本发明属于医药技术领域，具体涉及螺环磺酰胺类rorγ调节剂化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯及其异构体的用途。
背景技术：
肿瘤免疫疗法是通过调动机体的免疫系统，增强机体抗肿瘤的免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞，它直接作用的是人体的免疫系统而不是针对肿瘤。肿瘤免疫近年来备受关注，是肿瘤治疗领域的焦点。据报道，目前该疗法对已有一些肿瘤类型如黑色素瘤、非小细胞肺癌等展示出强大的抗肿瘤活性，有望成继手术、化疗、放疗、靶向治疗后肿瘤领域的新的治疗手段。
维甲酸相关孤儿受体(ror)是核受体家族的成员之一，它能够调控多种生理和生活过程。ror家族包含三种类型rorα、rorβ和rorγ。三种不同的受体可以在不同的组织中表达并控制不同的生理过程，rorα主要分布在肝脏、骨骼肌、皮肤、肺、脂肪组织、肾脏、胸腺和大脑。rorβ主要作用于中枢神经系统。rorγ可以在许多组织中表达，包括肝脏、动物脂肪和骨骼肌。rorγ主要包括rorγ1和rorγ2(rorγt)两种类型，rorγ1主要分布于骨骼肌、胸腺、睾丸、胰腺、前列腺、心脏和肝脏等处，而rorγt仅表达于某些免疫细胞中。rorγt是辅助t细胞17(thelper17cells，简称th17)的特征性转录因子，对于th17的分化起着重要作用，是th17分化的关键调节剂。
研究报道，th17是一种新发现的辅助t细胞亚型，主要分泌白细胞介素17(interleukin-17，简称il-17)，th17被发现在自体免疫与炎症的发生过程中发挥重要作用。目前已有研究发现，th17在肿瘤组织中广泛存在，其可通过促进细胞毒性t细胞激活发挥肿瘤免疫功能。研究发现，il-17a缺陷的小鼠更易发生黑色素瘤，如果对小鼠采用t细胞疗法，用分泌il-17a的t细胞治疗可有效阻止肿瘤的发生，更重要的是，在il-17a的辅助下，th17细胞表现出比th1细胞更强的治疗效果。此外还发现，使用th17细胞治疗还可有效激活肿瘤特异性cd8+t细胞，其中cd8+t细胞是抗肿瘤的必须细胞。研究显示th17细胞能召集树突细胞进入肿瘤组织，并且能使得cd8α+树突细胞聚集到肿瘤组织中。此外，th17细胞还能激活肿瘤组织的趋化因子ccl20。
因此，可以通过调节rorγt增加th17细胞分化，从而促进细胞毒性t细胞的激活，促进肿瘤特异性cd8+t细胞的活性，调节il-17的表达和分泌，发挥肿瘤免疫功能。
研究还发现rorγt还与多种其他疾病相关，如自身免疫性疾病、炎症、代谢性疾病、感染性疾病等。
综上，rorγt可以作为潜在的肿瘤免疫疗法的靶点，而寻找小分子rorγt调节剂并将其用于临床治疗将具有重要意义。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的、对rorγ有调节活性的苯并[b][1,4]噁嗪类化合物。进一步的，该类化合物可用于增加受试者体内的th17细胞的分化，从而增强机体对肿瘤的免疫作用。更进一步的，该类化合物可用于治疗由rorγ所介导的一种或多种疾病，尤其是癌症。该类化合物对多种癌细胞具有良好的抑制作用，在生物体内具有较高的暴露量和较好的体内药效。
本发明的技术方案如下：
在一个方面，本发明提供如下通式(i)所示化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其异构体，
其中，
x1、m2、m3分别独立的选自-c(r4)(r5)-、-o-、-n(r6)-或-s-；
m1、x2、x3、x4、x5分别独立的选自-c(r4)-或-n-；
环a选自任选被一个或多个q1取代的3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基；
环b选自任选被一个或多个q2取代的3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基；
每个q1、q2分别独立的选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷基氨基、二(c1-6烷基)氨基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基、-c(o)ra、-c(o)ora、-oc(o)ra、-oc(o)ora、-oc(o)n(ra)(rb)、-c(o)n(ra)(rb)、-n(ra)c(o)rb、-n(ra)c(o)orb、-n(ra)c(o)n(ra)(rb)、-s(o)ra、-s(o)ora、-os(o)ra、-os(o)ora、-os(o)n(ra)(rb)、-s(o)n(ra)(rb)、-n(ra)s(o)rb、-n(ra)s(o)orb、-n(ra)s(o)n(ra)(rb)、-s(o)2ra、-s(o)2ora、-os(o)2ra、-os(o)2ora、-os(o)2n(ra)(rb)、-s(o)2n(ra)(rb)、-n(ra)s(o)2rb、-n(ra)s(o)2orb、-n(ra)s(o)2n(ra)(rb)、3-10元环烷基、3-10元杂环基；
