾病、肾病征候群、高血压性肾硬化、透析并发症、包括因照射引起的肾病等器官损伤)、移植后的红细胞增多/高血压/器官损伤/血管增厚、移植后的排斥、眼部疾病(青光眼、高眼压等)、血栓形成、多器官衰竭、内皮功能障碍、高血压性耳鸣、其他循环系统疾病(缺血性大脑循环障碍、雷诺氏(raynaud's)病、伯格氏(buerger's)病等)、慢性阻塞性肺病、间质性肺炎、卡氏肺炎、结缔组织病(例如全身性红斑狼疮、硬皮病、多动脉炎等)、肝脏疾病(包括慢性肝炎和肝硬化等)、门静脉高压症、消化系统疾病(胃炎、胃溃疡、胃癌、胃手术后障碍、消化不良、食道溃疡、胰腺炎、结肠息肉、胆石症、痔疮问题、食道和胃底静脉曲张破裂等)、血液学/造血系统疾病(红细胞增多症、血管性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、播散性血管内凝血征候群、多发性骨髓瘤等)、实体肿瘤、肿瘤(恶性黑素瘤、恶性淋巴瘤、消化器官(例如胃、肠等)癌症等)、癌症及与其相关的恶病质、癌症转移、内分泌失调(阿狄森氏(addison's)病、库欣氏(cushing's)征候群、嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症等)、克罗伊茨费尔特-雅各布布(creutzfeldt-jakob)病、泌尿科/男性生殖器疾病(膀胱炎、前列腺增大、前列腺癌、性传播疾病等)、妇科疾病(更年期障碍、妊娠毒血症、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、卵巢疾病、乳腺疾病、性传播疾病等)、环境/职业因素引起的疾病(例如辐射损伤、紫外线/红外线/激光束损伤、高山症等)、传染性疾病(例如巨细胞病毒、流感病毒和疱疹病毒的病毒感染性疾病、立克次体感染性疾病、细菌感染性疾病等)、毒血症(败血症、感染性休克、内毒素休克、革兰氏阴性败血症、毒素休克征候群等)、耳鼻喉疾病(美尼尔氏(ménière's)病、耳鸣、味觉障碍、眩晕、平衡障碍、吞咽障碍等)、皮肤疾病(瘢痕瘤、血管瘤、牛皮癣等)、透析低血压、重症肌无力、全身性疾病例如慢性疲劳征候群等，尤其是心脏疾病(特别是儿茶酚胺多形性心室性心动过速、术后心房颤动、心力衰竭、致命性心律失常)等，在动物中，特别是哺乳动物(例如人类、猴子、猫、猪、马、牛、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、兔子等)。
在此，预防心脏疾病的概念包括治疗心肌梗塞的预后、心绞痛发作、心脏绕道手术、血栓溶解疗法、冠脉血管重建术等，且心脏病治疗的概念包括抑制心力衰竭的进展或严重程度(包括收缩功能衰竭hfref和维持射血分数的心力衰竭hfpef)，及当进行非药物治疗(例如植入式除颤器、心脏交感神经切除术、导管消融术、心脏起搏器、主动脉内气囊泵送、辅助人造心脏、巴蒂斯塔(batista)手术、细胞移植、基因治疗，心脏移植和心脏移植等)时保持心脏功能用于严重的心力衰竭/心律失常等。当将本发明的化合物应用于预防或治疗心力衰竭时，预期经由短时间给药可以实现心脏收缩性或强迫性的改善，而没有副作用如压力下降、心动过速、肾血流量减少等，与在致病性疾病中的差异无关例如缺血性心脏病、心肌病、高血压等及例如收缩性衰竭、舒张功能衰竭等的征候群。此外，除了心脏功能的短期改善之外，预期可实现预后的长期改善(存活率、再住院率、心脏事件发生率等)。当本发明的化合物应用于心律失常的预防或治疗时，无论病因及心房/心室的差异如何，预期可以改善或缓解症状。另外，预期将实现预后的长期改善(存活率、再住院率、心脏事件发生率等)。
尽管本发明的化合物的剂量是取决于给药途径、症状等而变化，当例如将化合物口服给药至患有心脏疾病的患者(成人，体重40-80公斤，例如60公斤)时，例如是每天0.001-1000毫克/公斤体重/天，优选是0.01-100毫克/公斤体重/天，更优选是0.1-10毫克/公斤体重/天。该量可以在每天1至3份施用。
含有本发明化合物的药物可以单独使用或根据药物制剂的制备方法的本身已知的方法(例如在日本药典(japanesepharmacopoeia)等中揭示的方法)作为含有本发明化合物及药学上可接受载体的药物组合物使用。含有本发明化合物的药物可以在例如下列的形式安全给药：片剂(包括糖衣片、薄膜衣片、舌下片、口服崩解片、口腔片等)、丸剂、粉末剂、颗粒剂、胶囊剂(包括软胶囊、微胶囊)、含片剂、糖浆剂、液体制剂、乳剂、悬浮剂、控释制剂(例如速释制剂、缓释制剂、缓释微胶囊)、气雾剂、膜剂(例如口服崩解膜、口腔粘膜吸附膜)、注射剂(例如皮下注射剂、静脉内注射剂、肌肉内注射剂、腹膜内注射剂)、滴注剂、透皮吸收型制剂、乳膏剂、洗剂、黏附制剂、栓剂(例如直肠栓剂、阴道栓剂)、小丸剂、鼻制剂、肺制剂(吸入剂)、滴眼剂等形式、口服或胃肠外给药(例如静脉内、肌肉内、皮下、器官内、鼻内、真皮内、滴注、大脑内、直肠内、阴道内、腹膜内和肿瘤内给药，及给药至病变处)。
作为上述“药学上可接受的载体”，可以使用惯常用作制备材料(起始材料)的各种有机或无机载体。例如对固体制剂而言，赋形剂、润滑剂、黏合剂和崩解剂；或对于液体制剂而言，溶剂、增溶剂、悬浮剂、等张剂、缓冲剂、舒缓剂等。如果需要时，还可以使用制剂添加剂例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等。
赋形剂的实例包括乳糖、白糖、d-甘露醇、淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素、轻质无水硅酸等。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等。
黏合剂的实例包括微晶纤维素、白糖、d-甘露醇、糊精、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
崩解剂的实例包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、l-羟基丙基纤维素等。
溶剂的实例包括注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油、玉米油、橄榄油等。
增溶剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、d-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三羟甲基氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。悬浮剂的实例包括表面活性剂例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、芐索氯铵、单硬脂酸甘油酯等；亲水聚合物例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素等。
等张剂的实例包括葡萄糖、d-山梨醇、氯化钠、甘油、d-甘露醇等。
缓冲剂的实例包括缓冲溶液例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等。
舒缓剂的实例包括苄醇等。
防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苄醇、苯基乙基醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。
虽然药物组合物根据剂型、给药方法、载体等而有所不同，但可以根据惯用方法经由添加通常是0.01-100％(重量/重量)比例的本发明化合物来制备，优选是制剂总量的0.1-95％(重量/重量)。
当将本发明的化合物应用于上述各种疾病时，可以将其与通常用于这些疾病的药剂(以下简称为伴随药物)或治疗方法适当组合使用。例如对于心力衰竭，可以同时使用血管紧张素转化酶(ace)抑制剂(例如阿拉普利(alacepril)、卡托普利(captopril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利(enalapril)、赖诺普利(lisinopril)、地莫卡普利(temocapril)、群多普利(trandolapril)、喹那普利(quinapril)、咪达普利(imidapril)、贝那普利(benazepril)、培瑞多普利(perendopril)等)、血管紧张素ii受体拮抗剂(例如氯沙坦(losartan)、坎地沙坦西酯(candesartancillexetil)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(termisartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、福拉沙坦(forasartan)等)、血管紧张素ii受体拮抗剂/nep抑制剂组合剂(entresto)、β受体拮抗剂(例如普萘洛尔(propranolol)、纳多洛尔(nadolol)、噻吗洛尔(timolol)、尼普地洛尔(nipradilol)、布尼多洛尔(bunitorolol)、茚洛尔(indenolol)、本布多洛尔(penbutolol)、卡替洛尔(carteolol)、卡维地洛(carvedilol)、吲哚洛尔(pindolol)、醋丁洛尔(acebutolol)、阿替洛尔(atenolol)、比绍洛尔(bisoprolol)、美托洛尔(metoprolol)、拉贝洛尔(labetalol)、阿莫索洛尔(amosulalol)、阿罗洛尔(arotinolol)等)、ca拮抗剂(例如马尼地平(manidipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、贝尼地平(benidipine)、氨氯地平(amlodipine)、阿拉地平(aranidipine)等)、利尿剂(例如噻嗪类利尿剂例如苄基氢氯噻嗪、环戊噻嗪(cyclopenthiazide)、伊噻嗪(ethiazide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氢氟甲噻嗪(hydroflumethiazide)、甲氯噻嗪(methyclothiazide)、五氟噻嗪(penfluthiazide)、多噻嗪(polythiazide)、三氯甲噻嗪(trichlormethiazide)等；环利尿剂例如氯噻酮(chlorthalidone)、吲达帕胺(indapamide)、美氟沙星(mefruside)、麦考酚(meticrane)、索托拉宗(sotolazone)、三酰胺(tribamide)、喹他宗(quinetazone)、美托拉宗(metolazone)、呋塞米(furosemide)、甲氟雷他定(mefruside)等；钾滞留利尿剂例如螺内酯(spironolactone)、氨苯蝶啶(triamterene)等)、洋地黄制剂(例如洋地黄毒苷(digitoxin)、地高辛(digoxin)、甲基地高辛(methyldigoxin)、毛花苷(lanatoside)c、海葱次(proscillaridin)等)、anp或bnp制剂、ca敏化剂(例如匹莫苯(pimobendan)等)、抗凝血剂(例如华法林(warfarin)、柠檬酸钠、活化的蛋白c、组织因子信道抑制剂、抗凝血酶iii、达肝素钠(dalteparinsodium)、阿拉曲班(aragatroban)、加贝酯(gabexate)、奥扎格雷钠(sodiumozagrel)、二十碳五烯酸乙酯、贝前列素钠(beraprostsodium)、前列地尔(alprostadil)、配妥西菲林(pentoxifyline)、替司激酶(tisokinase)、链激酶(streptokinase)等)、抗心律失常药剂(例如钠通道阻滞剂例如奎尼丁(quinidine)、普鲁卡因酰胺(procainamide)、丙吡胺(disopyramide)、阿义马林(ajmaline)、西苯唑啉(cibenzoline)、利多卡因(lidocain)、二苯妥因(diphenylhydantoin)、脉序律(mexiletine)、普罗帕酮(propafenone)、氟卡尼(flecainide)、吡西卡因(pilsicainide)、苯妥英(phenytoin)等；钾通道阻滞剂例如胺碘酮(amiodarone)等；钙通道阻滞剂例如维拉帕米(verapamil)、地尔硫卓(diltiazem)等)、pde抑制剂(例如氨力农(amrinone)、米力农(milrinone)、盐酸奥普立酮(olprinonehydrochloride)等)、糖尿病治疗药物(例如磺酰基脲类例如甲苯磺丁脲(tolbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、乙二酰吡啶(glyclopyramide)、乙酰己酰胺(acetohexamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列丁唑(glybuzole)等；双胍类例如盐酸二甲双胍、盐酸丁双胍等；α-葡糖苷酶抑制剂例如伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)等、胰岛素敏化剂例如吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)等；sglt2抑制剂例如依格列净(ipragliflozin)、达格列嗪(dapagliflozin)、如赛谷瑞福(rusegurifurojin)、托格列嗪(tofogliflozin)、卡格列嗪(canagliflozin)、依帕列净(empagliflozin)等；胰岛素、胰高血糖素；治疗糖尿病并发症的药物例如依帕司他(epalrestat)等)、抗肥胖药等，也适用于当进行植入式人造心脏、植入式除颤器、心室起搏器、巴蒂斯塔(batista)手术、心脏移植或细胞移植。另外，例如对于心律失常，其可以与其他抗心律失常药物同时使用(例如钠通道阻滞剂例如氟卡尼、奎尼丁、普鲁卡因酰胺、丙吡胺、阿义马林、西苯唑啉、利多卡因、二苯妥因、脉序律、普罗帕酮、吡西卡因、苯妥英等；钾通道阻滞剂例如胺碘酮等；钙通道阻滞剂例如维拉帕米、地尔硫卓等)及β受体拮抗剂、非药物治疗(例如植入式除颤器、心脏交感神经切除、导管消融术、心脏起搏器等)。另外，例如在急性心肌梗塞后或在心肌梗塞预后期间，该化合物可以与抗血栓药联合使用(例如抗凝血药例如肝素钠、肝素钙、华法林等；血栓溶解剂例如尿激酶(urokinase)等；抗血小板药物例如阿司匹灵、磺吡唑酮(sulfinpyrazone)(anturan)、二吡待摩(dipyridamole)(persantin)、噻氯匹啶(ticropidine)(panaldine)、普达锭(cilostazol)(pletal)、保栓通锭(clopidogrel)等)、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素ii受体拮抗剂、β受体拮抗剂、糖尿病治疗药物、治疗高脂血症的药物(例如hmg-coa还原酶抑制剂例如普伐他汀(pravastatine)、氟伐他汀(fluvastatine)、西立伐他汀(cerivastatine)、阿托伐他汀(atorvastatine)等；降血脂药例如酯丙二醇(sinfibrate)、安妥明铝盐(clofibratealuminum)、氯贝丁酯(clinofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)等)、冠状动脉血管重建手术例如ptca、cabg等。此外，例如在慢性类风湿关节炎中，该化合物可以与非类固醇抗发炎剂组合使用(例如对乙酰氨基酚、非那西丁(phenacetin)、邻乙氧苯甲酰胺(ethenzamide)、苏尔匹林(sulpyrine)、安替比林(antipyrine)、米格尼(migrenine)、阿司匹林、甲芬那酸(mefenamicacid)、氟芬那酸(flufenamicacid)、双氯芬酸钠(diclofenacsodium)、洛索洛芬钠(loxoprofensodium)、苯丁吡唑酮(phenylbutazone)、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、氟比洛芬(flurbiprofen)、芬布芬(fenbufen)、普拉洛芬(pranoprofen)、夫洛非宁(floctafenine)、嘧啶唑(epirizole)、噻拉米特盐酸盐(tiaramidehydrochloride)、扎托洛芬(zaltoprofen)、甲磺酸加贝酯(gabexatemesilate)、甲磺酸卡莫司他(camostatmesilate)、乌司他丁(ulinastatine)、秋水仙碱(colchicines)、丙磺舒(probenecid)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、苯溴马隆(benzbromarone)、别嘌醇(allopurinol)、硫代苹果酸钠(sodiumaurothiomalate)、透明质酸钠(sodiumhyaluronate)、水杨酸钠、吗啡盐酸盐、水杨酸、阿托品(atropine)、东莨菪碱(scopolamine)、吗啡、杜冷丁(pethidine)、左啡诺(levorphanol)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、羟吗啡酮(oxymorphone)或其盐等)、免疫调节剂或免疫抑制剂(例如氨甲喋呤(methotrexate)、环孢素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、胍立莫司(gusperimus)、硫唑嘌呤(azathioprine)、抗淋巴细胞血清、干燥的磺化免疫球蛋白、促红细胞生成素(erythropoietin)、集落刺激因子、白细胞介素、干扰素等)、类固醇(例如地塞米松(dexamethasone)、己烷雌酚(hexestrol)、甲硫吗唑(methimazole)、倍他米松(betamethasone)、曲安奈德(triamcinolone)、丙酮化曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、氟欣诺能(fluocinonide)、丙酮化氟新龙(fluocinoloneacetonide)、泼尼松龙(prednisolone)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、醋酸可的松(cortisoneacetate)、氢化可的松(hydrocortisone)、氟米龙(fluorometholone)、倍氯米松二丙酸酯(beclometasonedipropionate)、雌三醇(estriol)等)、p38map激酶抑制剂、抗-tnf-α药物(例如依那西普(etanercept)、英夫利昔单抗(infliximab)、d2e7、cdp-571、passtnf-α、可溶性tnf-α受体、tnf-α结合蛋白、抗-tnf-α抗体等)、环氧酶抑制剂(例如水杨酸衍生物如塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、阿司匹灵等、mk-663、伐地考昔(valdecoxib)、sc-57666、替拉考昔(tiracoxib)、s-2474、双氯芬酸(diclofenac)、吲哚美辛(indomethacin)、洛索洛芬(loxoprofen)等)等。
此外，当应用于上述各种疾病时，可以将本发明的化合物与生物制品(例如抗体、疫苗制剂等)组合使用，也可以将化合物与基因疗法等组合使用作为联合疗法。作为抗体和疫苗制剂，可以举例的是疫苗制备成血管紧张素ii、疫苗制备成cetp、cetp抗体、tnfα抗体、其它细胞因子的抗体、淀粉样蛋白β疫苗制剂、1型糖尿病疫苗(peptorltd等的diapep-277)、抗-hiv抗体、hiv疫苗制剂等、细胞因子的抗体及疫苗制剂、肾素-血管紧张素酶及其产物、参与血脂代谢的酶和蛋白质的抗体和疫苗制剂、参与凝血-纤溶系统的酶和蛋白质的抗体和疫苗制剂、参与葡萄糖代谢和胰岛素抵抗的蛋白质的抗体和疫苗制剂等。另外，与生长因子例如gh、igf等相关的生物制品组合使用是可能的。作为基因疗法，可以列举例如使用与细胞因子有关的基因、肾素-血管紧张素酶及其产物、g蛋白、g蛋白偶合受体及其磷酸化酶、使用dna诱饵例如nfε等的治疗方法、使用反义的治疗方法、使用涉及血脂代谢的酶和蛋白质的基因的治疗方法(例如涉及代谢、排泄和吸收胆固醇或甘油三酯或hdl-胆固醇或血磷脂的基因等)、使用与以周围血管等的闭塞为目的的血管生成疗法有关的酶和蛋白质(例如hgf、vegf等的生长因子等)的基因的治疗方法、使用涉及葡萄糖代谢和胰岛素抵抗的蛋白质相关的基因的治疗方法、细胞因子例如tnf-α等的反义物等。此外，本化合物可以组合使用各种器官再生的方法例如心脏再生、肾再生、胰腺再生、血管再生等，使用骨髓细胞(骨髓单核细胞、骨髓间充质干细胞等)的细胞移植疗法，以及使用组织工程的人造器官(人造血管和心肌细胞片)。
经由组合本发明的化合物及伴随药物，可以获得优异的效果，例如
(1)与单独施用本发明的化合物或伴随药物相比，可以减少剂量，
(2)与本发明的化合物组合的药物可以根据患者的情况(轻度病例、重度病例等)进行选择，
(3)经由选择与本发明的化合物具有不同作用和机制的伴随药物，可以将治疗时间设定得更长，
(4)经由选择与本发明的化合物具有不同作用和机制的伴随药物可以设计持续治疗效果，
(5)经由组合使用本发明的化合物和伴随药物可以实现协同效应等。
以下，将本发明的化合物和伴随药物组合称为“本发明的组合剂”。
当使用本发明的组合剂时，本发明的化合物及伴随药物的给药时间不受限制，本发明的化合物或其药物组合物以及伴随药物或其药物组合物可以同时给药于给药受者，或者可以在不同的时间给药。伴随药物的剂量可以根据临床使用的剂量来确定，并且可以根据给药对象、给药途径、疾病、组合等适当地选择。
本发明的伴随药物的给药方式没有特别限定，只要将本发明的化合物和伴随药物组合给药即可。这种给药模式的例子包括下列方法：
(1)经由同时处理本发明的化合物和伴随药物而得到给药单一制剂，(2)经由相同的给药途径同时给药分开制备的本发明化合物和伴随药物的两种制剂，(3)经由相同的给药途径以交错的方式给药分别生产的本发明化合物和伴随药物的两种制剂，(4)经由不同的给药途径同时给药分开制备的本发明化合物和伴随药物的两种制剂，(5)经由不同的给药途径以交错方式给药分别制备的本发明化合物和伴随药物的两种制剂(例如，在本发明的化合物和伴随药物的顺序给药，或者以相反的顺序给药)等。
本发明的组合剂表现出低毒性。例如，本发明的化合物或(及)前述的伴随药物可以根据已知的方法与药理学上可接受的载体组合以制备药物组合物，例如片剂(包括糖衣片剂和薄膜包衣片剂)、粉剂、颗粒剂、胶囊(包括软胶囊)、液体、注射剂、栓剂、缓释剂等。这些组合物可以安全地口服或非口服给药(例如局部、直肠、静脉内给药等)。注射剂可以经由静脉内、肌肉内、皮下或经由机体内给药或直接给药于病变处。
可用于生产本发明的组合剂的药理学上可接受的载体的实例，可以举例的是惯用作为制备材料的各种有机或无机载体物质。例如对固体制剂而言，赋形剂、润滑剂、黏合剂和崩解剂；或对于液体制剂而言，溶剂、增溶剂、悬浮剂、等张剂、缓冲剂、舒缓剂等。如果需要时，可使用适量的惯用防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、润湿剂等。
赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、d-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、结晶纤维素、轻质无水硅酸等。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等。
黏合剂的实例包括微晶纤维素、白糖、d-甘露醇、糊精、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
崩解剂的实例包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、l-羟基丙基纤维素等。
溶剂的实例包括注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、蓖麻油、玉米油、橄榄油等。
增溶剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、d-甘露醇、苯甲酸苄酯、乙醇、三羟甲基氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
悬浮剂的实例包括表面活性剂例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、芐索氯铵、单硬脂酸甘油酯等；亲水聚合物例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基甲基纤维素、羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素等。
等张剂的实例包括葡萄糖、d-山梨醇、氯化钠、甘油、d-甘露醇等。
缓冲剂的实例包括缓冲溶液例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等。
舒缓剂的实例包括苄醇等。
防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苄醇、苯基乙基醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。
在本发明的组合剂中，本发明的化合物与伴随药物的混合比例可以根据给药对象、给药途径、疾病等适当地选择。
例如，在本发明的组合剂中，本发明化合物的含量根据制剂的形态而不同，并且通常是从约0.01至约100重量％，优选是从约0.1至约50重量％，更优选是从约0.5至约20重量％，以所述制剂为基准。
伴随药物在本发明组合剂中的含量是根据制剂的形式而不同，并且通常是从约0.01至约100重量％，优选是从约0.1至约50重量％，更优选是从约0.5至约20重量％，以所述制剂为基准。
添加剂例如载体等在本发明组合剂中的含量是根据制剂的形式而不同，并且通常是从约1至约99.99重量％，优选是从约10至约90重量％，以所述制剂为基准。
当本发明的化合物和伴随药物分别配制成制剂时，其含量与上述相似。
以下经由参考实例、实验实例及制剂实例详细说明本发明，本发明不受限于此，而且本发明可以在本发明的范围内变化。
在以下实例中，“室温”通常意指约10℃至约35℃。除非另有说明，对于混合溶剂指出的比例是体积混合比例。除非另有说明，％是指重量％。
除非特别说明，否则实例中管柱层析的洗提是经由tlc(薄层层析)进行观察。对于tlc观察，使用由merck制造的60f254作为tlc板，并且作为管柱层析洗提溶剂使用的溶剂作为展开溶剂。采用uv检测器进行检测。在硅胶管柱层析中，nh系指使用氨基丙基硅烷键合的硅胶，且diol系指使用3-(2,3-二羟基丙氧基)丙基硅烷键合的硅胶。在制备级hplc(高效能液相层析)中，c18系指使用十八烷基键合的硅胶。除非另有说明，洗提溶剂指示的比例是体积混合比例。
对于1hnmr分析，是使用acd/specmanager(商标名称)等软件。可能没有描述具有非常轻质子例如羟基、氨基等的峰。
ms是经由lc/ms测量。作为电离方法，是使用esi方法或apci方法。数据系指实际测量值(发现值)。通常，观察到分子离子峰，并且可以观察到作为碎片离子。在盐的情况下，通常观察到游离形式的分子离子峰或碎片离子峰。
用于旋亮度([α]d)的样品浓度(c)的单位是克/100毫升。
元素分析值(anal.)是描述为计算值(calcd)及实际测量值(found)。
实例中经由粉末x-ray绕射的峰系指在室温下使用ultimaiv(rigakucorporation,日本)的cukα-射线作为射源测量的峰。测量条件如下。
电压/电流：40千伏/50毫安
扫描速度：6度/分钟
2θ的扫描范围：2-35度
实例中经由粉末x-ray绕射的结晶度是经由hermans方法计算。
在实例中，使用以下缩写。
mp：熔点
ms：质谱
m：摩尔浓度
n：常态
cdcl3：氘化氯仿
dmso-d6：氘化二甲亚砜
1hnmr：质子核磁共振
lc/ms：液相层析质谱仪
esi：电喷雾电离
apci：常压化学电离
boc：叔丁氧基羰基
acoh：醋酸
dme：1,2-二甲氧基乙烷
tfa：三氟醋酸
dmso：二甲亚砜
pd(pph3)4：肆(三苯基膦)钯(0)
meoh：甲醇
etoh：乙醇
n-buoh：正丁醇
thf：四氢呋喃
dmf：n,n-二甲基甲酰胺
ch3cn：乙腈
实例1
4-(2-((2-甲氧基-4-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)-2-(((2s)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈
a)4-溴-2-(((2s)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈
在(2s)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇(6.79克)及dmf(120毫升)的混合物中在0℃加入60％氢化钠(2.56克)。将混合物在0℃搅拌15分钟，将4-溴-2-氟苄腈(11.75克)加入混合物中，并将混合物在室温搅拌2天。在0℃的混合物中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)。将固体及二异丙醚的混合物在室温搅拌1小时后，经由过滤收集沈淀的固体而得到标题化合物(9.60克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.32(3h,d,j＝6.1hz),4.52(2h,d,j＝5.6hz),5.05-5.19(1h,m),7.28(1h,dd,j＝8.3,1.7hz),7.45(1h,d,j＝1.5hz),7.64(1h,d,j＝8.2hz),7.95(1h,s),8.46(1h,s)；msm/z306.9[m+h]+。
b)4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(((2s)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈
在4-溴-2-(((2s)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈(5.69克)及dmso(60毫升)的混合物中在室温下加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(7.06克)、醋酸钾(4.55克)及二氯[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]钯(ii)二氯甲烷加合物(0.756克)。将混合物在100℃及氮气压下搅拌过夜。在室温下的混合物中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩而得到标题化合物。所得的标题化合物直接用在下一个反应。
msm/z355.4[m+h]+。
c)4-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)吗啉
在4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(21.22克)及dmf(250毫升)的混合物中在室温下加入4-(哌啶-4-基)吗啉基(21.11克)及碳酸钾(42.8克)。将混合物在60℃搅拌过夜，且随后在0℃将水(750毫升)逐滴加入混合物中。经由过滤收集所得的沈淀物，并用水清洗后得到标题化合物(34.38克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.32-1.52(2h,m),1.86(2h,d,j＝10.7hz),2.34-2.58(5h,m),2.87-3.05(2h,m),3.47-3.65(4h,m),3.90(3h,s),4.04(2h,d,j＝13.2hz),6.50(1h,d,j＝2.5hz),6.59(1h,dd,j＝9.4,2.6hz),7.87(1h,d,j＝9.4hz)；msm/z322.3[m+h]+。
d)2-甲氧基-4-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯胺
将4-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)吗啉基(27.75克)、10％钯-碳(3.10克)及meoh(200毫升)/thf(200毫升)的混合物在室温及正常氢气压力下搅拌过夜。经由过滤将触媒移除，并将过滤液在减压下浓缩。将所得的固体用乙醇/己烷清洗后得到标题化合物(21.01克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.49(2h,qd,j＝11.8,3.6hz),1.83(2h,d,j＝12.1hz),2.09-2.26(1h,m),2.41-2.56(6h,m),3.42(2h,d,j＝12.2hz),3.52-3.62(4h,m),3.73(3h,s),4.19(2h,s),6.29(1h,dd,j＝8.3,2.4hz),6.44-6.54(2h,m)。
e)5-溴-n-(2-甲氧基-4-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2-胺
在2-甲氧基-4-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯胺(30.98克)及n-buoh(350毫升)的混合物中在室温下加入5-溴-2-氯嘧啶(22.62克)及三氟醋酸(36.4克)。将混合物在120℃及氮气压下搅拌过夜，并在减压下浓缩。在所得的残留物中加入水(280毫升)及乙酸乙酯(700毫升)，并将混合物用2n氢氧化钠水溶液中和化。经由过滤收集所得的沈淀物，并用水及乙酸乙酯清洗后得到标题化合物(32.94克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.39-1.59(2h,m),1.86(2h,d,j＝11.9hz),2.16-2.34(1h,m),2.50(4h,brs),2.65(2h,t,j＝11.7hz),3.58(4h,brs),3.64-3.83(5h,m),6.47(1h,d,j＝8.5hz),6.60(1h,s),7.39(1h,d,j＝8.6hz),8.36(1h,s),8.42(2h,s)。
