本发明涉及一种痴呆治疗剂，该治疗剂组合具有磷酸二酯酶9(pde9)抑制作用的吡唑并喹啉衍生物或其药学上可接受的盐、和多奈哌齐或其药学上可接受的盐。
背景技术：
式(i)所表示的吡唑并喹啉衍生物(下文中称为“化合物(i)”)具有磷酸二酯酶9(pde9)抑制作用，并且被认为对阿尔茨海默病的认知功能具有前景广阔的改善作用(ptl1)。
式(ii)所表示的多奈哌齐(下文中称为“化合物(ii)”)具有乙酰胆碱酯酶抑制作用，并且据报道可表现出抗阿尔茨海默病和路易体痴呆的作用(参见npl1、2和3)。
另外，乙酰胆碱酯酶抑制剂加兰他敏和卡巴拉汀以及nmda受体拮抗剂关金刚已被批准为阿尔茨海默病的治疗剂。多奈哌齐适用于轻度至重度阿尔茨海默病，并且据报道，除了认知功能改善作用以外，还具有抗外围症状例如激越、焦虑、情感淡漠、妄想、抑郁、脱抑制、幻觉、易激惹、异常运动行为和情感淡漠(bpsd：痴呆的行为和精神症状)的作用(参见npl4和5)。加兰他敏和卡巴拉汀适用于轻度至中度阿尔茨海默病(参见npl6和7)。关金刚据报道具有改善认知功能和对中度至重度阿尔茨海默病中的bpsd(激越、易激惹、攻击性和行为障碍)的功效(参见npl8和9)。禁忌不同乙酰胆碱酯酶抑制剂的组合使用，但是任何乙酰胆碱酯酶抑制剂都可以与关金刚组合使用。根据《2010年痴呆疾病治疗指南》，推荐乙酰胆碱酯酶抑制剂用于阿尔茨海默病的核心症状，其中多奈哌齐、加兰他敏或卡巴拉汀之一为首选，并且如果在效果或耐受性方面出现问题的话，则可改用另一种乙酰胆碱酯酶抑制剂。当乙酰胆碱酯酶抑制剂的效果不足或者在耐受性方面出现问题的话，可以考虑与关金刚组合或改用关金刚。
然而，据报道乙酰胆碱酯酶抑制剂具有消化系统副作用，并且使帕金森病的症状加重(参见npl10)。在由于副作用或耐受性的原因不能使用乙酰胆碱酯酶抑制剂的情况下，如果患者患有中度至重度阿尔茨海默病，可以选用关金刚，但是目前对于其他患者，尚没有有效的治疗方法。乙酰胆碱酯酶抑制剂和关金刚的组合使用在经历效果不足的患者中是可用的，但是由于一些报道说明它们的组合使用有效(参见npl11)而其他报道则说明无效(参见npl12)，意见尚不统一。
引证文献清单
专利文献
[ptl1]美国专利号8563565
非专利文献
[npl1]homma等人，dement.geriatr.cogn.disord.[痴呆及老年认知障碍]，2000，第11卷，第299页
[npl2]homma等人，dement.geriatr.cogn.disord.[痴呆及老年认知障碍]，2008，第25卷，第399页
[npl3]mori等人，ann.neurol[神经病学年鉴]，第72卷，第41页2012
[npl4]holmes等人，neurology[神经病学]，2004，第63卷，第214页
[npl5]gauthier等人，intpsychogeriatr[国际老年精神病学]，2002，第14卷，第389页
[npl6]raskind等人，neurology[神经病学]，2000，第54卷，第226页
[npl7]winblad等人，neurology[神经病学]，2007，第69卷，第s14页
[npl8]mecocci等人，intjgeriatrpsychiatry[国际老年精神病学杂志]，第24卷，第532页
[npl9]grossberg等人，dementgeriatrcogndisord[痴呆及老年认知障碍]，2009，第27卷，第164页
[npl10]bourke等人，ann.pharmacother.[药物治疗年鉴]，1998，第32卷，第610页
[npl11]lopez等人，jneurolneurosurgpsychiatry[神经病学、神经外科学及精神病学杂志]，2009，第80卷，第600页
[npl12]howard等人，newengj.med.[新英格兰医学杂志]，2012，第366卷，第893页
技术实现要素：
技术问题
目前的情况是这样：对于阿尔茨海默病或路易体痴呆尚无令人满意的治疗方法，而有效的抗痴呆剂也还在研发中。
问题的解决方案
为了解决这一问题，本发明诸位发明人使用东莨菪碱诱导的认知损害的大鼠模型进行了大量研究，并且因此我们基于以下发现而完成了此发明：各自单独使用时均无效的剂量的化合物(i)或其药学上可接受的盐与化合物(ii)或其药学上可接受的盐的组合使用令人惊讶地表现出抑制东莨菪碱诱导的认知损害的作用。
具体地，本发明涉及以下<1>至<19.3>。