每一r1、r2、r3分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基及任选取代的如下基团：c1-6烷基、c1-6烷氧基、-orc、-n(rc)(rd)、-c(o)rc、-c(o)orc、-oc(o)rc、-oc(o)orc、-oc(o)n(rc)(rd)、-c(o)n(rc)(rd)、-n(rc)c(o)rd、-n(rc)c(o)ord、-n(rc)c(o)n(rc)(rd)、-s(o)rc、-s(o)orc、-os(o)rc、-os(o)orc、-os(o)n(rc)(rd)、-s(o)n(rc)(rd)、-n(rc)s(o)rd、-n(rc)s(o)ord、-n(rc)s(o)n(rc)(rd)、-s(o)2rc、-s(o)2orc、-os(o)2rc、-os(o)2orc、-os(o)2n(rc)(rd)、-s(o)2n(rc)(rd)、-n(rc)s(o)2rd、-n(rc)s(o)2ord、-n(rc)s(o)2n(rc)(rd)；所述的取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、3-10元环烷基或3-10元杂环基；
每一ra、rb、rc、rd分别独立的选自氢、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基；
或者，连接在同一氮原子上的ra、rb相连形成3-10元杂环基；
或者，连接在同一氮原子上的rc、rd相连形成3-10元杂环基；
r4、r5、r6分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、二(c1-6烷基)氨基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、c1-6烷基羰基、3-10元环烷基、3-10元杂环基；
或者，连接在同一碳原子上的r4、r5相连形成3-10元环烷基或3-10元杂环基；
m、n、p、q分别独立的选自0、1、2、3、4或5。
在某些实施方案中，前述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其异构体，具有如下通式(ii)所示的结构，
在某些实施方案中，前述的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其异构体，具有如下通式(iii)所示的结构，
在某些实施方案中，x1、m2、m3分别独立的选自-c(r4)(r5)-、-o-或-n(r6)-。在某些实施方案中，m2、m3分别独立的选自-c(r4)(r5)-、-o-或-n(r6)-。在某些实施方案中，m2、m3均选自-c(r4)(r5)-。
在某些实施方案中，m1、x2分别独立的选自-c(r4)-或-n-。
环a选自任选被1-3个q1取代的3-8元单环烷基、3-8元单杂环基、6-8元单芳基、5-8元单杂芳基、8-10元稠环基、8-10元稠杂环基、8-10元稠芳基或8-10元稠杂芳基。在某些实施方案中，环a选自任选被1-3个q1取代的3-6元单环烷基、3-6元单杂环基、苯基、5-6元单杂芳基、8-10元稠环基、8-10元稠杂环基、8-10元稠芳基或8-10元稠杂芳基。在某些实施方案中，环a选自任选被1-2个q1取代的苯基或5-6元单杂芳基。在某些实施方案中，环a选自任选被1-2个q1取代的苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-三嗪基或四嗪基。在某些实施方案中，环a选自任选被1-2个q1取代的苯基、吡啶基或嘧啶基。在某些实施方案中，环a选自任选被1-2个q1取代的苯基。
在某些实施方案中，环b选自任选被1-3个q2取代的3-8元单环烷基、3-8元单杂环基、6-8元单芳基、5-8元单杂芳基、8-10元稠杂环基或8-10元稠芳基或8-10元稠杂芳基。在某些实施方案中，环b选自任选被1-3个q2取代的3-6元单环烷基、3-6元单杂环基、苯基、5-6元单杂芳基、8-10元稠环基、8-10元稠杂环基、8-10元稠芳基或8-10元稠杂芳基。在某些实施方案中，环b选自任选被1-2个q2取代的苯基或5-6元单杂芳基。在某些实施方案中，环b选自任选被1-2个q2取代的苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、1,3,5-三嗪基或四嗪基。在某些实施方案中，环b选自任选被1-2个q2取代的苯基、吡啶基或嘧啶基。在某些实施方案中，环b选自任选被1-2个q2取代的苯基。
在某些实施方案中，每个q1、q2分别独立的选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷基氨基、二(c1-6烷基)氨基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基、-c(o)ra、-c(o)ora、-oc(o)ra、-oc(o)ora、-oc(o)n(ra)(rb)、-c(o)n(ra)(rb)、-n(ra)c(o)rb、-n(ra)c(o)orb或-n(ra)c(o)n(ra)(rb)。在某些实施方案中，每个q1、q2分别独立的选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、c1-6烷基、c1-6烷基氨基、二(c1-6烷基)氨基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基或氨基c1-6烷氧基。