f)4-(2-((2-甲氧基-4-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)-2-(((2s)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈
在4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(((2s)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈(6.56克)及thf(80毫升)/水(16.00毫升)的混合物中在室温下加入5-溴-n-(2-甲氧基-4-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(6.92克)、双(叔丁基膦)钯(0)(0.789克)及碳酸铯(15.09克)，并将混合物在70℃及氮气压下搅拌3小时。在室温下的混合物中加入水及乙酸乙酯，经由过滤将杂质去除，并将过滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，并经由无水硫酸镁干燥。将混合物经由硅胶管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯)。将所得的固体及4m氢氯酸-乙酸乙酯溶液(20毫升)的混合物在室温搅拌后在减压下浓缩。将2n氢氧化钠水溶液(25毫升)在室温下加入所得的残留物(7.78克)及水(100毫升)的混合物中。将混合物在室温搅拌30分钟。然后，经由过滤收集所得的固体，用水、乙醇/水(1:1)及二异丙醚清洗后得到标题化合物(6.13克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.35(3h,d,j＝6.1hz),1.50(2h,qd,j＝11.9,3.7hz),1.87(2h,d,j＝11.3hz),2.20-2.33(1h,m),2.41-2.55(4h,m),2.66(2h,t,j＝11.2hz),3.51-3.62(4h,m),3.71(2h,d,j＝12.5hz),3.79(3h,s),4.55(2h,d,j＝5.4hz),5.24(1h,sxt,j＝5.8hz),6.50(1h,dd,j＝8.8,2.4hz),6.63(1h,d,j＝2.3hz),7.32-7.47(2h,m),7.59(1h,d,j＝8.7hz),7.73(1h,d,j＝8.1hz),7.94(1h,s),8.40(1h,s),8.49(1h,s),8.78(2h,s)。
实例8
4-(2-((2-甲氧基-4-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)-2-(((2s)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈盐酸盐
在4-(2-((2-甲氧基-4-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)-2-(((2s)-1-(1h-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈(5.91克)及meoh(100毫升)的混合物中在室温下加入4m氢氯酸-乙酸乙酯溶液(2.73毫升)。将混合物在室温搅拌1小时，并在减压下浓缩。所得的固体从乙醇/水结晶后得到标题化合物(4.74克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.35(3h,d,j＝6.1hz),1.76(2h,d,j＝8.7hz),2.16(2h,d,j＝10.2hz),2.70(2h,t,j＝11.8hz),2.99-3.20(2h,m),3.32(1h,s),3.48(2h,d,j＝11.6hz),3.68-3.93(7h,m),4.01(2h,d,j＝11.2hz),4.56(2h,d,j＝5.6hz),5.15-5.34(1h,m),6.50-6.59(1h,m),6.68(1h,s),7.34-7.46(2h,m),7.61(1h,d,j＝8.7hz),7.74(1h,d,j＝8.1hz),7.94(1h,s),8.44(1h,s),8.50(1h,s),8.78(2h,s),10.31(1h,brs)。
实例9
4-(2-((2-甲氧基-4-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)-2-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈
a)(2s)-2-(5-溴-2-氰基苯氧基)丙酸甲酯
在4-溴-2-羟基苄腈(14.5克)、(2r)-2-羟基丙酸甲酯(15.25克)、三苯基膦(57.6克)及thf(无水)(150毫升)的混合物中在0℃加入2.2m(e)-二氮烯-1,2-二羧酸二乙酯-甲苯(116毫升)。将混合物在室温及氮气压下搅拌过夜。在室温下的混合物中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(20克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.57(3h,d,j＝6.8hz),3.71(3h,s),5.40(1h,q,j＝6.8hz),7.35(1h,dd,j＝8.3,1.7hz),7.47(1h,d,j＝1.6hz),7.72(1h,d,j＝8.3hz)。
b)4-溴-2-(((2s)-1-羟基丙-2-基)氧基)苄腈
在(2s)-2-(5-溴-2-氰基苯氧基)丙酸甲酯(20克)及thf(无水)(100毫升)/meoh(170毫升)的混合物中在0℃加入四氢硼酸钠(2.66克)，并将混合物在室温及氮气压下搅拌。搅拌3小时后，在0℃将额外的四氢硼酸钠(2.13克)加入混合物并将混合物在室温搅拌过夜。在0℃的混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将混合物在减压下浓缩，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩后得到标题化合物(18克)。此产物不再纯化而进行下一个反应。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.23(3h,d,j＝6.1hz),3.50-3.57(2h,m),4.71(1h,sxt,j＝5.7hz),4.97(1h,t,j＝5.5hz),7.28(1h,dd,j＝8.3,1.7hz),7.60(1h,d,j＝1.7hz),7.66(1h,d,j＝8.3hz)。
c)(2s)-2-(5-溴-2-氰基苯氧基)甲磺酸丙酯
在4-溴-2-(((2s)-1-羟基丙-2-基)氧基)苄腈(32.6克)、三乙胺(25.8克)及thf(无水)(300毫升)的混合物中在0℃加入甲磺酰氯(20.41克)。将混合物在室温及氮气压下搅拌2小时。在室温下的混合物中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯)后得到标题化合物(42.5克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.33(3h,d,j＝6.2hz),3.21-3.25(3h,m),4.31-4.40(1h,m),4.42-4.49(1h,m),5.07(1h,quind,j＝6.2,3.0hz),7.34(1h,dd,j＝8.3,1.7hz),7.66(1h,d,j＝1.6hz),7.71(1h,d,j＝8.3hz)；msm/z334.1[m+h]+。
d)4-溴-2-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈
在(2s)-2-(5-溴-2-氰基苯氧基)甲磺酸丙酯25克)、1h-四唑(10.48克)及dmf(无水)(100毫升)的混合物中在室温下加入碳酸钾(20.68克)，并将混合物在80℃搅拌过夜。在室温下的混合物中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(10.25克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.44-1.51(3h,m),4.64-4.77(1h,m),4.79-4.89(2h,m),7.01(1h,d,j＝1.6hz),7.21(1h,dd,j＝8.3,1.7hz),7.42(1h,d,j＝8.2hz),8.88-9.02(1h,m)；msm/z308.2[m+h]+。
e)4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈
在4-溴-2-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈(6.3克)及dmso(120毫升)的混合物中在室温下加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(7.79克)及二氯[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]钯(ii)二氯甲烷加合物(1.670克)，并将混合物在100℃及氮气压下搅拌3小时。在室温下的反应溶液中加入水，并经由过滤将不溶解的物质移除。将过滤液分配在乙酸乙酯-水中，并将有机层用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩后得到标题化合物。所得的标题化合物不再纯化而用于下一个反应。
msm/z356.3[m+h]+。
f)4-(2-((2-甲氧基-4-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)-2-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈
在4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈(4.66克)及thf(40毫升)-水(4毫升)的混合物中在室温下加入5-溴-n-(2-甲氧基-4-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(3.92克)、双(叔丁基膦)钯(0)(0.447克)及碳酸铯(8.55克)，并将混合物在70℃及氮气压下搅拌2小时。在室温下的混合物中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(nh,meoh/乙酸乙酯)后得到标题化合物(2克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.35(3h,d,j＝6.2hz),1.51(2h,d,j＝9.4hz),1.87(2h,d,j＝9.9hz),2.62-2.76(2h,m),3.25-3.33(5h,m),3.54-3.61(4h,m),3.71(2h,d,j＝13.3hz),3.79(3h,s),4.79-4.99(2h,m),5.30-5.40(1h,m),6.47-6.55(1h,m),6.63(1h,s),7.41(1h,d,j＝7.0hz),7.47(1h,s),7.58(1h,d,j＝8.8hz),7.75(1h,d,j＝8.1hz),8.42(1h,s),8.80(2h,s),9.35(1h,s)。
实例10
4-(2-((2-甲氧基-4-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)-2-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈盐酸盐
在4-(2-((2-甲氧基-4-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)-2-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈(5克)及meoh(50毫升)的混合物中在室温下加入4m氢氯酸-乙酸乙酯溶液(2.1毫升)。将混合物在室温搅拌20分钟，并将反应溶液浓缩。将所得的固体从乙醇(50毫升)/水(12毫升)再结晶后得到标题化合物(3.8克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.36(3h,d,j＝6.2hz),1.90-2.16(2h,m),2.27(2h,brs),2.89-3.21(4h,m),3.47(3h,d,j＝11.5hz),3.81-4.06(9h,m),4.74-4.98(2h,m),5.36(1h,td,j＝6.5,3.5hz),6.73-6.92(1h,m),6.93-7.09(1h,m),7.35-7.45(1h,m),7.49(1h,s),7.76(2h,d,j＝8.1hz),8.57(1h,s),8.85(2h,s),9.37(1h,s),11.32-11.57(1h,m)。
实例60
5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)-n-(2-甲氧基-4-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2-胺
a)(2s)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)丙酸甲酯
在5-溴-2-氯酚(31克)、(2r)-2-羟基丙酸甲酯(31.1克)、三苯基膦(118克)及thf(无水)(250毫升)的混合物中在0℃加入2.2m(e)-二氮烯-1,2-二羧酸二乙酯-甲苯(238毫升)，并将混合物在室温及氮气压下搅拌过夜。在室温下的混合物中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。在所得的残留物中加入己烷及二异丙醚(1:1,200毫升)，并将混合物在0℃搅拌20分钟，并将反应溶液浓缩。在所得的固体中加入二异丙醚及乙酸乙酯(2:1,400毫升)并将混合物在0℃搅拌30分钟。经由过滤将不溶解的物质移除，并将过滤液在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(43.9克)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.54(3h,d,j＝6.7hz),3.70(3h,s),5.24(1h,q,j＝6.8hz),7.18(1h,dd,j＝8.4,2.1hz),7.26(1h,d,j＝2.1hz),7.41(1h,d,j＝8.4hz)。
b)(2s)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)丙-1-醇
在(2s)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)丙酸甲酯(43.9克)及meoh(204毫升)/thf(无水)(120毫升)的混合物中在0℃加入四氢硼酸钠(5.66克)。将混合物在室温搅拌过夜。在0℃的混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将混合物在减压下浓缩。将所得的残留物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(40.4克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.22(3h,d,j＝6.2hz),3.44-3.62(2h,m),4.47-4.62(1h,m),4.91(1h,t,j＝5.6hz),7.12(1h,dd,j＝8.4,2.2hz),7.37(1h,d,j＝8.4hz),7.43(1h,d,j＝2.2hz)。
c)(2s)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)甲磺酸丙酯
在(2s)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)丙-1-醇(40.4克)、三乙胺(30.8克)及thf(无水)(200毫升)的混合物中在0℃加入甲磺酰氯(24.40克)。将混合物在室温及氮气压下搅拌1小时。在室温下的混合物中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯)后得到标题化合物(52克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.30(3h,d,j＝6.2hz),3.21(3h,s),4.27-4.37(1h,m),4.37-4.46(1h,m),4.85-5.02(1h,m),7.18(1h,d,j＝8.4hz),7.40(1h,d,j＝8.4hz),7.49(1h,s)。
d)1-((2s)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)丙基)-1h-四唑
在(2s)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)甲磺酸丙酯52克)、碳酸钾(41.8克)及dmf(无水)(100毫升)的混合物中在室温加入1h-四唑(21.20克)。将混合物在80℃搅拌过夜。在室温下的混合物中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(26克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.40(3h,d,j＝5.9hz),4.64-4.87(3h,m),6.97(1h,s),7.09(1h,d,j＝8.5hz),7.21-7.26(1h,m),8.92(1h,s)；msm/z317.0[m+h]+。
e)1-((2s)-2-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙基)-1h-四唑
在4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(11.99克)、1-((2s)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)丙基)-1h-四唑(10克)、醋酸钾(9.27克)及dmso(100毫升)的混合物中在室温加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(ii)二氯甲烷加合物(2.57克)。将混合物在100℃及氮气压下搅拌2小时。在室温下的混合物中加入水及乙酸乙酯，经由celite过滤将不溶解的物质移除，并将过滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩后得到标题化合物(16.88克)。此产物不再纯化而进行下一个反应。
msm/z365.2[m+h]+。
f)5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)-n-(2-甲氧基-4-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2-胺
在5-溴-n-(2-甲氧基-4-(4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2-胺(11.76克)、1-((2s)-2-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙基)-1h-四唑(11.48克)、碳酸铯(17.10克)及thf(100毫升)/水(20.00毫升)的混合物中在室温加入双(叔丁基膦)钯(0)(1.341克)。将混合物在70°下搅拌3小时。在室温下的混合物中加入水，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法(meoh/乙酸乙酯)及硅胶管柱层析法(nh,乙酸乙酯/己烷)纯化。所得的固体从乙醇/乙酸乙酯再结晶后得到标题化合物(9.92克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.33(3h,d,j＝6.1hz),1.51(2h,d,j＝11.5hz),1.85(2h,brs),2.27(1h,brs),2.47-2.48(2h,m),2.54(2h,brs),2.66(2h,t,j＝11.4hz),3.58(4h,brs),3.71(2h,d,j＝12.0hz),3.80(3h,s),4.74-4.85(1h,m),4.86-4.96(1h,m),5.17(1h,brs),6.49-6.54(1h,m),6.64(1h,s),7.25(1h,d,j＝8.8hz),7.37(1h,s),7.45(1h,d,j＝8.6hz),7.65(1h,d,j＝8.6hz),8.22(1h,s),8.71(2h,s),9.37(1h,s)。
实例75
4-(2-((2-甲氧基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)-2-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈
a)4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯
在4-溴-2-甲氧基-1-硝基苯(15克)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(19.99克)、碳酸钾(9.83克)及etoh(150毫升)/甲苯(150毫升)的混合物中在室温加入pd(pph3)4(3.74克)，并将混合物在100℃及氩气压下搅拌5小时。经由过滤将杂质去除，并将过滤液在减压下浓缩。经由过滤收集所得的固体，用二异丙醚清洗，并在减压下干燥后得到标题化合物(20.6克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.43(9h,s),2.51-2.56(2h,m),3.49-3.63(2h,m),3.96(3h,s),4.00-4.11(2h,m),6.33-6.49(1h,m),7.16(1h,dd,j＝8.5,1.7hz),7.30(1h,d,j＝1.6hz),7.87(1h,d,j＝8.5hz)；msm/z235.3[m+h-boc]+。
b)4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶
在4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(20.6克)及ch3cn(200毫升)的混合物中在室温加入tfa(35.1克)。将混合物在相同温度下搅拌过夜，并将反应溶液浓缩。将所得的残留物用乙酸乙酯-6m氢氯酸分配，并将水层用8m氢氧化钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将所得的固体经由过滤收集后得到标题化合物(10.6克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ2.30-2.43(2h,m),2.92(2h,t,j＝5.6hz),3.37-3.46(2h,m),3.96(3h,s),6.44-6.53(1h,m),7.14(1h,dd,j＝8.6,1.7hz),7.27(1h,d,j＝1.6hz),7.86(1h,d,j＝8.5hz)；msm/z235.3[m+h]+。
c)2,2,2-三氟-1-(4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-基)乙酮
在4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(10.6克)及thf(无水)(200毫升)的混合物中在室温加入三氟醋酸酐(10.45克)。将混合物在相同温度下搅拌1小时。在混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将所得的固体经由过滤收集后得到标题化合物(14.1克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ2.60-2.76(2h,m),3.75-3.88(2h,m),3.97(3h,s),4.25-4.37(2h,m),6.39-6.50(1h,m),7.19(1h,dd,j＝8.5,1.7hz),7.33(1h,s),7.89(1h,d,j＝8.5hz)；msm/z331.3[m+h]+。
d)1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2,2,2-三氟乙酮
将2,2,2-三氟-1-(4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-基)乙酮(14.1克)、10％钯-碳(2.272克),meoh(100毫升)及thf(200毫升)的混合物在室温及正常氢气压力下搅拌过夜。经由过滤将触媒移除，并将过滤液在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(12.7克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.47-1.66(2h,m),1.77-1.91(2h,m),2.63-2.78(1h,m),2.86-2.99(1h,m),3.32-3.39(1h,m),3.75(3h,s),3.87-3.99(1h,m),4.36-4.47(1h,m),4.51(2h,s),6.54(2h,d,j＝0.8hz),6.69(1h,s)；msm/z303.3[m+h]+。
e)1-(4-(4-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2,2,2-三氟乙酮
在1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2,2,2-三氟乙酮(12.7克)及n-buoh(300毫升)的混合物中在室温加入5-溴-2-氯嘧啶(8.13克)及tfa(47.9克)。将混合物在100℃搅拌过夜，并将反应溶液浓缩。将所得的残留物用乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠水溶液分配，并将有机层用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(4.45克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.56-1.77(2h,m),1.83-1.98(2h,m),2.79-3.05(2h,m),3.33-3.43(1h,m),3.81(3h,s),3.91-4.03(1h,m),4.38-4.51(1h,m),6.82(1h,dd,j＝8.2,1.6hz),6.96(1h,d,j＝1.7hz),7.69(1h,d,j＝8.2hz),8.43(1h,s),8.50(2h,s)；msm/z459.2[m+h]+。
f)4-(2-((2-甲氧基-4-(1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)-2-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈
在4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈(232毫克)、1-(4-(4-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-2,2,2-三氟乙酮(200毫克)、碳酸铯(284毫克)及thf(5.00毫升)/水(0.5毫升)的混合物中在室温加入双(叔丁基膦)钯(0)(22.26毫克)，将混合物在70℃搅拌2小时，并将反应溶液浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(120毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.36(3h,d,j＝6.2hz),1.60-1.79(2h,m),1.84-1.97(2h,m),2.79-3.06(2h,m),3.35-3.43(1h,m),3.85(3h,s),3.93-4.03(1h,m),4.37-4.57(1h,m),4.77-5.02(2h,m),5.27-5.45(1h,m),6.86(1h,dd,j＝8.2,1.6hz),6.99(1h,d,j＝1.7hz),7.39-7.46(1h,m),7.50(1h,s),7.77(1h,d,j＝8.1hz),7.90(1h,d,j＝8.1hz),8.47(1h,s),8.87(2h,s),9.35(1h,s)；msm/z606.2[m+h]+。
g)4-(2-((2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)-2-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈
在4-(2-((2-甲氧基-4-(1-(三氟乙酰基)哌啶-4-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)-2-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈(120毫克)及meoh(5.0毫升)的混合物中在室温加入2m氢氧化钠水溶液(0.296毫升)。将混合物在相同温度下搅拌1小时。在混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将所得的固体经由过滤收集后得到标题化合物(87.5毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.36(3h,d,j＝6.1hz),1.47-1.64(2h,m),1.66-1.78(2h,m),2.34-2.48(2h,m),2.54-2.67(2h,m),2.99-3.11(2h,m),3.84(3h,s),4.77-5.02(2h,m),5.29-5.45(1h,m),6.77-6.85(1h,m),6.91(1h,s),7.43(1h,d,j＝8.1hz),7.50(1h,s),7.77(1h,d,j＝8.2hz),7.86(1h,d,j＝8.1hz),8.46(1h,s),8.86(2h,s),9.35(1h,s)；msm/z512.4[m+h]+。
h)4-(2-((2-甲氧基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)-2-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈
在4-(2-((2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)-2-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈(85.0毫克)、meoh(5.0毫升)及acoh(0.5毫升)的混合物中在室温加入氧杂环丁烷-3-酮(59.9毫克)及2-甲基吡啶-硼烷(21.33毫克)。将混合物在60℃搅拌过夜，并将反应溶液浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(73.2毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.36(3h,d,j＝6.1hz),1.60-1.92(6h,m),2.43-2.47(1h,m),2.76-2.87(2h,m),3.36-3.46(1h,m),3.84(3h,s),4.41-4.49(2h,m),4.51-4.60(2h,m),4.78-4.99(2h,m),5.27-5.44(1h,m),6.85(1h,d,j＝8.3hz),6.95(1h,s),7.43(1h,d,j＝8.2hz),7.50(1h,s),7.77(1h,d,j＝8.1hz),7.87(1h,d,j＝8.2hz),8.46(1h,s),8.86(2h,s),9.35(1h,s)。
实例206
5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)-n-(2-甲氧基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2-胺
a)4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(10.37克)、10％钯-碳(3.30克)及meoh(250毫升)的混合物在室温及正常氢气压力下搅拌过夜。经由过滤将触媒移除，并将过滤液在减压下浓缩。经由过滤收集所得的固体，用乙醇-二异丙醚清洗，并在减压下干燥后得到标题化合物(7.00克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.34-1.53(12h,m),1.69(2h,d,j＝12.8hz),2.65-2.86(2h,m),3.74(3h,d,j＝1.3hz),3.96-4.10(2h,m),4.48(2h,s),6.48-6.57(2h,m),6.65(1h,s)；msm/z251.2[m+1-t-bu]+。
b)2-氯-5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶
在1-((2s)-2-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙基)-1h-四唑(12.34克)、5-溴-2-氯嘧啶(9.82克)、碳酸铯(33.1克)、dme(100毫升)及水(25毫升)的混合物中在室温加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(ii)(2.76克)。将混合物在100℃及氮气压下搅拌5小时。在室温下的反应溶液中加入水，并经由过滤将不溶解的物质移除。将过滤液用乙酸乙酯-水分配，并将有机层用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(3.18克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.34(3h,d,j＝6.3hz),4.76-5.00(2h,m),5.21(1h,td,j＝6.6,3.6hz),7.37-7.44(1h,m),7.51-7.61(2h,m),9.08-9.16(2h,m),9.33-9.40(1h,m)；msm/z351.1[m+h]+。