<1>一种用于阿尔茨海默病或路易体痴呆的治疗剂，该治疗剂用于组合使用式(i)所表示的(s)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5h)-酮：
或其药学上可接受的盐、以及式(ii)所表示的多奈哌齐：
或其药学上可接受的盐。
<2>根据<1>所述的治疗剂，其中该多奈哌齐或其药学上可接受的盐是盐酸多奈哌齐。
<3>根据<1>或<2>所述的治疗剂，其中该(s)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5h)-酮或其药学上可接受的盐是(s)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5h)-酮马来酸盐。
<4>根据<1>至<3>中任一项所述的治疗剂，其中该阿尔茨海默病是轻度、中度或重度阿尔茨海默病。
<5>一种用于阿尔茨海默病或路易体痴呆的治疗剂，该治疗剂用于同时或分开施用式(i)所表示的(s)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5h)-酮：
或其药学上可接受的盐、以及式(ii)所表示的多奈哌齐：
或其药学上可接受的盐。
<6>根据<5>所述的治疗剂，其中该多奈哌齐或其药学上可接受的盐是盐酸多奈哌齐。
<7>根据<5>或<6>所述的治疗剂，其中该(s)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5h)-酮或其药学上可接受的盐是(s)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5h)-酮马来酸盐。
<8>根据<5>至<7>中任一项所述的治疗剂，其中该阿尔茨海默病是轻度、中度或重度阿尔茨海默病。
<9>一种用于阿尔茨海默病或路易体痴呆的治疗剂，该治疗剂包含式(i)所表示的(s)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5h)-酮：
或其药学上可接受的盐、以及式(ii)所表示的多奈哌齐：
或其药学上可接受的盐。
<10>根据<9>所述的治疗剂，其中该多奈哌齐或其药学上可接受的盐是盐酸多奈哌齐。
<11>根据<9>或<10>所述的治疗剂，其中该(s)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5h)-酮或其药学上可接受的盐是(s)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5h)-酮马来酸盐。
<12>根据<9>至<11>中任一项所述的治疗剂，其中该阿尔茨海默病是轻度、中度或重度阿尔茨海默病。
<13>式(ii)所表示的多奈哌齐：
或其药学上可接受的盐，用于通过与式(i)所表示的(s)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5h)-酮：
或其药学上可接受的盐组合使用而治疗阿尔茨海默病或路易体痴呆。
<13.1>根据<13>所述的多奈哌齐或其药学上可接受的盐，其中该多奈哌齐或其药学上可接受的盐是盐酸多奈哌齐。
<13.2>根据<13>或<13.1>所述的多奈哌齐或其药学上可接受的盐，其中该(s)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5h)-酮或其药学上可接受的盐是(s)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5h)-酮马来酸盐。
<13.3>根据<13>至<13.2>中任一项所述的多奈哌齐或其药学上可接受的盐，其中该阿尔茨海默病是轻度、中度或重度阿尔茨海默病。
<14>式(i)所表示的(s)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5h)-酮：
或其药学上可接受的盐，用于通过与式(ii)所表示的多奈哌齐：
或其药学上可接受的盐组合使用而治疗阿尔茨海默病或路易体痴呆。
<14.1>根据<14>所述的式(i)所表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中该多奈哌齐或其药学上可接受的盐是盐酸多奈哌齐。