在某些实施方案中，每个q1、q2分别独立的选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷基氨基、二(c1-4烷基)氨基、卤代c1-4烷基、羟基c1-4烷基、氨基c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷氧基、羟基c1-4烷氧基或氨基c1-4烷氧基。在某些实施方案中，每个q1、q2分别独立的选自卤素、羟基、氨基、c1-4烷基、c1-4烷基氨基、二(c1-4烷基)氨基、氟代c1-4烷基、c1-4烷氧基或氟代c1-4烷氧基。在某些实施方案中，每个q1、q2分别独立的选自卤素、羟基、氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，每一r1、r2、r3分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基及任选取代的如下基团：c1-6烷基、c1-6烷氧基、-orc、-n(rc)(rd)、-c(o)rc、-c(o)orc、-oc(o)rc、-oc(o)orc、-oc(o)n(rc)(rd)、-c(o)n(rc)(rd)、-n(rc)c(o)rd、-n(rc)c(o)ord、-n(rc)c(o)n(rc)(rd)；所述的取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、3-8元单环烷基或3-8元单杂环基。在某些实施方案中，每一r1、r2、r3分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基及任选取代的如下基团：c1-6烷基、c1-6烷氧基、-orc、-n(rc)(rd)、-c(o)rc、-c(o)orc、-oc(o)rc、-oc(o)orc、-oc(o)n(rc)(rd)、-c(o)n(rc)(rd)、-n(rc)c(o)rd、-n(rc)c(o)ord、-n(rc)c(o)n(rc)(rd)；所述的取代基选自卤素、羟基、氨基、羧基、3-6元单环烷基或3-6元单杂环基。在某些实施方案中，每一r1、r3分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基及任选取代的如下基团：c1-4烷基、c1-4烷氧基；所述取代基选自卤素、羟基或氨基。在某些实施方案中，r2选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基及任选取代的如下基团：c1-4烷基、c1-4烷氧基、-orc、-n(rc)(rd)、-c(o)rc、-c(o)orc、-oc(o)rc、-oc(o)orc、-oc(o)n(rc)(rd)、-c(o)n(rc)(rd)、-n(rc)c(o)rd、-n(rc)c(o)ord、-n(rc)c(o)n(rc)(rd)；所述的取代基选自卤素、羟基、氨基或羧基。在某些实施方案中，r3选自氢或卤素。在某些实施方案中，r2选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基及任选取代的如下基团：c1-4烷基、-c(o)rc、-oc(o)rc、c(o)n(rc)(rd)、-n(rc)c(o)rd、-n(rc)c(o)n(rc)(rd)；所述的取代基选自卤素、羟基、氨基或羧基。在某些实施方案中，每一r1、r3分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。在某些实施方案中，r2选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基及任选取代的如下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、-c(o)rc、-n(rc)c(o)rd、-oc(o)rc、-n(rc)c(o)n(rc)(rd)；所述的取代基选自卤素、羟基、氨基或羧基。
在某些实施方案中，每一ra、rb、rc、rd分别独立的选自氢、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基、3-8元单环烷基或3-8元单杂环基。在某些实施方案中，每一rc、rd分别独立的选自氢、c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基、羟基c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基、3-6元单环烷基或3-6元单杂环基。在某些实施方案中，每一rc、rd分别独立的选自氢、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷基、羟基c1-4烷基、氨基c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基、羟基c1-4烷氧基、氨基c1-4烷氧基、3-6元单环烷基或3-6元单杂环基。在某些实施方案中，每一rc、rd分别独立的选自氢、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤代c1-4烷基、羟基c1-4烷基、氨基c1-4烷基、卤代c1-4烷氧基、羟基c1-4烷氧基、氨基c1-4烷氧基、3-6元饱和单环烷基或3-6元饱和单杂环基。在某些实施方案中，每一rc、rd分别独立的选自氢、c1-4烷基、卤代c1-4烷基或3-6元饱和单环烷基。在某些实施方案中，每一rc、rd分别独立的选自氢、c1-4烷基、卤代c1-4烷基或3-5元饱和单环烷基。在某些实施方案中，每一rc、rd分别独立的选自氢、c1-4烷基、卤代c1-4烷基或3-4元饱和单环烷基。在某些实施方案中，每一rc、rd分别独立的选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、一氯甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌嗪基或吗啉基。