c)4-(4-((5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在2-氯-5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(3克)、4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.14克)、碳酸铯(5.57克)及甲苯(100毫升)的混合物中在室温加入醋酸钯(0.288克)及2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(1.596克)。将混合物在100℃及氮气压下搅拌2小时。在室温下的反应溶液中加入水，经由过滤将不溶解的物质移除，并将过滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(3.15克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.33(3h,d,j＝6.1hz),1.42(9h,d,j＝1.6hz),1.49-1.63(2h,m),1.70-1.83(2h,m),2.66(1h,t,j＝12.0hz),2.80(2h,brs),3.85(3h,s),4.06-4.16(2h,m),4.74-4.96(2h,m),5.13-5.25(1h,m),6.82(1h,d,j＝8.4hz),6.94(1h,s),7.28(1h,d,j＝8.3hz),7.40-7.50(2h,m),7.97(1h,d,j＝8.1hz),8.27(1h,s),8.79(2h,s),9.35-9.41(1h,m)；msm/z621.3[m+h]+。
d)5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)-n-(2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2-胺
在4-(4-((5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲氧基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.15克)及乙酸乙酯(10毫升)的混合物中在室温加入4m氢氯酸-乙酸乙酯溶液。将混合物在室温搅拌2小时，并将反应溶液在减压下浓缩。将所得的残留物用乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠水溶液分配，并将有机层用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩后得到标题化合物(2.12克)。此产物不再纯化而进行下一个反应。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.30-1.36(4h,m),1.61-1.86(4h,m),2.58-2.80(3h,m),3.82-3.86(3h,m),4.75-4.96(2h,m),5.11-5.25(1h,m),6.81(1h,d,j＝8.3hz),6.91(1h,d,j＝0.6hz),7.28(1h,d,j＝8.3hz),7.37-7.48(2h,m),7.94(1h,d,j＝8.1hz),8.29(1h,s),8.78(2h,s),9.39(1h,s),2h没有被指定；msm/z521.3[m+h]+。
e)5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)-n-(2-甲氧基-4-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2-胺
在5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)-n-(2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2-胺(2.12克)、杂环丁烷-3-酮(1.466克)、meoh(40毫升)及acoh(4毫升)的混合物中在室温加入2-甲基吡啶-硼烷复合物(1:1)(0.522克)。将混合物在60℃及氮气压下搅拌过夜。将混合物在减压下浓缩。在室温下的残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，并将混合物用乙酸乙酯-thf萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷)。将所得的固体及乙酸乙酯的悬浮液添加至60℃的二异丙醚中。搅拌30分钟后，经由过滤收集不溶解的固体后得到标题化合物(1.04克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.33(3h,d,j＝6.1hz),1.67-1.91(6h,m),2.45-2.56(1h,m),2.81(2h,d,j＝11.4hz),3.40(1h,t,j＝6.4hz),3.85(3h,s),4.40-4.50(2h,m),4.52-4.61(2h,m),4.76-4.98(2h,m),5.11-5.25(1h,m),6.84(1h,d,j＝8.2hz),6.95(1h,s),7.28(1h,d,j＝8.3hz),7.41(1h,s),7.47(1h,d,j＝8.4hz),7.94(1h,d,j＝8.3hz),8.28(1h,s),8.79(2h,d,j＝1.1hz),9.37(1h,s)。
实例484
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
a)4-(4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑(1.94克)于dmf(40毫升)的溶液中在0℃加入60％氢化钠(505毫克)。在0℃搅拌10分钟后，将4-碘哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.32克)添加至混合物中。在70℃搅拌过夜后，将混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(956毫克)。
msm/z265.2[m+1-(boc)]+。
b)4-(4-氨基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.58克)及10％钯-碳(462毫克)在meoh(30毫升)及thf(30毫升)中的混合物在室温及正常氢气压力下搅拌2小时。经由过滤将触媒移除并将过滤液在真空中浓缩后得到标题化合物(1.45克)。所得的化合物不再纯化而用在下一个反应。
msm/z279.2[m+1-(tbu)]+。
c)(s)-4-(4-((5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在2-氯-5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(378毫克)、4-(4-氨基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300毫克)、binap(112毫克)及dbu(0.203毫升)于dma(4.00毫升)的溶液中在室温加入pd2(dba)3(82毫克)。将混合物在100℃及氮气压下搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，经由硅藻土过滤并将过滤液在真空中蒸发。将残留物经由硅胶管柱层析法(meoh/乙酸乙酯)及硅胶管柱层析法(nh,乙酸乙酯/己烷)纯化后得到标题化合物(270毫克)。
msm/z649.3[m+1]+。
d)(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺盐酸盐
在(s)-l4-(4-((5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(170毫克)于meoh(2.00毫升)的溶液中在室温下加入4m氢氯酸-乙酸乙酯(2.00毫升)。将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物在真空中浓缩并将残留物用乙酸乙酯清洗后得到标题化合物(150毫克)。
msm/z549.3[m+1]+。
e)(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
在(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(哌啶-4-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺盐酸盐(100毫克)于meoh(4.0毫升)的溶液中在室温下加入三乙胺(0.024毫升)。将混合物在室温搅拌10分钟。将二氢-2h-吡喃-4(3h)-酮(0.047毫升)、acoh(0.102毫升)及2-甲基吡啶-硼烷(36.5毫克)添加至混合物中，并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物在0℃用饱和碳酸氢钠水溶液中和化并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法(nh,乙酸乙酯/己烷)及硅胶管柱层析法(meoh/乙酸乙酯)纯化后得到标题化合物(58.0毫克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.45(3h,d,j＝6.0hz),1.61-1.71(2h,m),1.72-1.84(2h,m),2.00-2.16(2h,m),2.18-2.41(4h,m),2.47-2.63(1h,m),3.05-3.19(2h,m),3.40(2h,t,j＝11.4hz),3.98-4.27(3h,m),4.66-4.77(1h,m),4.80-4.93(2h,m),6.87(1h,s),7.09(1h,d,j＝8.2hz),7.15(1h,s),7.47(1h,d,j＝8.1hz),8.39(1h,s),8.55(2h,s),8.95(1h,s)。
实例664
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-(二氟甲氧基)-1-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
a)3-(二氟甲氧基)-1h-吡唑
将1-(3-羟基-1h-吡唑-1-基)乙酮(20.0克)、2-氯-2,2-二氟醋酸甲酯(23.6克)、2-氯-2,2-二氟乙酸乙酯(3.99克)及碳酸钾(32.6克)于dmf(160毫升)中的混合物在50℃搅拌19.5小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯及水之间。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(623毫克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ5.98(1h,d,j＝2.7hz),6.83(1h,t,j＝73.0hz),7.45(1h,d,j＝2.7hz),8.06(1h,brs)；msm/z135.1[m+1]+。
b)3-(二氟甲氧基)-4-硝基-1h-吡唑
将硫酸(2.85克)在0℃添加至3-(二氟甲氧基)-1h-吡唑(620毫克)中。将硝酸(1.47克)在0℃添加至混合物中。将混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物在0℃淬灭。将所得的混合物分配在乙酸乙酯及水之间。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(146毫克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.06(1h,t,j＝72.0hz),8.27(1h,s),nh没有被指定。
c)4-(3-(二氟甲氧基)-4-硝基-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将60％氢化钠(38.1毫克)添加至3-(二氟甲氧基)-4-硝基-1h-吡唑(143毫克)于dmf(5.00毫升)在0℃的溶液中。将4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(267毫克)添加至在0℃的混合物中。将混合物在70℃搅拌14小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯及水之间。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(195毫克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.48(9h,s),1.86(2h,qd,j＝12.2,4.4hz),2.09-2.17(2h,m),2.87(2h,t,j＝12.9hz),4.09-4.20(1h,m),4.22-4.37(2h,m),7.05(1h,t,j＝71.4hz),8.09(1h,s)；msm/z307.1[m+1-t-bu]+。
d)4-(4-氨基-3-(二氟甲氧基)-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(3-(二氟甲氧基)-4-硝基-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(192毫克)及10％钯-碳(57.9毫克)于meoh(5.00毫升)及thf(5.00毫升)中的混合物在正常氢气压力及室温下搅拌2.5小时。经由过滤将触媒移除，且随后将过滤液在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(158毫克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.47(9h,s),1.79(2h,qd,j＝12.2,4.5hz),1.99-2.06(2h,m),2.65-2.91(4h,m),3.99(1h,tt,j＝11.4,4.0hz),4.14-4.28(2h,m),6.78(1h,t,j＝74.0hz),6.97(1h,s)；msm/z277.1[m+1-t-bu]+。
e)(s)-4-(4-((5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(二氟甲氧基)-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将2-氯-5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(181毫克)、4-(4-氨基-3-(二氟甲氧基)-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(156毫克)、pd2(dba)3(26.7毫克)、binap(29.2毫克)及dbu(107毫克)于dma(4.70毫升)中的混合物在100℃及氩气压下搅拌2小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯及水之间。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(145毫克)包含4-(4-氨基-3-(二氟甲氧基)-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。此产物不再纯化而用在下一个步骤。
将2,2,2-三氟醋酸酐(70.5毫克)添加至(s)-4-(4-((5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(二氟甲氧基)-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯与4-(4-氨基-3-(二氟甲氧基)-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的混合物(145毫克)及三乙胺(67.9毫克)于thf(5.00毫升)在0℃的溶液中。将混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物分配在乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(55.0毫克)。
msm/z647.3[m+1]+。
f)(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-(二氟甲氧基)-1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
将4m氢氯酸-乙酸乙酯(1.04毫升)的溶液添加至(s)-4-(4-((5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(二氟甲氧基)-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(54.0毫克)于乙酸乙酯(1.00毫升)在室温的溶液中。将混合物在室温搅拌3.5小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩后得到标题化合物(45.5毫克)。
msm/z547.2[m+1]+。
g)(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-(二氟甲氧基)-1-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
将(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-(二氟甲氧基)-1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(45.3毫克)、二氢-2h-吡喃-4(3h)-酮(41.5毫克)及2-甲基吡啶-硼烷(26.0毫克)于meoh(2.00毫升)及acoh(0.20毫升)中的混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将反应混合物分配在乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法(nh,乙酸乙酯/己烷及meoh/乙酸乙酯)并经由制备级hplc(水/ch3cn含0.1％tfa)纯化。将所要的洗提份在减压下浓缩。将残留物分配在乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物从乙酸乙酯及己烷再结晶后得到标题化合物(15.1毫克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.45(3h,d,j＝6.1hz),1.86(2h,brs),2.08(2h,brs),2.37(3h,brs),2.75(4h,brs),3.36-3.56(4h,m),4.11(2h,dd,j＝11.3,2.4hz),4.16-4.57(1h,m),4.67-4.76(1h,m),4.86(2h,d,j＝11.8hz),6.59(1h,s),6.82-6.90(1h,m),6.97(1h,s),7.08(1h,d,j＝7.2hz),7.45(1h,d,j＝8.3hz),8.10(1h,s),8.55(2h,s),8.96(1h,s)。
实例677
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
a)4-(4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑(520毫克)于dmf(10毫升)的溶液中在0℃加入60％氢化钠(118毫克)。将4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(895毫克)添加至在0℃的混合物中。将混合物在70℃搅拌过夜。在室温下将混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(471毫克)。
msm/z295.1[m+1-(boc)]+。
b)4-(4-氨基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-(4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(471毫克)及10％钯-碳(63.6毫克)于thf(5.00毫升)及meoh(5.00毫升)的混合物在正常氢气压力及室温下搅拌3小时。经由过滤将触媒移除并将过滤液在真空中浓缩后得到标题化合物(425毫克)。
msm/z266.1[m+1-(boc)]+。
c)(s)-4-(4-((5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在2-氯-5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(451毫克)、4-(4-氨基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(425毫克)、binap(145毫克)及dbu(0.264毫升)于dma(5.0毫升)的溶液下搅拌2小时。将额外的pd2(dba)3(107毫克)及dma(5.00毫升)添加至在90℃的混合物中。将混合物在100℃及n2下搅拌2小时。将残留物经由硅胶管柱层析法(nh,乙酸乙酯/己烷)及硅胶管柱层析法(乙酸乙酯/己烷)纯化后得到标题化合物(303毫克)。
msm/z679.1[m+1]+。
d)(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(哌啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺盐酸盐
在(s)-4-(4-((5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300毫克)于meoh(3.00毫升)的溶液中在室温下加入4m氢氯酸-乙酸乙酯(3.00毫升)。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并经由过滤收集沈淀的固体。将固体用ipe清洗并在真空中干燥后得到标题化合物(233毫克)。
msm/z579.1[m+1]+。
e)(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
在(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(哌啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺盐酸盐(100毫克)于meoh(4.00毫升)的溶液中在室温下加入三乙胺(0.023毫升)。将混合物在室温搅拌10分钟。将二氢-2h-吡喃-4(3h)-酮(0.045毫升)、acoh(0.097毫升)及2-甲基吡啶-硼烷(34.8毫克)添加至混合物中，并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物在0℃用饱和碳酸氢钠水溶液中和化并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(37.0毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.26-1.53(6h,m),1.68(2h,d,j＝12.7hz),1.80-2.06(4h,m),2.15-2.33(2h,m),2.89-3.06(2h,m),3.19-3.36(2h,m),3.81-3.99(3h,m),4.69-4.97(4h,m),5.09-5.25(1h,m),7.23(1h,d,j＝8.3hz),7.36(1h,s),7.45(1h,d,j＝8.2hz),7.81(1h,s),8.67-8.75(3h,m),9.37(1h,s)。
实例682
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-异丙基-1-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
a)4-(3-溴-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将3-溴-1h-吡唑(2.76克)、4-((甲基磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.25克)及碳酸铯(12.25克)在dmf(50毫升)中的混合物在100℃搅拌1.5小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(3.43克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.41(9h,s),1.62–1.81(2h,m),1.88–2.04(2h,m),2.76–2.97(2h,m),3.92–4.10(2h,m),4.25–4.43(1h,m),6.35–6.40(1h,m),7.80–7.85(1h,m)。
b)4-(3-溴-1h-吡唑-1-基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶
将4-(3-溴-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.1克)及4m氢氯酸-环戊基甲基醚(2.50毫升)于meoh(10毫升)中的混合物在室温搅拌3天。将混合物用8m氢氧化钠水溶液中和化并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩后得到4-(3-溴-1h-吡唑-1-基)哌啶之无色油。将4-(3-溴-1h-吡唑-1-基)哌啶,二氢-2h-吡喃-4(3h)-酮(1.00克)及2-甲基吡啶-硼烷(0.71克)于meoh(10毫升)及acoh(1.00毫升)中的混合物在60℃搅拌1小时。将混合物在0℃用饱和碳酸氢钠水溶液中和化并用并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(meoh/乙酸乙酯)后得到标题化合物(0.92克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.29–1.51(2h,m),1.60–1.74(2h,m),1.74–1.92(2h,m),1.92–2.05(2h,m),2.15–2.31(2h,m),2.85–3.03(2h,m),3.20–3.34(6h,m),3.78–3.93(2h,m),3.97–4.25(1h,m),6.23–6.28(1h,m),7.55–7.61(1h,m)。
c)4-(3-溴-4-硝基-1h-吡唑-1-基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶
在4-(3-溴-1h-吡唑-1-基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶(920毫克)于硫酸(5.00毫升)的溶液搅拌1小时。将混合物倒入冰水中并用饱和碳酸氢钠水溶液中和化。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩后得到标题化合物(915毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.29–1.51(2h,m),1.60–1.74(2h,m),1.74–1.92(2h,m),1.92–2.05(2h,m),2.15–2.31(2h,m),2.85–3.03(2h,m),3.20–3.34(6h,m),3.78–3.93(2h,m),3.97–4.25(1h,m),6.23–6.28(1h,m),7.55–7.61(1h,m)；msm/z359.1[m+1]+。
d)4-(4-硝基-3-(丙-1-烯-2-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶
将4-(3-溴-4-硝基-1h-吡唑-1-基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶(200毫克)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(187毫克)、碳酸铯(363毫克)及pd(dppf)cl2(20.4毫克)于dme(10毫升)及水(5.00毫升)中的混合物在80℃及氮气压下搅拌15小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(167毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.34–1.48(2h,m),1.60–1.75(2h,m),1.77–2.07(8h,m),2.14–2.32(2h,m),2.85–3.07(2h,m),3.15–3.31(2h,m),3.79–3.94(2h,m),4.10–4.29(1h,m),5.24–5.52(2h,m),8.56-8.62(1h,m)；msm/z321.2[m+1]+。
e)3-异丙基-1-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-胺
将4-(4-硝基-3-(丙-1-烯-2-基)-1h-吡唑-1-基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶(167毫克)及10％钯-碳(40毫克)在meoh(10毫升)中的混合物在正常压力的氢气及室温下搅拌3天。经由过滤将触媒移除，并将过滤液在真空中浓缩后得到标题化合物(112毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.09-1.17(6h,m),1.33–1.50(2h,m),1.61-1.81(4h,m),1.84-1.96(2h,m),2.13–2.27(2h,m),2.34-2.47(1h,m),2.76-2.99(3h,m),3.20-3.30(2h,m),3.36–3.54(2h,m),3.69-3.97(4h,m),6.87-6.91(1h,m)；msm/z293.3[m+1]+。
f)(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-异丙基-1-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
将2-氯-5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(148毫克)、3-异丙基-1-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-胺(112毫克)、binap(23.9毫克)、dbu(87毫克)及pd2(dba)3(17.5毫克)在dma(5.00毫升)中的混合物在100℃搅拌3小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(92.0毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.11-1.20(7h,m),1.29-1.35(3h,m),1.35-1.55(2h,m),1.57-1.74(2h,m),1.74-1.93(2h,m),1.93-2.09(3h,m),2.16-2.33(2h,m),2.39-2.48(1h,m),2.90-3.11(3h,m),3.20-3.31(2h,m),3.81-4.10(3h,m),4.66-4.97(2h,m),5.05-5.25(1h,m),7.14-7.18(1h,m),7.32-7.36(1h,m),7.40-7.45(1h,m),7.79-7.84(1h,m),8.55-8.60(2h,m),8.75-8.80(1h,m),9.21-9.26(1h,m)。
实例695
5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(反式-4-吗啉基环己基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
a)4-硝基-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑
将4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑(3.55克)、1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲磺酸酯(4.63克)及碳酸铯(12.77克)在dmf(50毫升)中的混合物在100℃搅拌15小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(2.85克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.57-1.86(4h,m),2.00-2.13(4h,m),3.84-3.93(4h,m),4.39-4.58(1h,m),9.21(1h,s)；msm/z322.2[m+1]+。
b)1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-胺