<14.2>根据<14>或<14.1>所述的式(i)所表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中该(s)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5h)-酮或其药学上可接受的盐是(s)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5h)-酮马来酸盐。
<14.3>根据<14>至<14.2>中任一项所述的式(i)所表示的化合物或其药学上可接受的盐，其中该阿尔茨海默病是轻度、中度或重度阿尔茨海默病。
<15>一种用于治疗阿尔茨海默病或路易体痴呆的方法，该方法用于组合使用式(i)所表示的(s)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5h)-酮：
或其药学上可接受的盐、以及式(ii)所表示的多奈哌齐：
或其药学上可接受的盐。
<15.1>根据<15>所述的方法，其中该多奈哌齐或其药学上可接受的盐是盐酸多奈哌齐。
<15.2>根据<15>或<15.1>所述的方法，其中该(s)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5h)-酮或其药学上可接受的盐是(s)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5h)-酮马来酸盐。
<15.3>根据<15>至<15.2>中任一项所述的方法，其中该阿尔茨海默病是轻度、中度或重度阿尔茨海默病。
<16>一种药物组合物，该药物组合物包含式(i)所表示的(s)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5h)-酮：
或其药学上可接受的盐、式(ii)所表示的多奈哌齐：
或其药学上可接受的盐、和赋形剂。
<16.1>根据<16>所述的药物组合物，其中该多奈哌齐或其药学上可接受的盐是盐酸多奈哌齐。
<16.2>根据<16>或<16.1>所述的药物组合物，其中该(s)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5h)-酮或其药学上可接受的盐是(s)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5h)-酮马来酸盐。
<17>一种试剂盒，该试剂盒包含：
药物组合物，该药物组合物包含式(i)所表示的(s)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5h)-酮：
或其药学上可接受的盐、和赋形剂；以及
药物组合物，该药物组合物包含式(ii)所表示的多奈哌齐：
或其药学上可接受的盐、和赋形剂。
<17.1>根据<17>所述的试剂盒，其中该多奈哌齐或其药学上可接受的盐是盐酸多奈哌齐。
<17.2>根据<17>或<17.1>所述的试剂盒，其中该(s)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5h)-酮或其药学上可接受的盐是(s)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5h)-酮马来酸盐。
<18>式(ii)所表示的多奈哌齐：
或其药学上可接受的盐的用途，用于通过与式(i)所表示的(s)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5h)-酮：
或其药学上可接受的盐组合使用而产生用于阿尔茨海默病或路易体痴呆的治疗剂。
<18.1>根据<18>所述的多奈哌齐或其药学上可接受的盐的用途，其中该多奈哌齐或其药学上可接受的盐是盐酸多奈哌齐。
<18.2>根据<18>或<18.1>所述的多奈哌齐或其药学上可接受的盐的用途，其中该(s)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5h)-酮或其药学上可接受的盐是(s)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5h)-酮马来酸盐。
<18.3>根据<18>至<18.2>中任一项所述的多奈哌齐或其药学上可接受的盐的用途，其中该阿尔茨海默病是轻度、中度或重度阿尔茨海默病。
<19>式(i)所表示的(s)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5h)-酮：