将4-硝基-1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑(2.85克)及10％钯-碳(300毫克)在meoh(50毫升)中的混合物在正常压力的氢气及50℃下搅拌1小时。经由过滤将触媒移除，并将过滤液在真空中浓缩。将残留物从ipe结晶后得到标题化合物(2.50克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.54-1.81(4h,m),1.81-2.04(4h,m),3.84-3.90(4h,m),4.09-4.28(3h,m),6.99(1h,s)；msm/z292.1[m+1]+。
c)(s)-n-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-胺
将2-氯-5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(3.01克),1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-胺(2.5克)、binap(534毫克)、dbu(1.96克)及pd2(dba)3(393毫克)在dma(30毫升)中的混合物在120℃搅拌1小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩后得到标题化合物(2.64克)。此产物不再纯化而进行下一个反应。
msm/z606.2[m+1]+。
d)(s)-4-(4-((5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)环己酮
将(s)-n-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-胺(2.64克)及1m氢氯酸水溶液(5.00毫升)在thf(10毫升)中的混合物在50℃搅拌15小时。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和化并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物从乙酸乙酯结晶后得到标题化合物(1.50克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.33(3h,d,j＝6.1hz),2.17-2.39(7h,m),2.56-2.76(2h,m),4.71-4.97(2h,m),5.06-5.27(1h,m),7.23-7.28(1h,m),7.39(1h,s),7.44-7.48(1h,m),8.23(1h,s),8.75(2h,s),9.01(1h,s),9.37(1h,s)；msm/z562.2[m+1]+。
e)5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(反式-4-吗啉基环己基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
将2-甲基吡啶-硼烷(114毫克)添加至(s)-4-(4-((5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)环己酮(200毫克)及吗啉基(154毫克)在meoh(5.00毫升)及acoh(0.50毫升)在室温的溶液中并将混合物在70℃搅拌1小时。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和化并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷)后得到更极性的化合物，标题化合物(85.0毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.33(3h,d,j＝6.0hz),1.68-1.88(2h,m),1.69-1.70(1h,m),1.87-2.03(1h,m),2.05-2.17(2h,m),2.22-2.41(m,1h),2.45-2.50(4h,m),3.54-3.60(4h,m),4.15-4.29(1h,m),4.75-4.94(2h,m),5.13-5.22(1h,m),7.23-7.28(1h,m),7.39(1h,s),7.41-7.52(1h,m),8.14(s,1h),8.74(s,2h),8.96(s,1h),9.37(s,1h)。
实例772
5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(反式-4-吗啉基环己基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
a)1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑
在1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲磺酸酯(1.50克)及4-硝基-5-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑(1.35克)于dmf(29毫升)的溶液中在室温下加入碳酸铯(4.13克)并将混合物在100℃搅拌15小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(961毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.58-1.88(4h,m),1.93-2.05(4h,m),3.85-3.93(4h,m),4.18-4.28(1h,m),4.98(2h,q,j＝9.0hz),8.80(1h,s)；msm/z352.1[m+1]+。
b)1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-胺
将1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑(4.7克)及10％钯-碳(430毫克)在etoh(40毫升)及乙酸乙酯(40毫升)中的混合物在正常压力的氢气及室温下搅拌15小时。经由过滤将触媒移除，且随后将过滤液在真空中浓缩后得到标题化合物(4.00克)。此产物不再纯化而进行下一个反应。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.56-1.89(8h,m),3.41(2h,brs),3.82-3.94(5h,m),4.69(2h,q,j＝9.1hz),7.02(1h,s)；msm/z322.1[m+1]+。
c)(s)-n-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-胺
在1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-胺(865毫克)、2-氯-5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(944毫克)、binap(167毫克)及dbu(819毫克)于dma(20毫升)的溶液中小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(501毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.33(3h,d,j＝6.3hz),1.67-1.88(4h,m),1.88-1.98(4h,m),3.86-3.92(4h,m),4.40-4.13(1h,m),4.73-4.94(2h,m),5.12-5.22(1h,m),7.21-7.26(1h,m),7.37(1h,s),7.44-7.47(1h,m),7.80(1h,s),8.71(2h,s),8.75(1h,s),9.37(s,1h)。
msm/z636.2[m+1]+。
d)(s)-4-(4-((5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基)环己酮
将1m氢氯酸水溶液(3.00毫升)添加至(s)-n-(1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-胺(501毫克)在meoh(10毫升)中在室温的溶液中并将混合物搅拌2天。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(300毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.32(3h,d,j＝6.3hz),2.08-2.40(6h,m),2.52-2.65(2h,m),4.48-4.58(1h,m),4.77-4.94(2h,m),5.14-5.22(1h,m),7.21-7.27(1h,m),7.37(1h,s),7.42-7.47(1h,m),7.88(1h,s),8.71(2h,s),8.77(1h,s),9.37(1h,s)；msm/z592.2[m+1]+。
e)5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(反式-4-吗啉基环己基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
2-甲基吡啶-硼烷(81.2毫克)添加至(s)-4-(4-((5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基)环己酮(150毫克)及吗啉基(109毫克)在meoh(5.00毫升)及acoh(0.5毫升)中在室温的溶液中。将混合物在60℃搅拌1小时。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和化并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷)后得到更极性的化合物，标题化合物(48.0毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.26-1.46(5h,m),1.60-1.80(2h,m),1.84–1.97(2h,m),2.00–2.13(2h,m),2.20-2.25(1h,m),2.45–2.50(4h,m),3.49-3.68(4h,m),3.91-4.09(1h,m),4.75-4.96(2h,m),5.07-5.24(1h,m),7.13-7.30(1h,m),7.30-7.40(1h,m),7.39-7.51(1h,m),7.74-7.84(1h,m),8.58-8.80(3h,m),9.29-9.45(1h,m)。
实例790
(s)-2-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苄腈
a)4-(4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐
在4-(4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.31克)于meoh(20毫升)的溶液中在室温下加入4m氢氯酸-乙酸乙酯(40毫升)。将混合物在室温搅拌4小时。将混合物在真空中浓缩后得到标题化合物(3.60克)。所得的固体不再纯化而用于下一个反应。
msm/z295.1[m+1]+。
b)4-(4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶
在4-(4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基)哌啶盐酸盐(3.82克)于meoh(40毫升)的溶液中在0℃加入三乙胺(1.59毫升)。将混合物在室温搅拌10分钟。在室温下将二氢-2h-吡喃-4(3h)-酮(3.45克)、acoh(6.77毫升)及2-甲基吡啶-硼烷(2.46克)添加至混合物中。将混合物在室温搅拌14小时。将混合物在0℃用饱和碳酸氢钠水溶液中和化并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(2.98克)。
msm/z379.1[m+1]+。
c)1-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-胺
将4-(4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基)-1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶(570毫克)及10％钯-碳(32.4毫克)在etoh(20毫升)/乙酸乙酯(20毫升)中的混合物在正常压力的氢气下搅拌14小时。经由过滤将触媒移除，且随后将过滤液在真空中浓缩后得到标题化合物(500毫克)。此产物不再纯化而进行下一个反应。
msm/z349.2[m+1]+。
d)(s)-2-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苄腈
将1-(1-(四氢-2h-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-胺(100毫克)、(s)-2-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-氯嘧啶-5-基)苄腈(98.0毫克)、dbu(65.5毫克)、binap(35.7毫克)及pd2(dba)3(26.2毫克)在dma(4.00毫升)中的混合物在100℃的微波照射下加热2小时。在室温下将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法(meoh/乙酸乙酯)及管柱层析法(nh,乙酸乙酯/己烷)纯化并将所要的洗提份在真空中浓缩。将残留物从乙酸乙酯/己烷结晶后得到标题化合物(26.0毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.35(3h,d,j＝6.1hz),1.38-1.51(2h,m),1.68(2h,d,j＝13.4hz),1.81-1.91(2h,m),1.93-2.02(2h,m),2.21-2.30(2h,m),2.40-2.47(1h,m),2.92-3.02(2h,m),3.22-3.30(2h,m),3.85-3.99(3h,m),4.72-4.99(4h,m),5.29-5.39(1h,m),7.39(1h,d,j＝8.3hz),7.47(1h,s),7.75(1h,d,j＝8.1hz),7.82(1h,s),8.80(2h,s),8.89(1h,s),9.35(1h,s)。
实例795
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
a)6-(甲磺酰氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
在6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(30.0克)及三乙胺(29.2毫升)于thf(600毫升)的溶液中在0℃加入甲磺酰氯(13.0毫升)。将混合物在室温及氮气压下搅拌2小时。将混合物在0℃用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩后得到标题化合物(40.7克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.43(9h,s),2.39-2.55(2h,m),2.61-2.76(2h,m),2.98(3h,s),3.93(4h,s)4.89(1h,quin,j＝7.18hz)。
b)6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
在4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑(28.9克)及6-(甲磺酰氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(32.9克)于dmf(500毫升)的溶液中在室温下加入碳酸铯(92.2克)。将混合物在100℃搅拌14小时。将混合物在0℃用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法(nh,乙酸乙酯/己烷)及硅胶管柱层析法(乙酸乙酯/己烷)纯化后得到标题化合物(36.0克)。
msm/z407.2[m+1]+。
c)6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷
在6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(20.0克)于甲苯(200毫升)的溶液中在0℃加入tfa(32.3毫升)。将混合物在室温搅拌1小时。浓缩将tfa移除后，将混合物在0℃用饱和碳酸氢钠水溶液中和化并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩后得到标题化合物(15.0克)。所得的化合物不再纯化而用在下一个反应。
msm/z307.1[m+1]+。
d)6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基]-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷
在6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷(15.0克)及二氢-2h-吡喃-4(3h)-酮(14.6克)于thf(150毫升)及meoh(150毫升)的溶液中在室温下加入acoh(13.9毫升)。将混合物在室温搅拌10分钟。将三乙酰氧基硼氢化钠(12.4克)逐份添加至在0℃的混合物中。将混合物在室温搅拌1小时。浓缩将溶剂体积降低后，将混合物在0℃用饱和碳酸氢钠水溶液中和化并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(17.7克)。
msm/z391.1[m+1]+。
e)1-[2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-胺
将6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基]-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(10.0克)及10％钯-碳(1.36克)在meoh(100毫升)及thf(100毫升)中的混合物在正常压力的氢气及室温下搅拌2小时。经由过滤将触媒移除，且随后将过滤液在真空中浓缩后得到标题化合物(9.22克)。所得的化合物不再纯化而用在下一个反应。
msm/z361.3[m+1]+。
f)(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
在2-氯-5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(8.95克)、1-[2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-胺(9.22克)、binap(1.58克)及pd2(dba)3(1.16克)于dma(100毫升)的溶液中在室温下加入dbu(7.60毫升)。将混合物在100℃及氮气压下搅拌1小时。将混合物在0℃用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。与甲苯共沸后，将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(6.00克)。将所得的化合物(3.05克)从乙酸乙酯-己烷再结晶后得到标题化合物(2.67克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.24-1.47(5h,m),1.60-1.68(2h,m),2.09-2.23(1h,m),2.63(4h,d,j＝8.1hz),3.20-3.43(6h,m),3.91-4.02(2h,m),4.46(1h,quin,j＝7.9hz),4.58-4.77(3h,m),4.78-4.90(2h,m),6.84(2h,d,j＝14.8hz),7.04-7.11(1h,m),7.44(1h,d,j＝8.3hz),7.89(1h,s),8.52(2h,s),8.95(1h,s)。
实例802
1-(反式-4-(4-((5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基)环己基)-3-甲基氮环丁烷-3-醇
将(s)-4-(4-((5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基)环己酮(200毫克)、2-甲基吡啶-硼烷(90.3毫克)、三乙胺(119毫克)及3-甲基氮环丁烷-3-醇盐酸盐(124毫克)于meoh(10毫升)及acoh(1.0毫升)中的混合物在60℃搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物分配在乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷及meoh/乙酸乙酯)后分别得到标题化合物(123毫克)及实例801的化合物(98.1毫克，顺式型式)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ0.99-1.14(2h,m),1.32(3h,d,j＝5.3hz),1.33(3h,s),1.59-1.73(2h,m),1.80(2h,d,j＝12.0hz),1.92-1.99(3h,m),2.81(2h,d,j＝6.5hz),3.14(2h,d,j＝6.3hz),3.85-3.98(1h,m),4.70-4.94(4h,m),5.07(1h,s),5.12-5.22(1h,m),7.24(1h,d,j＝8.2hz),7.36(1h,s),7.45(1h,d,j＝8.3hz),7.78(1h,s),8.70(2h,s),8.72(1h,brs),9.37(1h,s)。
实例806
5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-(2,2-二氟乙氧基)-1-(反式-4-吗啉基环己基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
a)1-(3-(2,2-二氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基)乙酮
将1-(3-羟基-1h-吡唑-1-基)乙酮(5.00克)、2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(12.7克)及碳酸钾(8.20克)在dmf(80毫升)中的混合物在室温搅拌42小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯及水之间。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(2.85克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ2.59(3h,s),4.47(2h,td,j＝13.3,4.2hz),6.13(1h,tt,j＝55.1,4.0hz),6.01(1h,d,j＝2.9hz),8.08(1h,d,j＝2.9hz)；msm/z191.0[m+1]+。
b)3-(2,2-二氟乙氧基)-1h-吡唑
将1-(3-(2,2-二氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基)乙酮(2.84克)及碳酸钾(4.11克)在meoh(45毫升)中的混合物在室温搅拌2.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物用乙酸乙酯(100毫升)稀释。将所得的混合物在室温搅拌3小时后过滤。将过滤液在减压下浓缩后得到标题化合物(2.22克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ4.39(2h,td,j＝13.4,4.1hz),5.80(1h,s),6.12(1h,tt,j＝55.8,4.3hz),7.38(1h,s),9.18(1h,brs)；msm/z149.1[m+1]+。
c)3-(2,2-二氟乙氧基)-4-硝基-1h-吡唑
将硫酸(9.22克)添加至在0℃的3-(2,2-二氟乙氧基)-1h-吡唑(2.21克)中。将硝酸(4.80克)添加至在0℃的混合物中。将混合物在60℃搅拌75分钟。将反应混合物倒入冰水(约150毫升)中。将所得的混合物分配在乙酸乙酯及水之间。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(2.29克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ4.55(2h,td,j＝12.9,4.2hz),6.19(1h,tt,j＝54.9,3.9hz),8.21(1h,s),nh没有被指定；msm/z194.1[m+1]+。
d)3-(2,2-二氟乙氧基)-1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-4-硝基-1h-吡唑
将3-(2,2-二氟乙氧基)-4-硝基-1h-吡唑(1.45克)、1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲磺酸酯(3.54克)及碳酸铯(4.88克)在dmf(30毫升)中的混合物在120℃搅拌3小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯及水之间。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(2.32克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.67-1.79(2h,m),1.86-1.94(2h,m),1.96-2.05(2h,m),2.08-2.17(2h,m),3.98(5h,s),4.51(2h,td,j＝12.9,4.3hz),6.18(1h,tt,j＝56.0,5.4hz),8.05(1h,s)；msm/z334.1[m+1]+。
e)3-(2,2-二氟乙氧基)-1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-1h-吡唑-4-胺
将3-(2,2-二氟乙氧基)-1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-4-硝基-1h-吡唑(2.14克)及10％钯-碳(620毫克在meoh(40毫升)及thf(40毫升)中的混合物在室温及正常氢气压力下搅拌4小时。将反应混合物经由celite过滤。将过滤液在减压下浓缩后得到标题化合物(2.30克)。此产物不再纯化而用在下一个步骤。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.70(2h,dd,j＝12.9,4.4hz),1.81-2.03(6h,m),2.63(2h,brs),3.83-3.92(1h,m),3.97(4h,s),4.37(2h,td,j＝13.4,4.3hz),5.92-6.35(1h,m),6.94(1h,s)；msm/z304.1[m+1]+。
f)5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-n-[3-(2,2-二氟乙氧基)-1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-1h-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺
将2-氯-5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(1.74克)、3-(2,2-二氟乙氧基)-1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-1h-吡唑-4-胺(1.37克)、pd2(dba)3(257毫克)、binap(281毫克)及dbu(1.03克)在dma(30毫升)中的混合物在100℃及氩气压下搅拌1.5小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯及水之间。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法(乙酸乙酯/己烷)及硅胶管柱层析法(nh,乙酸乙酯/己烷)纯化后得到标题化合物(2.12克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.44(3h,d,j＝6.1hz),1.67-1.78(2h,m),1.86-1.95(2h,m),2.05-2.22(4h,m),3.97-4.04(5h,m),4.44(2h,td,j＝13.3,4.3hz),4.67-4.77(1h,m),4.82-4.91(2h,m),6.14(1h,tt,j＝55.7,4.3hz),6.80(1h,s),6.89(1h,s),7.08(1h,dd,j＝8.3,1.6hz),7.45(1h,d,j＝8.2hz),7.93(1h,s),8.52(2h,s),8.97(1h,s)；msm/z618.2[m+1]+。
g)4-(4-{[5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]氨基}-3-(2,2-二氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基)环己-1-酮
将2m氢氯酸水溶液(19毫升)添加至5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-n-[3-(2,2-二氟乙氧基)-1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-1h-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺(2.11克)在meoh(40毫升)在室温的溶液中。将混合物在室温搅拌15小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物分配在乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷及meoh/乙酸乙酯)并从乙酸乙酯/己烷再结晶后得到标题化合物(1.10克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.33(3h,d,j＝6.1hz),2.11-2.38(6h,m),2.53-2.66(2h,m),4.39(2h,td,j＝14.6,3.5hz),4.48-4.58(1h,m),4.75-4.85(1h,m),4.86-4.96(1h,m),5.13-5.22(1h,m),6.34(1h,tt,j＝55.2,4.0hz),7.24(1h,d,j＝8.3hz),7.37(1h,s),7.45(1h,d,j＝8.3hz),7.86(1h,s),8.71(3h,s),9.37(1h,s)；msm/z574.2[m+1]+。
h)5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-(2,2-二氟乙氧基)-1-(反式-4-吗啉基环己基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
将4-(4-{[5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]氨基}-3-(2,2-二氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基)环己-1-酮(200毫克)、吗啉基(90.6毫克)及2-甲基吡啶-硼烷(109毫克，85％)在meoh(10毫升)及acoh(1.00毫升)中的混合物在60℃搅拌40分钟。将反应混合物分配在乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷及meoh/乙酸乙酯)后分别得到标题化合物(86.3毫克)及实例805的化合物(120毫克，顺式型式)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.33(3h,d,j＝6.1hz),1.34-1.46(2h,m),1.63-1.77(2h,m),1.93(2h,d,j＝12.1hz),2.06(2h,d,j＝11.0hz),2.21-2.32(1h,m),3.57(4h,d,j＝3.7hz),3.85-3.97(1h,m),4.36(2h,td,j＝14.6,4.1hz),4.74-4.85(1h,m),4.86-4.96(1h,m),5.11-5.23(1h,m),6.33(1h,tt,j＝55.3,3.9hz),7.24(1h,d,j＝9.2hz),7.36(1h,s),7.45(1h,d,j＝8.3hz),7.77(1h,s),8.66(1h,s),8.70(2h,s),9.37(1h,s),4h被dmso的残留物遮蔽。
实例817
2-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-(反式-4-吗啉基环己基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苄腈盐酸盐
a)(s)-2-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-氯嘧啶-5-基)苄腈
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苄腈(7.26克)、5-溴-2-氯嘧啶(5.93克)、pd(dppf)cl2-ch2cl2(1.67克)、碳酸铯(19.99克)及dme(80毫升)/水(20毫升)的混合物在100℃正常压力的氮气压下搅拌5小时。将混合物用水淬灭。经由过滤将不溶解的物质移除，并将过滤液用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)并从乙酸乙酯/二异丙醚结晶后得到标题化合物(2.00克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.37(3h,d,j＝6.0hz),4.79-5.03(2h,m),5.28-5.45(1h,m),7.55(1h,d,j＝8.3hz),7.66(1h,s),7.89(1h,d,j＝8.0hz),9.14-9.24(2h,m),9.35(1h,s)；msm/z342.1[m+1]+。
b)4-{2-[(1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-基}-2-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苄腈
将1-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-胺(500毫克)、(s)-2-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-氯嘧啶-5-基)苄腈(529毫克)、binap(193毫克)、dbu(353毫克)及pd2(dba)3(141毫克)在dma(10毫升)中的混合物在100℃的微波照射下加热2小时。将混合物在室温用水中和化并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(311毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.35(3h,d,j＝6.0hz),1.59-1.80(4h,m),1.88-1.98(4h,m),3.89(4h,s),4.06-4.15(1h,m),4.72-4.99(4h,m),5.29-5.39(1h,m),7.40(1h,d,j＝8.0hz),7.47(1h,s),7.75(1h,d,j＝8.0hz),7.81(1h,s),8.81(2h,s),8.92(1h,s),9.35(1h,s)；msm/z627.4[m+1]+。
c)4-(2-{[1-(4-氧代环己基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-5-基)-2-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苄腈
在4-{2-[(1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)氨基]嘧啶-5-基}-2-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苄腈(311毫克)于meoh(10毫升)的溶液中在室温下加入2m氢氯酸水溶液(2.00毫升)。将混合物在室温及正常压力的氮气压下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩。将饱和碳酸氢钠水溶液添加至溶液中将溶液的ph调整至7-8且随后将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(255毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.35(3h,d,j＝6.1hz),2.11-2.41(6h,m),2.54-2.66(2h,m),4.47-4.60(1h,m),4.73-4.89(3h,m),4.91-4.99(1h,m),5.29-5.40(1h,m),7.40(1h,d,j＝7.9hz),7.47(1h,s),7.75(1h,d,j＝8.1hz),7.89(1h,s),8.80(2h,s),8.94(1h,s),9.35(1h,s)；msm/z583.4[m+1]+。
d)2-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-(反式-4-吗啉基环己基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苄腈盐酸盐
在4-(2-{[1-(4-氧代环己基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-5-基)-2-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苄腈(255毫克)及吗啉基(114毫克)于meoh(10毫升)/acoh(1.00毫升)的溶液中在室温下加入2-甲基吡啶-硼烷(140毫克)。将混合物在60℃正常压力的氮气压下搅拌4小时。将2m氢氧化钠水溶液添加至溶液中将溶液的ph调整至8-9并将混合物在真空中浓缩。将残留物用乙酸乙酯/水稀释并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷)后分别得到更高极性的化合物，2-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-(反式-4-吗啉基环己基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苄腈及更低极性的化合物，2-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-(顺式-4-吗啉基环己基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苄腈。将各化合物在室温的氮气压下在4m氢氯酸–乙酸乙酯溶液(3.00毫升)中搅拌10分钟。将各混合物在真空中浓缩。各化合物从etoh/乙酸乙酯结晶后分别得到标题化合物(70.0毫克)及实例818的化合物(86.0毫克，顺式型式)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.36(3h,d,j＝5.8hz),1.57(4h,s),2.10-2.26(3h,m),3.05-3.19(2h,m),3.37-3.45(2h,m),3.79-3.86(3h,m),3.94-4.10(4h,m),4.72-4.99(4h,m),5.28-5.38(1h,m),7.32-7.41(1h,m),7.46(1h,s),7.76(1h,d,j＝8.1hz),7.83(1h,s),8.79(2h,s),8.95(1h,s),9.35(1h,s),10.31(1h,brs)。
实例821
5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(反式-4-吗啉基环己基)-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
a)1-乙酰基-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1h-吡唑-4-羧酸乙酯
在1-乙酰基-3-羟基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯(3.32克)、氧杂环丁烷-3-醇(1.31克)、三苯基膦(5.26克)及苯(50毫升)的混合物中加入偶氮二羧酸二异丙酯(3.9毫升)。在60℃搅拌1小时后、将混合物在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(4.24克)。
msm/z255.1[m+1]+。
b)3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1h-吡唑-4-羧酸乙酯
在1-乙酰基-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1h-吡唑-4-羧酸乙酯(4.24克)及meoh(50毫升)的混合物中加入碳酸钾(4.56克)。在室温下搅拌30分钟后，将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(1.35克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.25(3h,t,j＝7.1hz),4.17(2h,q,j＝7.1hz),4.50-4.60(2h,m),4.77-4.92(2h,m),5.37(1h,quin,j＝5.5hz),8.12(1h,s),12.62(1h,d,j＝1.3hz)；msm/z213.1[m+1]+。
c)1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1h-吡唑-4-羧酸乙酯
在3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1h-吡唑-4-羧酸乙酯(1.35克)及dmf(20毫升)的混合物中在0℃加入60％氢化钠(272毫克)。在0℃搅拌10分钟后，将1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲磺酸酯(1.81克)添加至混合物中。在50℃搅拌14小时后，将混合物倒入饱和的氯化铵水溶液并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(720毫克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.33(3h,t,j＝7.2hz),1.63-1.77(2h,m),1.80-2.01(4h,m),2.02-2.15(2h,m),3.89-4.02(5h,m),4.27(2h,q,j＝7.2hz),4.77-4.85(2h,m),4.88-4.97(2h,m),5.45(1h,quin,j＝5.9hz),7.74(1h,s)；msm/z353.2[m+1]+。
d)1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1h-吡唑-4-羧酸
在1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1h-吡唑-4-羧酸乙酯(719毫克)及etoh(10毫升)的溶液中加入8m氢氧化钠水溶液(0.50毫升)。在80℃搅拌2小时后，将混合物用1m氢氯酸水溶液中和化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。产物不再纯化而进行下一个步骤。
e)n-(1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酸苄酯
在1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1h-吡唑-4-羧酸(661毫克)、三乙胺(0.45毫升)、苄醇(0.32毫升)及甲苯(10毫升)的混合物中加入二苯基磷酰基迭氮化物(0.65毫升)。在室温搅拌1小时及在100℃搅拌2小时后，将混合物在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(741毫克)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.59-1.76(4h,m),1.78-1.95(4h,m),3.87(4h,s),3.92-4.07(1h,m),4.48-4.58(2h,m),4.74-4.84(2h,m),5.08(2h,s),5.22-5.34(1h,m),7.27-7.45(5h,m),7.61(1h,s),8.75(1h,brs)；msm/z430.2[m+1]+。
f)5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-n-(1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
在n-(1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1h-吡唑-4-基)氨基甲酸苄酯(523毫克)及meoh(10毫升)的混合物中加入10％钯-碳(141毫克)。在正常压力的氢气及室温下搅拌1小时后，经由过滤将不溶解的物质移除，并将过滤液在真空中浓缩。在残留物及dma(10毫升)的混合物中加入2-氯-5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(501毫克)、binap(74毫克)、pd2(dba)3(109毫克)及dbu(0.27毫升)。在氮气压及100℃下搅拌20小时，将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(267毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.33(3h,d,j＝6.24hz),1.57-1.82(4h,m),1.83-1.96(4h,m),3.84-3.93(4h,m),3.98-4.08(1h,m),4.51-4.59(2h,m),4.75-4.85(3h,m),4.86-4.96(1h,m),5.12-5.24(1h,m),5.28-5.39(1h,m),7.25(1h,d,j＝8.25hz),7.38(s,1h),7.45(1h,d,j＝8.34hz),7.79(1h,s),8.68-8.77(3h,m),9.37(1h,s)；msm/z610.4[m+1]+。
g)4-(4-{[5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]氨基}-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1h-吡唑-1-基)环己-1-酮
将5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-n-(1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(249毫克)、acoh(2.0毫升)及水(0.50毫升)的混合物在80℃搅拌3小时。然后将混合物在真空中浓缩。残留物不再纯化而进行下一个步骤。
msm/z566.4[m+1]+。
h)5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(反式-4-吗啉基环己基)-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
在4-(4-{[5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]氨基}-3-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-1h-吡唑-1-基)环己-1-酮(230毫克)、meoh(5毫升)及acoh(0.5毫升)的混合物中加入吗啉基(0.11毫升)。在室温搅拌5分钟后，将2-甲基吡啶-硼烷(129毫克)添加至混合物中。在室温搅拌3小时后，将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后分别得到更高极性的化合物，标题化合物(43.0毫克)及更低极性的化合物，实例820的化合物(61.0毫克，顺式型式)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.27-1.44(5h,m),1.55-1.74(2h,m),1.86-1.96(2h,m),1.97-2.10(2h,m),2.24-2.33(1h,m),2.35-2.48(4h,m),3.51-3.62(4h,m),3.79-3.94(1h,m),4.50-4.60(2h,m),4.74-4.85(3h,m),4.86-4.97(1h,m),5.13-5.23(1h,m),5.27-5.38(1h,m),7.25(1h,d,j＝8.3hz),7.37(1h,s),7.45(1h,d,j＝8.3hz),7.76(1h,s),8.67-8.76(3h,m),9.37(1h,s)。
实例831
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
a)6-[4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
在4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑(20.7克)、6-(甲磺酰氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(27.1克)及dmf(300毫升)的混合物中加入碳酸铯(46.1克)。在100℃搅拌24小时后，将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(26.0克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.37(9h,s),2.62-2.79(4h,m),3.86(2h,s),3.95(2h,s),4.93(1h,quin,j＝8.0hz),9.26(1h,s)。
b)6-[4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷
在6-[4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(16.0克)及甲苯(160毫升)的混合物中在0℃加入tfa(33毫升)。在室温搅拌2小时后，将混合物在真空中浓缩。将残留物溶解在meoh(100毫升)中并将
msm/z277.1[m+1]+。
c)6-[4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷
在6-[4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷(11.7克)、meoh(250毫升)及acoh(25毫升)的混合物中在0℃加入二氢-2h-吡喃-4(3h)-酮(7.8毫升)。在室温搅拌10分钟后，在0℃将2-甲基吡啶-硼烷(9.07克)添加至混合物中。在室温搅拌2小时后，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(meoh/乙酸乙酯)后得到标题化合物(9.05克)。
msm/z361.2[m+1]+。
d)1-[2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-胺
在6-[4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(15.1克)及meoh(200毫升)的混合物中加入10％钯-碳(2.19克)。在正常压力的氢气及室温下搅拌15小时后，经由过滤将不溶解的物质移除，并将过滤液在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(11.1克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.02-1.19(2h,m),1.48-1.62(2h,m),2.04-2.18(1h,m),2.39-2.49(4h,m),3.06(2h,s),3.15(2h,s),3.19-3.30(2h,m),3.71-3.86(2h,m),4.22(2h,s),4.55-4.73(1h,m),7.25(1h,s)；msm/z331.2[m+1]+。
e)(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
在1-[2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-4-胺(10.1克)、2-氯-5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(11.0克)、pd2(dba)3(838毫克)、binap(1.13克)及dma(200毫升)的混合物中加入dbu(9.0毫升)。在氮气压及100℃下搅拌2小时后，将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和的盐水清洗，经由na2so4干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷及meoh/乙酸乙酯)并从乙酸乙酯/己烷结晶后得到标题化合物(8.02克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.03-1.20(2h,m),1.33(3h,d,j＝6.1hz),1.51-1.62(2h,m),2.07-2.19(1h,m),2.54-2.63(4h,m),3.10(2h,s),3.20(2h,s),3.21-3.30(2h,m),3.74-3.85(2h,m),4.74-4.96(3h,m),5.11-5.24(1h,m),7.25(1h,d,j＝8.3hz),7.38(1h,s),7.46(1h,d,j＝8.2hz),8.16(1h,s),8.73(2h,s),8.99(1h,s),9.37(1h,s)。
实例843
5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-异丙基-1-(反式-4-吗啉基环己基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
a)1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-4-硝基-3-异丙基-1h-吡唑
将4-硝基-3-异丙基-1h-吡唑(3.86克),1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲磺酸酯(7.60克)及碳酸铯(16.1克)在dmf(100毫升)中的混合物在120℃搅拌4小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯及水之间。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(5.21克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.30(6h,d,j＝6.9hz),1.75(2h,dd,j＝13.2,4.1hz),1.84-2.04(4h,m),2.15-2.25(2h,m),3.59(1h,spt,j＝6.7hz),3.98(4h,s),4.14-4.23(1h,m),8.15(1h,s)；msm/z296.2[m+1]+。
b)1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-3-异丙基-1h-吡唑-4-胺
将1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-4-硝基-3-异丙基-1h-吡唑(5.20克)及10％钯-碳(1.70克)在meoh(60毫升)及thf(60毫升)中的混合物在室温及正常压力的氢气压下搅拌21小时。将反应混合物过滤。将过滤液在减压下浓缩后得到标题化合物(4.13克)。此产物不再纯化而用在下一个步骤。
msm/z266.2[m+1]+。
c)5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-n-(1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-3-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
将2-氯-5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(5.68克),1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-3-异丙基-1h-吡唑-4-胺(4.13克)、pd2(dba)3(886毫克)、binap(965毫克)及dbu(3.53克)在dma(50毫升)中的混合物在100℃搅拌3.5小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯及水之间。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法(乙酸乙酯/己烷及meoh/乙酸乙酯)及硅胶管柱层析法(nh,乙酸乙酯/己烷)纯化后得到标题化合物(4.93克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.32(6h,d,j＝7.0hz),1.44(3h,d,j＝6.2hz),1.71-1.81(2h,m),1.87-1.95(2h,m),1.99-2.04(2h,m),2.16-2.26(2h,m),2.95-3.00(1h,m),3.99(4h,s),4.17-4.28(1h,m),4.68-4.78(1h,m),4.82-4.92(2h,m),6.64(1h,s),6.89(1h,s),7.08(1h,d,j＝8.4hz),7.45(1h,d,j＝8.3hz),7.94(1h,s),8.51(2h,s),8.97(1h,s)；msm/z580.4[m+1]+。
d)4-(4-{[5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]氨基}-3-异丙基-1h-吡唑-1-基)环己-1-酮
将2m氢氯酸水溶液(25.5毫升)添加至5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-n-(1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-3-异丙基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(4.93克)在meoh(100毫升)在室温的溶液中。将混合物在室温搅拌15.5小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物分配在乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷及meoh/乙酸乙酯)并从乙酸乙酯/己烷再结晶后得到标题化合物(2.09克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.17(6h,d,j＝6.9hz),1.33(3h,d,j＝6.1hz),2.08-2.23(2h,m),2.25-2.40(4h,m),2.54-2.68(2h,m),3.07(1h,dt,j＝13.9,6.9hz),4.54-4.67(1h,m),4.75-4.85(1h,m),4.86-4.95(1h,m),5.10-5.25(1h,m),7.25(1h,d,j＝8.6hz),7.37(1h,s),7.45(1h,d,j＝8.3hz),7.89(1h,s),8.71(2h,s),8.85(1h,s),9.37(1h,s)；msm/z536.4[m+1]+。
e)5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-异丙基-1-(反式-4-吗啉基环己基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
将4-(4-{[5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]氨基}-3-异丙基-1h-吡唑-1-基)环己-1-酮(200毫克)、吗啉基(96.7毫克)及2-甲基吡啶-硼烷(117毫克)在meoh(10毫升)及acoh(1.0毫升)中的混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物分配在乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷及meoh/乙酸乙酯)后分别得到更高极性的化合物，标题化合物(80.3毫克)及更低极性的化合物，实例842的化合物(134毫克，顺式型式)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.15(6h,d,j＝6.9hz),1.33(3h,d,j＝6.2hz),1.35-1.47(2h,m),1.62-1.79(2h,m),1.88-1.97(2h,m),2.07(2h,d,j＝11.2hz),2.26-2.33(1h,m),2.44-2.49(4h,m),2.99-3.10(1h,m),3.57(4h,d,j＝3.4hz),3.96-4.06(1h,m),4.75-4.85(1h,m),4.86-4.96(1h,m),5.13-5.23(1h,m),7.25(1h,d,j＝8.3hz),7.37(1h,s),7.45(1h,d,j＝8.3hz),7.80(1h,s),8.71(2h,s),8.81(1h,s),9.37(1h,s)。
实例844
5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(反式-4-((1r,5s)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)环己基)-3-(2,2-二氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
在4-(4-{[5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]氨基}-3-(2,2-二氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基)环己-1-酮(200毫克)及(1r,5s)-3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(104毫克)于meoh(10毫升)/acoh(1.00毫升)的溶液中在室温下加入2-甲基吡啶-硼烷(74.5毫克)。将混合物在室温及氮气压下搅拌过夜。将混合物在室温用饱和碳酸氢钠水溶液中和化并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(meoh/乙酸乙酯)。将残留物用二异丙醚碾制、过滤并在真空中干燥后得到标题化合物(15.0毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.13-1.26(2h,m),1.33(3h,d,j＝6.2hz),1.64-1.83(6h,m),1.96-2.06(4h,m),2.09-2.19(1h,m),2.54(2h,brs),3.37-3.44(2h,m),3.49-3.56(2h,m),3.87-4.00(1h,m),4.29-4.44(2h,m),4.74-4.84(1h,m),4.86-4.96(1h,m),5.10-5.22(1h,m),6.10-6.57(1h,m),7.24(1h,d,j＝8.1hz),7.36(1h,s),7.45(1h,d,j＝8.8hz),7.77(1h,s),8.67(1h,s),8.70(2h,s),9.37(1h,s)。
实例854
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(2-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
a)6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷
在6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷(379毫克)、meoh(10毫升)及acoh(1毫升)的混合物中加入氧杂环丁烷-3-酮(0.30毫升)。在室温下搅拌1小时后，将2-甲基吡啶-硼烷(584毫克)添加至混合物中。在室温下搅拌2天后，将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和化并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(130毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ2.58(4h,d,j＝7.9hz),3.19(2h,s),3.26(2h,s),3.64(1h,quin,j＝5.8hz),4.31(2h,t,j＝5.8hz),4.52(2h,t,j＝6.5hz),4.70(1h,quin,j＝7.9hz),5.00(2h,q,j＝8.9hz),8.85(1h,s)；msm/z363.2[m+1]+。
b)1-[2-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-胺
在6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(129毫克)及meoh(3毫升)的混合物中加入10％钯-碳(19毫克)。在正常压力的氢气压及室温下搅拌2小时。经由过滤将不溶解的物质移除，并将过滤液在真空中浓缩。残留物不再纯化而进行下一个步骤。
msm/z333.2[m+1]+。
c)(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(2-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
在1-[2-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-胺(118毫克),2-氯-5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(145毫克)、pd2(dba)3(16毫克)、binap(23毫克)及dma(5.00毫升)的混合物中加入dbu(0.11毫升)。在氮气压及100℃下搅拌2小时，将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷及meoh/乙酸乙酯)后得到标题化合物(14.0毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.33(3h,d,j＝6.1hz),2.52-2.57(4h,m),3.19(2h,s),3.27(2h,s),3.65(1h,quin,j＝5.9hz),4.32(2h,t,j＝5.8hz),4.48-4.62(3h,m),4.72-4.85(3h,m),4.86-4.95(1h,m),5.12-5.22(1h,m),7.24(1h,d,j＝8.3hz),7.36(1h,s),7.45(1h,d,j＝8.3hz),7.82(1h,s),8.70(2h,s),8.75(1h,s),9.37(1h,s)。