或其药学上可接受的盐的用途，用于通过与式(ii)所表示的多奈哌齐：
或其药学上可接受的盐组合使用而产生用于阿尔茨海默病或路易体痴呆的治疗剂。
<19.1>根据<19>所述的式(i)所表示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中该多奈哌齐或其药学上可接受的盐是盐酸多奈哌齐。
<19.2>根据<19>或<19.1>所述的式(i)所表示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中该(s)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5h)-酮或其药学上可接受的盐是(s)-7-(2-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-4-基)-1-(四氢呋喃-3-基)-1h-吡唑并[4，3-c]喹啉-4(5h)-酮马来酸盐。
<19.3>根据<19>至<19.2>中任一项所述的式(i)所表示的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其中该阿尔茨海默病是轻度、中度或重度阿尔茨海默病。
发明的有利效果
本发明提供了一种用于阿尔茨海默病和路易体痴呆的治疗剂，该治疗剂组合具有pde9抑制作用的式(i)所表示的吡唑并喹啉衍生物、或其药学上可接受的盐，以及具有乙酰胆碱酯酶抑制作用的多奈哌齐、或其药学上可接受的盐。使用这一组合的治疗剂，相比于其单独使用，表现出对动物模型的认知功能的更显著的改善作用，并且有潜力用作阿尔茨海默病和路易体痴呆的治疗剂。
具体实施方式
现在将详细解释本发明。
如本说明书全文中所称的“药学上可接受的盐”没有特别的限制，只要其是与本发明的化合物形成的盐，并且具体实例包括酸加成盐，例如无机酸盐、有机酸盐或酸性氨基酸盐。
除非另外说明，在如本文所使用的“药学上可接受的盐”的上下文中，在形成的盐中酸分子数/1分子化合物没有特别的限制，只要该盐以适当的比率形成。在一个实施例中，酸分子数/1分子化合物为约0.1至约5；在另一个实施例中，酸分子数/1分子化合物为约0.5至约2；并且在又另一个实施例中，酸分子数/1分子化合物为约0.5、约1或约2。
无机酸盐的具体实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐，并且有机酸盐的具体实例包括乙酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、硬脂酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和苯磺酸盐。
酸性氨基酸盐的具体实例包括天冬氨酸盐和谷氨酸盐。
[配制]
本发明的药物组合物可以通过将药学上可接受的添加剂与化合物(i)或其药学上可接受的盐、和/或化合物(ii)或其药学上可接受的盐混合来产生。本发明的药物组合物可以通过已知的方法产生，例如第16版日本药典的制备通则(generalrulesforpreparationsofthejapanesepharmacopoeia，16thedition)中描述的方法。
本发明的药物组合物可以根据剂型适当地施用于患者。
根据本发明的化合物(i)或其药学上可接受的盐和化合物(ii)或其药学上可接受的盐的剂量将根据症状严重性、患者年龄、性别和体重、施用形式和盐的类型、以及疾病的具体类型等而变化；但通常在成人中，以单一剂量或若干个分次剂量，每天口服施用约30μg至10g，在一个实施例中施用100μg至5g，以及在另一个实施例中施用100μg至1g；或者以单一剂量或若干个分次剂量，每天通过注射施用约30μg至1g，在一个实施例中施用100μg至500mg，以及在另一个实施例中施用100μg至300mg。
实例
化合物(i)例如可通过在ptl1中所述的方法来产生。
(药理测试实例)
本发明诸位发明人使用以下动物模型确认了化合物(i)和盐酸多奈哌齐的组合作用。[测试实例1]使用患有东莨菪碱诱导的认知损害的大鼠进行的新奇物体识别测试