实例859
(s)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-甲基丙-2-醇
a)2-甲基-1-{6-[4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}丙-2-醇
在6-[4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷(1.02克)、2,2-二甲基环氧乙烷(1.00毫升)及thf(15毫升)的混合物中加入n,n-二异丙基乙基胺(1.9毫升)。在100℃的微波照射下搅拌4小时后，将混合物在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(638毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.02(6h,s),2.26(2h,s),2.57-2.66(4h,m),3.20(2h,s),3.29(2h,s),3.99(1h,s),4.80-4.98(1h,m),9.24(1h,s)；msm/z349.2[m+1]+。
b)1-{6-[4-氨基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}-2-甲基丙-2-醇
在2-甲基-1-{6-[4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}丙-2-醇(638毫克)及meoh(10毫升)的混合物中加入10％钯-碳(97毫克)。在正常压力的氢气压及室温下搅拌1小时后，经由过滤将不溶解的物质移除，并将过滤液在真空中浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中，并将溶液通过nh硅胶柱并在真空中浓缩。残留物不再纯化而进行下一个步骤。
msm/z319.2[m+1]+。
c)(s)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-甲基丙-2-醇
在1-{6-[4-氨基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}-2-甲基丙-2-醇(582毫克)、2-氯-5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(698毫克)、pd2(dba)3(51毫克)、binap(68毫克)及dma(15毫升)的混合物中加入dbu(0.55毫升)。在氮气压及100℃下搅拌2小时，将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷及meoh/乙酸乙酯)并从etoh/己烷结晶后得到标题化合物(300毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.02(6h,s),1.33(3h,d,j＝6.1hz),2.27(2h,s),2.52-2.66(6h,m),3.22(2h,s),3.99(1h,s),4.74-4.85(2h,m),4.86-4.95(1h,m),5.12-5.25(1h,m),7.25(1h,d,j＝8.3hz),7.38(1h,s),7.46(1h,d,j＝8.2hz),8.15(1h,s),8.73(2h,s),8.98(1h,s),9.37(1h,s)。
实例869
5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-(((s)-2,2-二氟环丙基)甲氧基)-1-(反式-4-吗啉基环己基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
a)3-{[(1s)-2,2-二氟环丙基]甲氧基}-1h-吡唑-4-羧酸乙酯
在1-乙酰基-3-羟基-1h-吡唑-4-羧酸乙酯(2.00克)及[(1s)-2,2-二氟环丙基]甲基4-硝基苯-1-磺酸酯(2.93克)于dmf(30毫升)的溶液中在室温下加入二碳酸钾(1.65克)。将混合物在80℃及氮气压下搅拌过夜。在室温下将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(1.70克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.23(3h,t,j＝7.1hz),1.43-1.56(1h,m),1.62-1.77(1h,m),2.15-2.31(1h,m),4.09-4.20(3h,m),4.28-4.36(1h,m),8.09(1h,s),12.60(1h,brs)；msm/z247.1[m+1]+。
b)3-{[(1s)-2,2-二氟环丙基]甲氧基}-1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-1h-吡唑-4-羧酸乙酯
在3-{[(1s)-2,2-二氟环丙基]甲氧基}-1h-吡唑-4-羧酸乙酯(1.70克)及1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基甲磺酸酯(2.28克)于dmf(30毫升)的溶液中在室温下加入碳酸铯(2.92克)。将混合物在120℃及氮气压下搅拌过夜。将混合物在室温下用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(2.55克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.23(2h,t,j＝7.1hz),1.45-1.81(7h,m),1.89-1.98(4h,m),2.13-2.32(1h,m),3.82-3.92(4h,m),4.05-4.23(4h,m),4.26-4.36(1h,m),8.10(1h,s)；msm/z387.3[m+1]+。
c)3-{[(1s)-2,2-二氟环丙基]甲氧基}-1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-1h-吡唑-4-羧酸
在3-{[(1s)-2,2-二氟环丙基]甲氧基}-1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-1h-吡唑-4-羧酸乙酯(2.55克)于etoh(20毫升)的溶液中在室温下加入8m氢氧化钠水溶液(1.63毫升)。将混合物在50℃及氮气压下搅拌过夜。将6m氢氯酸水溶液添加至溶液中将溶液的ph调整至4-5并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将标题化合物不再纯化而进行下一个反应。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.45-1.81(6h,m),1.87-1.99(4h,m),2.21(1h,brs),3.88(4h,s),4.08-4.18(2h,m),4.25-4.34(1h,m),8.02(1h,s),11.99(1h,brs)；msm/z359.3[m+1]+。
d)n-(3-{[(1s)-2,2-二氟环丙基]甲氧基}-1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-1h-吡唑-4-基)氨基甲酸苄酯
在3-{[(1s)-2,2-二氟环丙基]甲氧基}-1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-1h-吡唑-4-羧酸(2.4克)、三乙胺(1.07克)及苄醇(1.09克)于甲苯(30毫升)的混合物中加入二苯基磷酰基迭氮化物(2.73克)。在室温下搅拌1小时后，将混合物在100℃搅拌2小时，并将混合物在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(2.20克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.40-1.55(1h,m),1.58-1.98(9h,m),2.08-2.26(1h,m),3.88(4h,s),3.99-4.09(2h,m),4.17-4.27(1h,m),5.07(2h,s),7.29-7.42(5h,m),7.59(1h,s),8.70(1h,brs)；msm/z464.3[m+1]+。
e)3-{[(1s)-2,2-二氟环丙基]甲氧基}-1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-1h-吡唑-4-胺
在n-(3-{[(1s)-2,2-二氟环丙基]甲氧基}-1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-1h-吡唑-4-基)氨基甲酸苄酯(2.00克)于etoh(30毫升)的溶液中在室温下加入8m氢氧化钠水溶液(1.07毫升)。将混合物在80℃及氮气压下搅拌24小时。将6m氢氯酸水溶液添加至溶液中将溶液的ph调整至5-6并将混合物在真空中浓缩。将残留物在室温下倒入水中并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(900毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.38-1.52(1h,m),1.57-1.77(5h,m),1.78-1.90(4h,m),2.09-2.29(1h,m),3.81-3.93(6h,m),3.95-4.09(2h,m),4.14-4.23(1h,m),6.96(1h,s)；msm/z330.2[m+1]+。
f)5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-n-(3-{[(1s)-2,2-二氟环丙基]甲氧基}-1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
将3-{[(1s)-2,2-二氟环丙基]甲氧基}-1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-1h-吡唑-4-胺(900毫克)、2-氯-5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(958毫克)、binap(339毫克)、dbu(249毫克)及pd2(dba)3(43.7毫克)在dma(15毫升)中的混合物在100℃及微波照射下加热2小时。将混合物在室温下倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(440毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.33(3h,d,j＝6.0hz),1.39-1.55(1h,m),1.59-1.82(5h,m),1.87-1.97(4h,m),2.13-2.24(1h,m),3.89(4h,s),4.06-4.14(2h,m),4.25(1h,ddd,j＝10.4,6.6,3.8hz),4.75-4.85(1h,m),4.86-4.96(1h,m),5.12-5.22(1h,m),7.24(1h,d,j＝8.1hz),7.37(1h,s),7.45(1h,d,j＝8.3hz),7.77(1h,s),8.65(1h,s),8.71(2h,s),9.37(1h,s)；msm/z645.4[m+1]+。
g)4-(4-{[5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]氨基}-3-{[(1s)-2,2-二氟环丙基]甲氧基}-1h-吡唑-1-基)环己-1-酮
在5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-n-(3-{[(1s)-2,2-二氟环丙基]甲氧基}-1-{1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基}-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(430毫克)于meoh(5.00毫升)的溶液中在室温下加入2m氢氯酸水溶液(665微升)。将混合物在50℃及氮气压下搅拌4小时。将混合物在真空中浓缩，将残留物用水/乙酸乙酯稀释，并将饱和碳酸氢钠水溶液添加至溶液中将溶液的ph调整至8-9。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(222毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.33(3h,d,j＝6.1hz),1.40-1.57(1h,m),1.60-1.76(1h,m),2.06-2.41(7h,m),2.53-2.67(2h,m),4.06-4.15(1h,m),4.21-4.31(1h,m),4.46-4.56(1h,m),4.75-4.85(1h,m),4.86-4.95(1h,m),5.11-5.23(1h,m),7.24(1h,d,j＝8.4hz),7.36(1h,s),7.45(1h,d,j＝8.3hz),7.84(1h,s),8.67(1h,s),8.71(2h,s),9.37(1h,s)；msm/z601.4[m+1]+。
h)5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-(((s)-2,2-二氟环丙基)甲氧基)-1-(反式-4-吗啉基环己基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
在4-(4-{[5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]氨基}-3-{[(1s)-2,2-二氟环丙基]甲氧基}-1h-吡唑-1-基)环己-1-酮(100毫克)及吗啉基(43.5毫克)于meoh(10毫升)/acoh(2.00毫升)的溶液中在室温下加入2-甲基吡啶-硼烷(53.4毫克)。将混合物在60℃及氮气压下搅拌4小时。将8m氢氧化钠水溶液添加至溶液中将溶液的ph调整至8-9且随后将混合物在真空中浓缩。将残留物用水/乙酸乙酯稀释并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法(nh,meoh/乙酸乙酯)及管柱层析法(meoh/乙酸乙酯)纯化后分别得到标题化合物(30.0毫克)及实例870的化合物(44.0毫克，顺式型式)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ0.86(2h,t,j＝6.2hz),1.28-1.53(7h,m),1.59-1.80(4h,m),1.86-1.98(2h,m),2.01-2.11(2h,m),2.13-2.27(2h,m),3.53-3.63(4h,m),3.79-3.97(1h,m),4.03-4.13(1h,m),4.16-4.29(1h,m),4.74-4.84(1h,m),4.86-4.97(1h,m),5.08-5.26(1h,m),7.24(1h,d,j＝8.4hz),7.36(1h,s),7.45(1h,d,j＝7.9hz),7.75(1h,s),8.62(1h,s),8.70(2h,s),9.37(1h,s)。
实例932
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(2-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
在n-(1-{2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)-5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-胺(150毫克)及2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-酮(163毫克)于acoh(0.2毫升)及meoh(2.0毫升)的混合物中在室温下加入2-甲基吡啶-硼烷(134毫克)。将混合物在60℃及氮气压下搅拌4小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(54.0毫克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.37-1.46(9h,m),2.39-2.55(1h,m),2.63(4h,d,j＝7.89hz),3.27-3.32(2h,m),3.27-3.32(2h,m),3.33-3.39(2h,m),3.53-3.65(2h,m),3.72-3.83(2h,m),4.36-4.52(1h,m),4.58-4.78(3h,m),4.80-4.93(2h,m),6.79-6.90(2h,m),7.02-7.11(1h,m),7.41-7.48(1h,m),7.88(1h,s),8.52(2h,s),8.96(1h,s)。
实例935
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-异丙基-1-(2-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
a)6-[4-硝基-3-(丙-2-基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
将4-硝基-3-(丙-2-基)-1h-吡唑(4.88克)、6-(甲磺酰氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(9.11克)及碳酸铯(30.6克)在dma(100毫升)中的混合物在100℃搅拌12小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯及水之间。将有机层用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(7.89克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.30(6h,d,j＝7.0hz),1.44(9h,s),2.66-2.80(4h,m),3.59(1h,dt,j＝13.8,6.9hz),4.00(2h,s),4.02(2h,s),4.59(1h,quintet,j＝7.7hz),8.10(1h,s)；msm/z351.3[m+1]+.
b)6-[4-氨基-3-(丙-2-基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
将6-[4-硝基-3-(丙-2-基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(7.88克)及10％钯-碳(2.45克)在meoh(110毫升)及thf(110毫升)中的混合物在室温及正常压力的氢气压下搅拌4小时。经由过滤将触媒移除，并将过滤液在减压下浓缩后得到标题化合物。此产物不再纯化而进行下一个反应。
msm/z321.3[m+1]+。
c)(s)-6-(4-((5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-异丙基-1h-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
将2-氯-5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(8.63克)、6-[4-氨基-3-(丙-2-基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(7.17克)、pd2(dba)3(1.02克)、binap(1.39克)及dbu(5.10克)在dma(110毫升)中的混合物在100℃及氩气压下搅拌1小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机层用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷然后meoh/乙酸乙酯，且随后nh,乙酸乙酯/己烷随后meoh/乙酸乙酯)后得到标题化合物(6.58克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.32(6h,d,j＝6.9hz),1.41-1.43(2h,m),1.45(9h,s),2.69(2h,s),2.72(2h,s),2.94-3.02(2h,m),3.98(2h,s),4.02(2h,s),4.53-4.64(1h,m),4.67-4.77(1h,m),4.81-4.91(2h,m),6.63(1h,s),6.86(1h,s),7.07(1h,d,j＝8.5hz),7.44(1h,d,j＝7.7hz),7.89(1h,s),8.52(2h,s),8.96(1h,s)；msm/z635.4[m+1]+。
d)(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-异丙基-1-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
将tfa(11.7克)添加至(s)-6-(4-((5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-异丙基-1h-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(6.57克)于甲苯(100毫升)在0℃的溶液中。将混合物在室温搅拌13小时。将反应混合物在0℃用饱和碳酸氢钠水溶液中和化。在其中加入thf及8m氢氧化钠水溶液。将所得的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(nh,meoh/乙酸乙酯)后得到标题化合物(3.30克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.15(6h,d,j＝6.8hz),1.33(3h,d,j＝6.1hz),2.39-2.48(2h,m),2.53-2.61(2h,m),3.00-3.10(1h,m),3.44(2h,s),3.54(2h,s),4.49-4.63(1h,m),4.75-4.86(1h,m),4.87-4.97(1h,m),5.14-5.24(1h,m),7.25(1h,d,j＝8.9hz),7.37(1h,s),7.45(1h,d,j＝8.4hz),7.83(1h,s),8.71(2h,s),8.84(1h,s),9.37(1h,s),nh没有被指定；msm/z535.3[m+1]+。
e)(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-异丙基-1-(2-(氧杂环丁烷-3-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
将(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-异丙基-1-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(200毫克)、氧杂环丁烷-3-酮(268毫克)及2-甲基吡啶-硼烷(117毫克)于meoh(10毫升)及acoh(1.0毫升)中的混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物分配在乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机层用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷随后meoh/乙酸乙酯)后得到标题化合物(57.4毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.16(6h,d,j＝6.6hz),1.33(3h,d,j＝5.7hz),2.52-2.61(4h,m),3.05(1h,dt,j＝13.3,6.7hz),3.20(2h,s),3.28(2h,brs),3.59-3.71(1h,m),4.32(2h,t,j＝5.2hz),4.53(2h,t,j＝6.3hz),4.60-4.70(1h,m),4.76-4.85(1h,m),4.87-4.97(1h,m),5.13-5.25(1h,m),7.25(1h,d,j＝8.3hz),7.37(1h,s),7.45(1h,d,j＝8.3hz),7.85(1h,s),8.71(2h,s),8.85(1h,s),9.37(1h,s)。
实例936
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-异丙基-1-(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
将(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-异丙基-1-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(200毫克)、二氢-2h-吡喃-4(3h)-酮(373毫克)及2-甲基吡啶-硼烷(117毫克)在meoh(10毫升)及acoh(1.0毫升)中的混合物在60℃搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残留物分配在乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机层用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷随后meoh/乙酸乙酯)后得到标题化合物(161毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.02-1.13(2h,m),1.16(6h,d,j＝7.0hz),1.33(3h,d,j＝6.0hz),1.56(2h,d,j＝12.9hz),2.07-2.19(1h,m),2.99-3.07(1h,m),3.09(2h,s),3.18(2h,s),3.22-3.30(2h,m),3.75-3.84(2h,m),4.62(1h,quin,j＝7.9hz),4.76-4.85(1h,m),4.87-4.96(1h,m),5.12-5.26(1h,m),7.25(1h,d,j＝8.6hz),7.37(1h,s),7.45(1h,d,j＝8.5hz),7.85(1h,s),8.71(2h,s),8.85(1h,s),9.37(1h,s),4h没有被指定。
实例937
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(2-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
a)6-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
将6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(10.0克)、叔丁基(氯)二苯基硅烷(16.7克)及1h-咪唑(6.37克)在dmf(150毫升)中的混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯、己烷及水之间。将有机层用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(21.1克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.01(9h,s),1.40(9h,s),2.12-2.24(2h,m),2.26-2.40(2h,m),3.73(2h,s),3.84(2h,s),4.12(1h,d,j＝7.6hz),7.35-7.41(6h,m),7.63(4h,d,j＝6.6hz)；msm/z396.2[m+1-(tbu)]+。
b)6-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷
将tfa(5.24克)添加至6-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(2.55克)在甲苯(20毫升)在0℃的溶液中。将混合物在室温搅拌2.5小时。将反应混合物在0℃用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。将所得的混合物分配在乙酸乙酯及水之间。将有机层用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩后得到所要的产物。此产物经由从乙酸乙酯/己烷再结晶而纯化后得到标题化合物(1.28克)。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.00(9h,s),2.20-2.28(2h,m),2.43-2.52(2h,m),3.84(2h,s),3.95(2h,s),4.02-4.14(1h,m),7.34-7.47(6h,m),7.59(4h,d,j＝6.6hz),nh没有被指定；msm/z352.2[m+1]+。
c)4-{6-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}-四氢-2h-吡喃-4-腈
将二氢-2h-吡喃-4(3h)-酮(426毫克)添加至6-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷(1.50克)在acoh(5.0毫升)在0℃的溶液中。在0℃在其中加入三甲基硅烷腈(422毫克)。将混合物在室温搅拌19.5小时。在室温下在其中加入二氢-2h-吡喃-4(3h)-酮(852毫克)及三甲基硅烷腈(844毫克)。将混合物在室温搅拌7.5小时。将反应混合物分配在乙醚及水之间。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液及饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(1.38克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.02(9h,s),1.46-1.54(2h,m),1.66-1.83(2h,m),2.12-2.25(2h,m),2.31-2.45(2h,m),3.17(2h,s),3.28(2h,s),3.58(2h,t,j＝11.0hz),3.83-3.95(2h,m),4.13-4.20(1h,m),7.28-7.49(6h,m),7.63(4h,d,j＝6.5hz)；msm/z434.3[m+1-(cn)]+。
d)6-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷
将甲基溴化镁在2-甲基四氢呋喃中的3m溶液(2.96毫升)添加至4-{6-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}-四氢-2h-吡喃-4-腈(1.37克)在thf(30毫升)在0℃的溶液中。将混合物在0℃搅拌5分钟并在室温搅拌3小时。在0℃加入甲基溴化镁在2-甲基四氢呋喃中的3m溶液(1.0毫升)。将混合物在室温搅拌18.5小时。将反应混合物在0℃用饱和的氯化铵水溶液淬灭。将反应混合物分配在乙醚及水之间。将有机层用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(926毫克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ0.90(3h,s),1.02(9h,s),1.16-1.25(2h,m),1.39(1h,d,j＝3.0hz),2.09-2.20(2h,m),2.27-2.38(2h,m),3.01(2h,s),3.12(2h,s),3.42-3.53(2h,m),3.75-3.85(2h,m),4.05-4.19(2h,m),7.34-7.46(6h,m),7.64(4h,d,j＝6.4hz)；msm/z450.3[m+1]+。
e)2-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-醇
将四丁基氟化铵在thf中的溶液(1m,6.1毫升)添加至6-[(叔丁基二苯基硅烷基)氧基]-2-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷(923毫克)在thf(10毫升)在室温的溶液中。将混合物在室温搅拌61.5小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯及和的盐水之间。将有机层经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(308毫克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ0.95(3h,s),1.27(2h,d,j＝7.0hz),1.40-1.52(2h,m),1.67-1.81(1h,m),1.94-2.04(2h,m),2.45-2.57(2h,m),3.16(4h,d,j＝4.5hz),3.45-3.58(2h,m),3.76-3.89(2h,m),4.15-4.26(1h,m)；msm/z212.2[m+1]+。
f)2-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲磺酸酯
将甲磺酰氯(180毫克)添加至2-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-醇(305毫克)在thf(10毫升)在0℃的溶液中。将混合物在0℃搅拌30分钟。将反应混合物过滤并用thf清洗。将将过滤液在减压下浓缩后得到标题化合物。此产物不再纯化而进行下一个反应。msm/z290.2[m+1]+。
g)2-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷
将4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑(303毫克)、碳酸铯(938毫克)及2-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲磺酸酯(416毫克)在dma(100毫升)中的混合物在100℃搅拌12小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯及水之间。将有机层用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷然后meoh/乙酸乙酯)后得到标题化合物(278毫克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.02(3h,brs),1.30-1.41(2h,m),1.43-1.52(2h,m),2.56-2.78(4h,m),3.18-3.49(4h,m),3.49-3.57(2h,m),3.81-3.91(2h,m),4.44-4.56(1h,m),4.73(2h,q,j＝7.8hz),8.02(1h,s)；msm/z405.3[m+1]+。
h)1-[2-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-胺
将2-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷(275毫克)及10％钯-碳(74.4毫克)在meoh(6.5毫升)及thf(6.5毫升)中的混合物在室温及正常压力的氢气压下搅拌1.5小时。经由过滤将触媒移除，并将过滤液在减压下浓缩后得到标题化合物。此产物不再纯化而进行下一个反应。
msm/z375.4[m+1]+。
i)(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(2-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
将2-氯-5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(262毫克)、1-[2-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-胺(254毫克)、pd2(dba)3(31.1毫克)、binap(42.3毫克)及dbu(155毫克)在dma(110毫升)中的混合物在100℃的氩气压下搅拌1小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机层用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法(nh,乙酸乙酯/己烷)及经由制备级hplc(水/ch3cn含0.1％tfa)纯化后得到标题化合物(167毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ0.81-0.88(1h,m),0.91(3h,s),1.10-1.26(4h,m),1.32(6h,d,j＝5.7hz),3.12(2h,s),3.20(2h,s),3.39-3.47(2h,m),3.63-3.73(2h,m),4.57(1h,t,j＝7.7hz),4.73-4.83(3h,m),4.87-4.96(1h,m),5.12-5.22(1h,m),7.24(1h,d,j＝8.4hz),7.36(1h,s),7.45(1h,d,j＝8.2hz),7.82(1h,s),8.70(2h,s),8.76(1h,s),9.37(1h,s)。
实例942
5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(反式-3-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)环丁基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
a)n-[顺式-3-(甲磺酰氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯
将甲磺酰氯(2.84克)添加至n-[顺式-3-羟基环丁基]氨基甲酸叔丁酯(3.89克)及三乙胺(3.13克)在thf(80毫升)在0℃的溶液中。将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯及水之间。将有机层用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩后得到标题化合物(5.48克)。此产物不再纯化而进行下一个反应。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.44(9h,s),2.13-2.25(2h,m),2.85-2.96(2h,m),2.99(3h,s),3.69-3.94(1h,m),4.45-4.81(2h,m)；msm/z210.1[m+1-(tbu)]+。
b)n-[反式-3-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯
将4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑(2.11克)、碳酸铯(6.48克)及n-[顺式-3-(甲磺酰氧基)环丁基]氨基甲酸叔丁酯(3.92克)在dma(100毫升)中的混合物在100℃搅拌15.5小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯及水之间。将有机层用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(2.08克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.46(9h,s),2.47-2.64(2h,m),2.77-2.92(2h,m),4.28-4.48(1h,m),4.62-4.88(4h,m),8.05(1h,s)；msm/z325.2[m+1-(tbu)]+。
c)n-[反式-3-[4-氨基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯
将n-[反式-3-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯(2.07克)及10％钯-碳(59.6毫克)在meoh(30毫升)及thf(30毫升)中的混合物在室温及正常压力的氢气压下搅拌8小时。将反应混合物过滤。将过滤液在减压下浓缩后得到标题化合物。此产物不再纯化而进行下一个反应。
msm/z351.2[m+1]+。
d)(反式-3-(4-((5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
将2-氯-5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(2.10克)、n-[反式-3-[4-氨基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基]环丁基]氨基甲酸叔丁酯(1.90克)、pd2(dba)3(249毫克)、binap(338毫克)及dbu(1.24克)在dma(30毫升)中的混合物在100℃的氩气压下搅拌1小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机层用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷然后meoh/乙酸乙酯)后得到标题化合物(2.20克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.43(3h,d,theotherpeakwashiddenby1.46),1.46(9h,s),2.39-2.51(2h,m),2.80-2.91(2h,m),4.30-4.48(1h,m),4.60-4.79(5h,m),4.83-4.92(2h,m),6.83(1h,s),6.89(1h,s),7.08(1h,d,j＝8.3hz),7.45(1h,d,j＝8.3hz),7.94(1h,s),8.53(2h,s),8.97(1h,s)；msm/z665.3[m+1]+。
e)5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-n-{1-[反式-3-氨基环丁基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺
将tfa(7.52克)添加至(反式-3-(4-((5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.20克)在甲苯(10毫升)在室温的溶液中。将混合物在室温搅拌2.5小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机层用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(nh,meoh/乙酸乙酯)后得到标题化合物(1.26克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.26-1.36(3h,m),1.76-1.99(2h,m),2.06-2.16(2h,m),2.54-2.61(1h,m),3.54-3.65(1h,m),4.72-4.96(5h,m),5.12-5.26(1h,m),7.20-7.29(1h,m),7.37(1h,s),7.45(1h,d,j＝8.3hz),7.84(1h,s),8.71(1h,s),8.75(1h,brs),9.37(1h,s),没有侦测到nh2；msm/z565.3[m+1]+。
f)5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(反式-3-((四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)环丁基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
将5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-n-{1-[反式-3-氨基环丁基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺(280毫克)、二氢-2h-吡喃-4(3h)-酮(52.2毫克)及三乙酰氧基硼氢化钠(391毫克)在thf(10毫升)及acoh(1.0毫升)中的混合物在室温搅拌20分钟。将反应混合物分配在乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机层用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷及随后meoh/乙酸乙酯)后得到标题化合物(183毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.17-1.29(4h,m),1.33(3h,d,j＝6.1hz),1.68-1.75(2h,m),2.15-2.23(2h,m),2.54-2.66(2h,m),3.22-3.30(2h,m),3.50-3.58(1h,m),3.82(2h,d,j＝11.8hz),4.72-4.84(4h,m),4.86-4.96(1h,m),5.11-5.21(1h,m),7.24(1h,d,j＝8.1hz),7.36(1h,s),7.45(1h,d,j＝8.4hz),7.85(1h,s),8.70(2h,s),8.75(1h,s),9.37(1h,s)；msm/z649.5[m+1]+。
实例943
5-(3-(((s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(1-(反式-3-吗啉基环丁基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
将5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-n-{1-[反式-3-氨基环丁基]-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺(280毫克)、1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(114毫克)及三乙胺(149毫克)在ch3cn(10毫升)中的混合物在60℃搅拌19.5小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯及水之间。将有机层用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(88.1毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.33(3h,d,j＝6.2hz),2.29-2.36(4h,m),2.37-2.46(4h,m),2.86-2.96(1h,m),3.61(4h,brs),4.65-4.74(1h,m),4.76-4.96(4h,m),5.13-5.23(1h,m),7.24(1h,d,j＝7.9hz),7.37(1h,s),7.45(1h,d,j＝8.3hz),7.86(1h,s),8.70(2h,s),8.76(1h,s),9.37(1h,s)；msm/z635.5[m+1]+。
实例944
5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-n-(1-{2-[(4-2h)四氢-2h-吡喃-4-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
a)6-[4-氨基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
将6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(21克，51.6毫摩尔)及10％钯-碳(1.12克，5.16毫摩尔)在乙酸乙酯(100毫升)/etoh(100毫升)中的混合物在正常压力的氢气及室温下搅拌10小时。经由过滤将触媒移除，且随后将过滤液在真空中浓缩。将残留物经由管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(15.6克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.36(9h,s),2.39-2.49(4h,m),3.48(2h,s),3.82(2h,brs),3.90(2h,brs),4.38(1h,quin,j＝7.9hz),4.71(2h,q,j＝9.1hz),7.04(1h,s)；msm/z377.2[m+1]+。
b)6-(4-{[5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]氨基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
在6-[4-氨基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(5.2克)及2-氯-5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(4.84克)在dma(50毫升)中的混合物中在室温下加入binap(1.71克)、dbu(3.15克)及pd2(dba)3(1.26克)。将混合物在100℃的氮气压下搅拌10小时。将混合物在室温用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由管柱层析法(nh,乙酸乙酯/己烷)及管柱层析法(乙酸乙酯/己烷)纯化后得到标题化合物(3.66克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.33(3h,d,j＝5.9hz),1.37(9h,s),2.53-2.67(4h,m),3.86(2h,brs),3.94(2h,brs),4.50-4.63(1h,m),4.73-4.85(3h,m),4.86-4.95(1h,m),5.13-5.22(1h,m),7.24(1h,d,j＝8.9hz),7.36(1h,s),7.45(1h,d,j＝7.9hz),7.82(1h,s),8.71(2h,s),8.78(1h,s),9.37(1h,s)；msm/z691.3[m+1]+。
c)n-(1-{2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)-5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-胺
在6-(4-{[5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]氨基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(2.7克)在甲苯(50毫升)的混合物中在室温下加入tfa(4.44克)。将混合物在室温的氮气压下搅拌10小时。将混合物用水/乙酸乙酯稀释，在其中加入8m氢氧化钠水溶液将溶液的ph调整至11或更高，并将所得的混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将标题化合物(2.4克)不再纯化而进行下一个反应。
1hnmr(300mhz,dmso-d6δ1.33(3h,d,j＝5.8hz),2.56-2.69(4h,m),3.75(2h,s),3.80(2h,s),4.51-4.63(1h,m),4.74-4.85(3h,m),4.87-4.96(1h,m),5.11-5.21(1h,m),7.20-7.27(1h,m),7.35(1h,s),7.46(1h,d,j＝8.5hz),7.82(1h,s),8.70(2h,s),8.79(1h,s),9.37(1h,s),nh(1h,偏移)；msm/z591.3[m+1]+。
d)5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-n-(1-{2-[(4-2h)四氢-2h-吡喃-4-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
将n-(1-{2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)-5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-胺(150毫克，0.25毫摩尔)及二氢-2h-吡喃-4(3h)-酮(38毫克，0.38毫摩尔，1.5当量)在meoh(2毫升)中的溶液在50℃搅拌1小时。在0℃的溶液中加入nabd4并将混合物搅拌1小时。将反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。将萃取液经由无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物经由管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(48毫克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.19-1.53(4h,m),1.53-1.96(4h,m),2.63(3h,d,j＝7.9hz),3.10-3.48(6h,m),3.79-4.13(2h,m),4.46(1h,t,j＝7.9hz),4.57-4.77(3h,m),4.77-4.98(2h,m),6.86(2h,d,j＝6.8hz),7.07(1h,d,j＝7.6hz),7.44(1h,d,j＝8.3hz),7.89(1h,s),8.52(2h,s),8.95(1h,s)。
实例946
(s)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-甲基丙-2-醇
将n-(1-{2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)-5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-胺(100毫克)及2,2-二甲基环氧乙烷(61.0毫克)在etoh(4.0毫升)中的混合物在100℃的微波照射下加热2小时。将混合物在真空中浓缩。将残留物经由管柱层析法纯化(nh,meoh/乙酸乙酯)后得到标题化合物(60.0毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.02(6h,s),1.14-1.31(4h,m),1.32(3h,d,j＝5.9hz),2.26(2h,s),3.20(2h,s),3.29(2h,s),4.00(1h,s),4.45-4.61(1h,m),4.70-4.85(3h,m),4.86-4.95(1h,m),5.10-5.24(1h,m),7.23(1h,d,j＝8.3hz),7.36(1h,s),7.45(1h,d,j＝7.7hz),7.81(1h,s),8.70(2h,s),8.76(1h,s),9.37(1h,s)。
实例947
(s)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-异丙基-1h-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-甲基丙-2-醇
将(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-异丙基-1-(2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(207毫克)、2,2-二甲基环氧乙烷(0.17毫升)及etoh(5.0毫升)的混合物在100℃的微波照射下加热2小时。冷却后，将混合物在真空中浓缩。将残留物经由硅胶管柱层析法(meoh/乙酸乙酯)及硅胶管柱层析法(nh,乙酸乙酯/己烷)纯化后得到题化合物(51.0毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.02(6h,s),1.15(6h,d,j＝6.9hz),1.33(3h,d,j＝6.2hz),2.27(2h,s),2.45-2.49(2h,m),2.52-2.57(2h,m),2.99-3.12(1h,m),3.21(2h,s),3.30(2h,s),4.00(1h,s),4.52-4.66(1h,m),4.75-4.85(1h,m),4.86-4.96(1h,m),5.12-5.25(1h,m),7.25(1h,d,j＝8.3hz),7.37(1h,s),7.45(1h,d,j＝8.3hz),7.84(1h,s),8.71(2h,s),8.84(1h,s),9.37(1h,s)；msm/z607.4[m+1]+。
实例951
1-[6-(4-{[5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]氨基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基丙-2-基乙酸酯
a)2-甲基-1-{6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}丙-2-醇
将6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷(1.58克),2,2-二甲基环氧乙烷(1.11克)及n,n-二异丙基乙基胺(1.99克)在thf(15毫升)中的混合物在100℃的微波照射下加热1小时。在其中加入额外的2,2-二甲基环氧乙烷(742毫克)，并将混合物在100℃的微波照射下加热4小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷)。将所得的固体从乙酸乙酯/己烷再结晶后得到标题化合物(508毫克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.11(6h,s),2.41(2h,s),2.65(4h,t,j＝8.53hz),2.95-3.14(1h,m),3.41(2h,s),3.46(2h,s),4.48(1h,t,j＝7.89hz),4.72(2h,q,j＝8.16hz),8.01(1h,s)；379.2[m+1]+。
b)2-甲基-1-{6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}丙-2-基乙酸酯
在2-甲基-1-{6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}丙-2-醇(200毫克)、dmap(6.45毫克)及吡啶(83.0毫克)在乙酸乙酯(1.0毫升)的混合物中在室温下加入醋酸酐(107毫克)。将混合物在50℃的氮气压下搅拌2小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。残留物经由管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(170毫克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.41(6h,s),1.97(3h,s),2.64(6h,s),3.32(2h,s),3.37(2h,s),4.37-4.55(1h,m),4.65-4.80(2h,m),7.99-8.03(1h,m)。
c)1-{6-[4-氨基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}-2-甲基丙-2-基乙酸酯
将2-甲基-1-{6-[4-硝基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}丙-2-基乙酸酯(170毫克)及10％钯-碳(42.9毫克)在meoh(15毫升)中的混合物在正常压力的氢气及室温下搅拌14小时。经由过滤将触媒移除，且随后将过滤液在真空中浓缩后得到标题化合物(157毫克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.53(6h,s),2.02(3h,s),2.52-2.81(4h,m),3.00(2h,brs),3.70-3.94(4h,m),4.22-4.37(1h,m),4.49-4.64(2h,m),6.88(1h,s),因为与溶剂峰重迭而略除胺的2h；msm/z391.2[m+1]+。
d)1-[6-(4-{[5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]氨基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]-2-甲基丙-2-基乙酸酯
在1-{6-[4-氨基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}-2-甲基丙-2-基乙酸酯(343毫克)、2-氯-5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(460毫克)、binap(54.7毫克)及dbu(266毫克)在dma(2.0毫升)的混合物中加入pd2(dba)3(40.2毫克)。将混合物在100℃的氮气压下搅拌2小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和的氯化铵水溶液及饱和的盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由管柱层析法(nh,乙酸乙酯/己烷)且随后经由管柱层析法(meoh/乙酸乙酯)纯化后得到标题化合物(120毫克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.42(9h,s),1.98(3h,s),2.57-2.63(4h,m),2.64-2.67(2h,m),3.30-3.34(2h,m),3.36-3.40(2h,m),4.34-4.49(1h,m),4.56-4.77(3h,m),4.79-4.93(2h,m),6.78-6.92(2h,m),7.01-7.12(1h,m),7.40-7.49(1h,m),7.84-7.92(1h,m),8.52(2h,s),8.93-8.99(1h,m)。
实例958
(s)-1-(4-((5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1h-吡唑-3-基)丙-1-酮
a)n-甲氧基-n-甲基-4-硝基-1h-吡唑-3-羧酰胺
在4-硝基-1h-吡唑-3-羧酸(1.02克)、n,o-二甲基羟基胺盐酸盐(689毫克)、1h-苯并三唑-1-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(3.39克)及dmf(10毫升)的混合物中加入n,n-二异丙基乙基胺(2.80毫升)。在室温下搅拌14小时后，将混合物倒入饱和氯化铵水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物经由管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷及nh,meoh)后得到标题化合物(926毫克)。
msm/z201.1[m+1]+。
b)6-{3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-4-硝基-1h-吡唑-1-基}-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
在n-甲氧基-n-甲基-4-硝基-1h-吡唑-3-羧酰胺(925毫克)、6-(甲磺酰氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.37克)及dmf(20毫升)的混合物中加入碳酸铯(1.80克)。在100℃搅拌7小时后，将混合物倒入饱和氯化铵水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物经由管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(756毫克)及336毫克的异构物。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.44(9h,s),2.79(4h,d,j＝7.9hz),3.42(3h,s),3.54(3h,s),3.96(2h,s),4.04(2h,s),4.60-4.74(1h,m),8.10(1h,s)；msm/z396.2[m+1]+。
c)n-甲氧基-n-甲基-4-硝基-1-[2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-1h-吡唑-3-羧酰胺
在6-{3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-4-硝基-1h-吡唑-1-基}-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(721毫克)及甲苯(10毫升)的混合物中加入tfa(2.0毫升)。在室温下搅拌2小时后，将混合物在真空中浓缩。将残留物溶解在meoh中并将溶液用
msm/z380.2[m+1]+。
d)n-{3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-1-[2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-1h-吡唑-4-基}氨基甲酸叔丁酯
在n-甲氧基-n-甲基-4-硝基-1-[2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-1h-吡唑-3-羧酰胺(290毫克)、二碳酸二叔丁酯(0.40毫升)、三乙胺(0.25毫升)及meoh(5.0毫升)的混合物中加入10％钯-碳(112毫克)。在室温及氢气压下搅拌14小时后，经由过滤将不溶解的物质移除，并将过滤液在真空中浓缩。将残留物经由管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(184毫克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.25-1.40(2h,m),1.48(9h,s),1.59-1.68(2h,m),2.08-2.24(1h,m),2.58-2.76(4h,m),3.20(2h,s),3.30(2h,s),3.36(2h,t,j＝11.0hz),3.48-3.61(3h,m),3.84(3h,s),3.92-4.02(2h,m),4.54-4.75(1h,m),7.96(1h,s),8.80(1h,s)；msm/z450.3[m+1]+。
e)n-{1-[2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-3-丙酰基-1h-吡唑-4-基}氨基甲酸叔丁酯
在n-{3-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]-1-[2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-1h-吡唑-4-基}氨基甲酸叔丁酯(183毫克)及thf(5.0毫升)的混合物中在0℃及氮气压下逐滴加入1.0m乙基溴化镁/thf(1.0毫升)。在0℃及氮气压下搅拌1小时后，将混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。残留物经由管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(133毫克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.19(3h,t,j＝7.3hz),1.26-1.41(2h,m),1.49(9h,s),1.59-1.69(2h,m),2.09-2.24(1h,m),2.59-2.78(4h,m),3.00(2h,q,j＝7.2hz),3.23(2h,s),3.30(2h,s),3.36(2h,t,j＝11.6hz),3.89-4.05(2h,m),4.54-4.73(1h,m),7.93(1h,s),8.62(1h,s)；msm/z419.3[m+1]+。