已报道了在阿尔茨海默病和路易体痴呆中的乙酰胆碱神经系统障碍(whitehouse等人，science[科学]，1982，第215卷，第1237页，shimada等人，neurology[神经病学]，第73卷，第273页，2009，tiraboschi等人，neurology[神经病学]54(2000)407-411，perry等人，neuroreport[神经学报告]，第5卷，第747-749页(1994))，并且施用东莨菪碱的动物可用作阿尔茨海默病和路易体痴呆的动物模型。东莨菪碱是毒蝇碱受体抑制剂，其阻断乙酰胆碱神经系统传递。乙酰胆碱神经系统参与记忆和注意力，并且施用东莨菪碱的健康人或动物表现出痴呆样健忘症状，这些症状通过用于治疗阿尔茨海默病和路易体痴呆中的认知损害的药物来减轻(snyder等人，alzheimer′s&dementia[阿尔茨海默病与痴呆]1(2005)126-135，sambeth等人，europeanjournalofpharmacology[欧洲药理学杂志]，第572卷(2007)第151-159页)。
材料和方法
对6周龄的雄性longevans大鼠(动物繁殖研究所(instituteforanimalreproduction))进行测试。在测试之前2天，每天进行一次对实验程序的适应过程。在适应过程中，向大鼠施用媒介物，并且然后将大鼠放入空的测试设备(40cm×30cm×45cm高)中并使其探索3分钟，并且然后将其放入等候室(13cm×30cm×45cm高)中约1分钟，将它们再次放回空的测试设备中并留在那里5分钟。
测试当天进行了获得试验(t1)。在t1之前2小时口服施用化合物(i)。在t1之前1小时口服施用盐酸多奈哌齐。在t1之前30分钟以0.7mg/kg的剂量，皮下施用东莨菪碱(和光纯药工业株式会社(wakopurechemicalindustries，ltd.))。在t1中，使大鼠适应该空的测试设备3分钟，并且然后将其放入等候室中。在测试设备中设置两个相同物体之后，将大鼠再次放回测试设备中并使其自由探索这两个相同的物体5分钟。然后将大鼠放回到饲养笼中。2小时后，进行了保持试验(t2)。将大鼠放入空的测试设备内3分钟使之适应，并且然后将其转移到等候室内。在测试设备中设置t1中使用的物体(“熟悉的”物体)和t1中未使用的物体(“新奇”物体)之后，将大鼠再次放回测试设备中并使其自由探索这些物体3分钟。每次实验后，用浸有乙醇的湿纸巾擦拭这些物体，不留下丝毫气味。通过数码摄像机记录t1与t2期间的大鼠行为，并且使用秒表手动测量各物体的总探索时间。将大鼠用鼻靠近物体2cm以内且鼻朝向物体的行为定义为探索行为。
在新奇物体识别测试中，t2中新奇物体的探索百分比被认为是反映熟悉物体与新奇物体之间的区别的健忘指数。通过以下公式来计算新奇物体的探索百分比。
新奇物体的探索百分比(％)＝n/(n+f)×100
f：用于探索熟悉物体的时间
n：用于探索新奇物体的时间
将t1或t2期间用于探索物体的总时间为10秒或以下的大鼠、或t1期间用于探索任一物体的时间百分比为总探索时间的不小于70％或不大于30％的大鼠自数据分析中排除。
结果以平均值±标准误差表示。通过非配对t检验来分析未经东莨菪碱处理的正常对照组与经东莨菪碱处理的疾病对照组之间的差异(显著差异：*)。通过邓尼特型多重比较检验(dunnett-typemultiplecomparisontest)来分析疾病对照组与单一药物治疗组之间的差异(显著差异：#)。通过邓尼特型多重比较检验来分析组合治疗组与单一药物治疗组之间的差异(显著差异：※)。将p＜0.05的值判断为具有统计学显著差异。统计分析使用graphpadprism5.04或6.02版进行。结果示出于表1至表5中。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
结果
在t2中，疾病对照组的大鼠比正常对照组的大鼠表现出显著更低的新奇物体的探索百分比。这意味着东莨菪碱诱发了大鼠的记忆力损害。
在3.3mg/kg时，化合物(i)表现出对新奇物体的探索百分比的显著改善作用(表2)，但在1mg/kg时，没有表现出显著作用(表1)。在0.3mg/kg时，盐酸多奈哌齐表现出对新奇物体的探索百分比的显著改善作用(表4)，但在0.03mg/kg时，没有表现出显著作用(表3)。当将单独的化合物(i)和盐酸多奈哌齐的作用与它们以各自单独使用时均无效的剂量组合使用的作用相比较时，发现，用化合物(i)(1mg/kg)和盐酸多奈哌齐(0.03mg/kg)的组合治疗组表现出比盐酸多奈哌齐(0.03mg/kg)单一药物治疗组显著更高的新奇物体探索百分比(表5)。这一结果表明当与盐酸多奈哌齐组合时，化合物(i)对认知功能有增强作用。