f)1-{4-氨基-1-[2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-1h-吡唑-3-基}丙-1-酮
在n-{1-[2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-3-丙酰基-1h-吡唑-4-基}氨基甲酸叔丁酯(132毫克)及甲苯(2.0毫升)的混合物中加入tfa(0.50毫升)。在室温下搅拌1小时后，将混合物在真空中浓缩。将残留物溶解在meoh中并将溶液用
g)(s)-1-(4-((5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1h-吡唑-3-基)丙-1-酮
在1-{4-氨基-1-[2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-1h-吡唑-3-基}丙-1-酮(100毫克)、2-氯-5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(137毫克)、pd2(dba)3(15毫克)、binap(21毫克)及dma(3.0毫升)的混合物中加入dbu(0.10毫升)。在100℃的氮气压下搅拌14小时后，将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将残留物经由管柱层析法纯化(meoh/乙酸乙酯andnh,乙酸乙酯/己烷)并从乙酸乙酯-己烷再结晶后得到标题化合物(109毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.03-1.20(5h,m),1.34(3h,d,j＝5.6hz),1.50-1.63(2h,m),2.06-2.21(1h,m),2.54-2.69(4h,m),2.96-3.07(2h,m),3.13(2h,s),3.18-3.31(4h,m),3.74-3.86(2h,m),4.75-4.86(1h,m),4.87-4.99(2h,m),5.14-5.28(1h,m),7.32(1h,d,j＝8.3hz),7.43-7.53(2h,m),8.39(1h,d,j＝1.9hz),8.91(2h,d,j＝1.7hz),9.36(2h,d,j＝7.0hz)；msm/z633.4[m+1]+。
实例959
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-(全氟乙基)-1-(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
a)4-硝基-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1h-吡唑
在3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1h-吡唑(1.1克)于硫酸(1.72克)的混合物中在0℃逐滴加入硝酸(1.05克)。将混合物在60℃搅拌14小时。将混合物在0℃用冰水淬灭。然后在其中加入8m氢氧化钠水溶液将溶液的ph调整至4-5并将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(600毫克)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.20(1h,s),14.83(1h,d,j＝3.1hz)。
b)6-[4-硝基-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
在4-硝基-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1h-吡唑(900毫克)及6-(甲磺酰氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.24克)于dmf(15毫升)在室温的混合物中加入碳酸铯(1.77克)。将混合物在100℃的氮气压下搅拌5小时。将混合物在室温用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(1.0克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.36(9h,brs),2.31-2.42(2h,m),2.70-2.81(2h,m),3.82(2h,brs),3.94(2h,brs),4.91-4.99(1h,m),9.31(1h,s)；msm/z326.2[m+h-boc]+。
c)6-[4-氨基-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
将6-[4-硝基-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(1.0克)及10％钯-碳(50.8毫克)在乙酸乙酯(20毫升)/etoh(20毫升)的混合物在室温及正常压力的氢气压下搅拌10小时。经由过滤将触媒移除，且随后将过滤液在真空中浓缩后得到标题化合物(700毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.36(9h,s),2.31-2.43(2h,m),2.61(2h,d,j＝7.9hz),3.85(2h,brs),3.92(2h,brs),4.25(2h,s),4.57-4.72(1h,m),7.29(1h,s)；msm/z397.2[m+1]+。
d)6-(4-{[5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]氨基}-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1h-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯
在6-[4-氨基-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(700毫克)及2-氯-5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(618毫克)于dma(10毫升)的混合物中在室温下加入dbu(401毫克)、pd2(dba)3(161毫克)及binap(219毫克)。将混合物在100℃的氮气压下搅拌2小时。将混合物在室温用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(130毫克)。
msm/z712.3[m+1]+。
e)n-(1-{2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基}-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1h-吡唑-4-基)-5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-胺
在6-(4-{[5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]氨基}-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1h-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(130毫克)于甲苯(10毫升)的混合物中在室温下加入tfa(104毫克)。将混合物在50℃的氮气压下搅拌10小时。将混合物在真空中浓缩。将残留物及
msm/z611.2[m+1]+。
f)(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-(全氟乙基)-1-(2-(四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
在n-(1-{2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基}-3-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-1h-吡唑-4-基)-5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-胺(111毫克)及二氢-2h-吡喃-4(3h)-酮(36.3毫克)于meoh(5.0毫升)/acoh(0.5毫升)的溶液中在室温下加入2-甲基吡啶-硼烷(21.3毫克)。将混合物在60℃的氮气压下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩。将残留物经由管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷)且随后将所要的产物(61毫克)经由制备级hplc(水/ch3cn含0.1％tfa)纯化。将所要的洗提份与甲苯共沸。将残留物及
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.21-1.29(2h,m),1.33(3h,d,j＝6.1hz),1.75-1.91(2h,m),2.60-2.79(4h,m),3.19-3.30(4h,m),3.85-3.99(2h,m),4.03-4.39(3h,m),4.75-4.85(1h,m),4.87-4.94(2h,m),5.10-5.23(1h,m),7.19-7.28(1h,m),7.37(1h,s),7.46(1h,d,j＝8.3hz),8.27(1h,s),8.73(2h,s),8.90(1h,s),9.37(1h,s)。
实例960
(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-异丙基-1-(2-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
a)2-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-6-[4-硝基-3-(丙-2-基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷
将4-硝基-3-(丙-2-基)-1h-吡唑(398毫克)、碳酸铯(1.67克)及2-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基甲磺酸酯(743毫克)在dma(15毫升)中的混合物在100℃搅拌18小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯及水之间。将有机层用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(932毫克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ0.98(3h,s),1.30(8h,d,j＝6.9hz),1.43-1.52(2h,m),2.56-2.64(2h,m),2.67-2.75(2h,m),3.24(2h,s),3.28(2h,s),3.49-3.64(3h,m),3.79-3.88(2h,m),4.60(1h,quin,j＝8.1hz),8.12(1h,s)；msm/z349.2[m+1]+。
b)1-[2-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(丙-2-基)-1h-吡唑-4-胺
将2-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-6-[4-硝基-3-(丙-2-基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷(895毫克)及10％钯-碳(280毫克)在meoh(20毫升)及thf(20毫升)中的混合物在室温及正常压力的氢气压下搅拌14小时。将反应混合物过滤。将过滤液在减压下浓缩后得到标题化合物。此产物不再纯化而用在下一个步骤。
msm/z319.3[m+1]+。
c)(s)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-n-(3-异丙基-1-(2-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
将2-氯-5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(990毫克)、1-[2-(4-甲基四氢-2h-吡喃-4-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]-3-(丙-2-基)-1h-吡唑-4-胺(818毫克)、pd2(dba)3(117毫克)、binap(160毫克)及dbu(586毫克)在dma(10毫升)中的混合物在100℃的氩气压下搅拌1小时。将反应混合物分配在乙酸乙酯及水之间。将有机层用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。将残留物经由管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(427毫克)。此产物经由制备级hplc(水/ch3cn含0.1％tfa)纯化。将所要的洗提份在减压下浓缩。将残留物分配在乙酸乙酯及饱和碳酸氢钠水溶液之间。将有机层分离，用饱和的盐水清洗，经由无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩后得到标题化合物(211毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ0.91(3h,s),1.16(6h,d,j＝6.8hz),1.25(2h,brs),1.33(5h,d,j＝6.0hz),2.57(4h,brs)(几乎被dmso遮蔽),3.00-3.10(1h,m),3.13(2h,s),3.21(2h,s),3.39-3.49(2h,m),3.64-3.72(2h,m),4.62(1h,quin,j＝8.1hz),4.76-4.84(1h,m),4.87-4.96(1h,m),5.14-5.24(1h,m),7.25(1h,d,j＝8.6hz),7.37(1h,s),7.45(1h,d,j＝8.3hz),7.85(1h,s),8.71(2h,s),8.84(1h,s),9.37(1h,s)。
实例965
(s)-n-(1-(2-(1,3-二噁烷-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-胺
在n-(1-{2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)-5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-胺(0.1克)于dmf(5.0毫升)的混合物中在室温下加入1,3-二噁烷-5-基4-甲基苯-1-磺酸酯(65.5毫克)及碳酸铯(71.6毫克)。将混合物在60℃的氮气压下搅拌10小时。将混合物在室温下用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由管柱层析法纯化(meoh/乙酸乙酯)。将残留物经由制备级hplc(水/ch3cn含0.1％tfa)纯化。将所要的洗提份在真空中浓缩。将残留物及
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.33(3h,d,j＝5.9hz),2.50(4h,brs),3.19(2h,s),3.27(2h,s),3.32-3.38(2h,m),3.40-3.48(1h,m),3.84-3.94(2h,m),4.48-4.62(1h,m),4.72-4.94(6h,m),5.10-5.22(1h,m),7.24(1h,d,j＝8.1hz),7.36(1h,s),7.45(1h,d,j＝8.4hz),7.81(1h,s),8.70(2h,s),8.76(1h,s),9.37(1h,s)。
实例974
(s)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-甲基丙-2-基乙酸酯
a)2-甲基-1-{6-[4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}丙-2-基乙酸酯
在2-甲基-1-{6-[4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}丙-2-醇(0.514克)、dmap(17.9毫克)及吡啶(232毫克)于乙酸乙酯(1.0毫升)的混合物中在室温下加入醋酸酐(300毫克)。将混合物在50℃的氮气压下搅拌2小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(510毫克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.42(6h,s),1.97(3h,s),2.64(6h,s),3.34(2h,s),3.39(2h,s),4.58-4.82(1h,m),8.19-8.30(1h,m)；391.2[m+1]+.
b)1-{6-[4-氨基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}-2-甲基丙-2-基乙酸酯
将2-甲基-1-{6-[4-硝基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}丙-2-基乙酸酯(510毫克)及10％钯-碳(138毫克)在meoh(10毫升)中的混合物在室温及正常压力的氢气压下搅拌2小时。经由过滤将触媒移除，且随后将过滤液在真空中浓缩后得到标题化合物(410毫克)。
361.2[m+1]+。
c)(s)-1-(6-(4-((5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-2-甲基丙-2-基乙酸酯
在1-{6-[4-氨基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基}-2-甲基丙-2-基乙酸酯(410毫克)及2-氯-5-(4-氯-3-(((2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶(593毫克)于dma(2.0毫升)的混合物中在室温下加入binap(70.3毫克)、pd2(dba)3(51.7毫克)及dbu(344毫克)。将混合物在100℃的氩气压下搅拌2小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用饱和的氯化铵水溶液及饱和的盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(158毫克)。
1hnmr(300mhz,cdcl3)δ1.39-1.50(9h,m),1.98(3h,s),2.63-2.67(2h,m),2.70(4h,d,j＝8.07hz),3.34(2h,s),3.40(2h,s),4.57-4.78(2h,m),4.80-4.95(2h,m),6.87(1h,s),7.08(1h,d,j＝8.16hz),7.15(1h,s),7.46(1h,d,j＝8.16hz),8.29(1h,s),8.56(2h,s),8.95(1h,s)。
实例982
(s)-n-(1-(2-(1,4-二氧杂环庚烷-6-基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)-5-(3-((1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-胺
在n-(1-{2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基}-3-(2,2,2-三氟乙氧基)-1h-吡唑-4-基)-5-(4-氯-3-{[(2s)-1-(1h-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-胺(100毫克)及1,4-二氧杂环庚烷-6-酮(39.2毫克)于meoh(5.0毫升)/acoh(0.5毫升)的混合物中在室温下加入2-甲基吡啶-硼烷(36.1毫克)。将混合物在50℃的氮气压下搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩。将残留物经由管柱层析法纯化(meoh/乙酸乙酯)后得到标题化合物(40.0毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.32(3h,d,j＝6.1hz),2.46-2.66(5h,m),3.09-3.15(2h,m),3.17-3.25(2h,m),3.38-3.50(2h,m),3.57-3.63(4h,m),3.64-3.72(2h,m),4.48(1h,s),4.72-4.97(4h,m),5.11-5.22(1h,m),7.23(1h,d,j＝8.2hz),7.36(1h,s),7.45(1h,d,j＝7.8hz),7.81(1h,s),8.70(2h,s),8.76(1h,s),9.37(1h,s)。
在下表中的实例2至5、7、11至59、61至69、71至74、76至150、152至160、162至167、169至205、207至318、320至380、382至385、387至483、485至663、665至676、678至681、683至694、696至771、773至789、791至794、796至800、803、804、807至816、819、822至830、832至841、845至853、855至858、860至868、871至931、933、934、938至941、945、948至950、952至956、975、979至981、983、984、998、1000、1001及1010至1014化合物是根据上述实例中描述的方法或与其类似的方法制备。这些化合物是显示在下面表1及表2。在表中的ms是指实际测量值。
表1
表2
试验实例1
体外camkii抑制活性的评估(激酶测定法)(i)目标
经由激酶测定法评估体外camkiiδ抑制活性。
(ii)方法
人类camkii酶抑制测定法
使用放射测定法进行camkiis的激酶测定。人的全长camkiiδ(cat#02-111)是得自carnabiosciences(kobe,japan)。
在25毫摩尔浓度hepes,ph7.5中与5毫摩尔浓度氯化镁、1毫摩尔浓度氯化钙、10微克/毫升钙调蛋白、2毫摩尔浓度dtt、0.01％tween20及500毫微摩尔浓度atp(0.2μci/槽的[γ-33p]atp)含0.5毫微摩尔浓度camkiiδ及0.1微摩尔浓度自磷酸化肽(kkalrrqetvdal)(torayresearchcenter)进行激酶反应。
将酶、肽和化合物温育5分钟后，经由添加atp开始激酶反应，然后在总体积为50微升在室温下温育60分钟。经由加入10％三氯醋酸(最终浓度)使反应终止。在harvestplate(merckmillipore)中用cellharvester(perkinelmer)过滤[γ-33p]-磷酸化的蛋白质，然后用3％磷酸冲洗游离的[γ-33p]atp。将平板干燥，然后加入40微升microscint0(perkinelmer)。经由topcount闪烁计数器(perkinelmer)计数放射性。没有酶的反应的讯号被定义为100％抑制活性，并且没有抑制剂的反应的讯号被定义为0％抑制活性。经由3微摩尔浓度化合物浓度的％抑制活性评估体外camkiiδ抑制活性。
(iii)结果
表3中显示体外camkiiδ抑制活性测定的结果。
表3.体外camkiiδ抑制活性测定的结果
试验实例2
体外camkii抑制活性的评估(结合测定法)
(i)目标
经由结合测定法评估体外camkiiδ抑制活性。
(ii)材料
全长谷胱甘肽-s-转移酶(gst)标记的人camkiiδ是购自carnabiosciences(产品编号02-111,kobe,japan)。全长牛钙调蛋白是购自wakopurechemicalindustries(osaka,japan)。铽标记的抗gst抗体(tb-anti-gstab)是购自lifetechnologies(carlsbad,ca,usa)。硼-二吡咯亚甲基(bodipy)-标记的探测配体是如下所述合成。
5,5-二氟-7,9-二甲基-3-(3-氧代-3-((3-((4-(3-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基)丙基)-5h-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮杂硼-4-鎓-5-盐
a)4-(3-(2-氯嘧啶-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将2,4-二氯嘧啶(500毫克，3.36毫摩尔)、4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.24克)、肆(三苯基膦)钯(0)(739毫克)、碳酸钠(508毫克)、thf(20毫升)及水(2.00毫升)的混合物在60℃的氮气压下搅拌24小时。将混合物在室温用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物。
msm/z375.1[m+1]+。
b)4-(3-(2-((3-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(3-(2-氯嘧啶-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(704毫克),3-硝基苯胺(285毫克)、醋酸钯(63.2毫克)、binap(234毫克)、碳酸铯(857毫克)及甲苯(10毫升)的混合物在90℃的氮气压下搅拌过夜。将混合物在室温用1m氢氯酸水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由管柱层析法纯化(nh,乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(588毫克)。
msm/z477.2[m+1]+。
c)4-(3-(2-((3-氨基苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(3-(2-((3-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(588毫克)及10％钯-碳(131毫克)在meoh(15毫升)中的混合物在正常压力的氢气及室温下搅拌3小时。经由过滤将触媒移除并将过滤液在真空中浓缩后得到标题化合物(167毫克)。
msm/z447.3[m+1]+。
d)3-(3-((3-((4-(3-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基)-3-氧代丙基)-5,5-二氟-7,9-二甲基-5h-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮杂硼-4-鎓-5-盐
将1-丙烷膦酸环状酸酐(0.440毫升)添加至4-(3-(2-((3-氨基苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(167毫克)、3-(2-羧基乙基)-5,5-二氟-7,9-二甲基-5h-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮杂硼-4-鎓-5-盐(109毫克)、n,n-二异丙基乙基胺(0.196毫升)及n,n-二甲基氨基吡啶(45.7毫克)在乙酸乙酯(4毫升)在室温的溶液中。将混合物在80℃的干燥气氛(氯化钙管)下搅拌5小时。将混合物在室温用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用水及饱和食盐水清洗，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩。将残留物经由管柱层析法纯化(乙酸乙酯/己烷)后得到标题化合物(110毫克)。
msm/z721.1[m+1]+。
e)5,5-二氟-7,9-二甲基-3-(3-氧代-3-((3-((4-(3-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基)丙基)-5h-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮杂硼-4-鎓-5-盐
将4m氢氯酸-环戊基甲基醚(0.382毫升)添加至3-(3-((3-((4-(3-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基)-3-氧代丙基)-5,5-二氟-7,9-二甲基-5h-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮杂硼-4-鎓-5-盐(110毫克)在乙酸乙酯(2.00毫升)在室温的溶液中。将混合物在室温的干燥气氛(氯化钙管)下搅拌5小时。将溶剂蒸发后，将残留物经由制备级hplc纯化(水/ch3cn含0.1％tfa)。将所要的洗提份用饱和碳酸氢钠水溶液中和化并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经由无水硫酸镁干燥并在真空中浓缩后得到标题化合物(15.0毫克)。
1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ1.23(3h,s),2.27(3h,s),2.72-2.80(3h,m),2.82-2.94(4h,m),3.09-3.23(6h,m),6.31(1h,s),6.41(1h,d,j＝3.9hz),7.10(2h,d,j＝3.9hz),7.21(2h,d,j＝7.7hz),7.32-7.43(2h,m),7.49-7.56(1h,m),7.60(1h,d,j＝8.3hz),7.71(2h,s),8.05(1h,s),8.51(1h,d,j＝5.0hz),9.61(1h,s),9.99(1h,s)；msm/z621.2[m+1]+。
(iii)方法时间-分辨荧光共振能量转移(tr-fret)检测
所有检测是使用384孔、白色、平底培养板(产品编号784075，greinerbio-one,frickenhausen,germany)在激酶测定缓冲液中进行，其由50毫摩尔浓度hepesph7.6、10毫摩尔浓度mgcl2、1毫摩尔浓度egta、0.01％brig-35、0.1毫摩尔浓度dtt组成)。荧光探测配体以300毫微摩尔浓度的最终浓度添加至含有0.21毫微摩尔浓度tb-anti-gstab、1毫摩尔浓度cacl2、10毫克/毫升钙调蛋白及0.5毫微摩尔浓度gst-标记的camkiiδ的溶液中。将蛋白-探测混合物在冰上阴凉培育30分钟后，将预混物分配到包括具有4倍稀释系列8个浓度的测试抑制剂的测定板中。在室温下培育1小时后，使用envision微量盘读取机(perkinelmer,waltham,ma,usa)重复测量tr-fret讯号。在每孔中的溶液被由双色镜(d400/d505(perkinelmer)经由激发滤光片(uv(trf)340,(perkinelmer))反射的雷射光(λ＝340毫微米)激发，且从tb及bodipy的荧光是经由两个发射滤光片(cfp495(perkinelmer)用于tb，emission520(perkinelmer)用于bodipy)检测。
根据公式(1)计算测试化合物的抑制百分比
抑制(％)＝100×(μh-t)/(μh-μl)(1)
其中t是含有测试化合物的孔的值，且μh及μl分别是0％及100％抑制对照孔的平均值。该0及100％对照组的值分别是在3微摩尔浓度其母体化合物不存在及存在下所获得的讯号。测试化合物的半数最大抑制浓度(ic50)是经由使用xlfit(idbs,guildford,uk)将数据与逻辑方程式拟合而计算。
根据以下活性等级将ic50分类。
a：低于10毫微摩尔浓度
b：0毫微摩尔浓度以上且小于100毫微摩尔浓度
c：100毫微摩尔浓度或更大
结果显示于表2。
试验实例3
体内心脏camkii抑制的评估
(i)目标
为了评估测试化合物在体内抑制心脏camkii激酶的效力，在给药不同剂量测试化合物的大鼠心脏中测量受磷蛋白的camkii-具体位置(thr17,pln)的磷酸化程度。
(ii)材料及方法
经由口服途径(5毫升/公斤)将悬浮于0.5％[w/v]甲基纤维素/水溶液的测试化合物给药(10或30毫克/公斤)至雄性cd(sd)igs大鼠(6-8周龄，n＝4)。在给药后2-4小时，处死大鼠并取出心脏。用冰冷的盐水洗涤分离的心脏后，在冰上除去结缔组织，并且将分离的左心室在液氮气体中冷冻并储存在-80℃。
将左心室样品在含有磷酸酶抑制剂及蛋白酶抑制剂的ripa-缓冲液中匀浆化。使用抗-p-pln(thr17,santacruzbiotechnology,sc-17024-r)抗体经由western印迹法分析样品。使用成像系统定量条带强度并且相对于运载体处理组标准化。
(iii)结果
体内心脏camkii抑制的结果显示于表4。
表4.各测试化合物与运载体处理组比较的p-pln减少率的结果
制剂实例
含有本发明的化合物作为活性成分的药物可以例如经由下列配方制备。
1.胶囊
将上述(1)、(2)及(3)的总量与5毫克的(4)混合并制粒，并加入剩余5毫克的(4)。将整个混合物密封在明胶胶囊中。
2.片剂
将上述(1)、(2)及(3)的总量与20毫克的(4)及2.5毫克的(5)混合并制粒，并加入剩余10毫克的(4)及2.5毫克的(5)并将混合物挤压成形而得到片剂。
工业应用
根据本发明，可以提供具有优异的camkii抑制作用的化合物，该化合物预期可用于预防或治疗心脏疾病(特别是儿茶酚胺多形性心室性心动过速、术后心房颤动心力衰竭、致命性心律失常)等的药剂。
此申请案是基于2017年3月27日在美国提交的临时申请案号62/476,970，其内容完全都包括在本文中。