在某些实施方案中，r4、r5、r6分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、二(c1-6烷基)氨基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、卤代c1-6烷氧基或c1-6烷基羰基。在某些实施方案中，r4、r5分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、二(c1-6烷基)氨基、卤代c1-6烷基、羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基或卤代c1-6烷氧基。在某些实施方案中，r6选自氢或c1-6烷基。在某些实施方案中，r4、r5分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4烷基氨基、二(c1-4烷基)氨基、卤代c1-4烷基、羟基c1-4烷基、氨基c1-4烷基或卤代c1-4烷氧基。在某些实施方案中，r4、r5分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、c1-4烷基或卤代c1-4烷基。在某些实施方案中，r4、r5分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。
在某些技术方案中，m、n、p、q分别独立的选自0、1、2、3、4或5。在某些技术方案中，m、n、p、q分别独立的选自0、1、2、3或4。在某些技术方案中，m选自0、1或2。在某些技术方案中，m为0或1.在某些技术方案中，m为0。在某些技术方案中，p、q分别独立的选自1、2或3。在某些技术方案中，n选自0、1或2。在某些技术方案中，n选自0或1。
本发明中各技术方案之间可以相互组合形成新的技术方案，所形成的新的技术方案同样包括在本发明的范围之内。
在某些实施方案，前述通式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，选自如下化合物
在另一个方面，本发明还提供一种药物制剂，含有前述通式(i)、(ii)或(iii)所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、该药物制剂可为药学上可接受的任一剂型。药学上可接受的赋形剂是无毒性、与活性成分相容且其他方面生物学性质上适用于生物体的物质。特定赋形剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。药学上可接受的赋形剂其实例包括但不限于药学领域常规的溶剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、粘合剂、润滑剂、稳定剂、水合剂、乳化加速剂、缓冲剂、吸收剂、着色剂、离子交换剂、脱模剂、涂布剂、矫味剂、和抗氧化剂等。必要时，还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。
在某些实施方案中，上述药物制剂可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，上述药物制剂也可制成注射剂、包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入制剂、气雾剂、粉雾剂或喷雾剂等。
在另一方面，本发明还涉及前述通式(i)、(ii)或(iii)所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防由rorγ所介导的相关性疾病。
进一步的，本发明还涉及含有前述通式(i)、(ii)或(iii)所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的药物制剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防由rorγ所介导的相关性疾病。
在某些实施方案中，所述的rorγ所介导的相关性疾病选自癌症、细菌感染性疾病、真菌感染性疾病、寄生虫引起的相关疾病、代谢性疾病、慢性阻塞性肺病、哮喘、自身免疫性疾病、炎性疾病、心肌梗塞、动脉粥样硬化、结节病中的一种或多种。
在某些实施方案中，所述的癌症包括但不限于肺癌、鳞状细胞癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、白血病、黑色素瘤、皮脂腺癌、皮肤癌、淋巴癌、甲状腺癌、多发性骨髓瘤、软组织肉瘤、卵巢癌、睾丸癌、宫颈癌、输卵管癌、肾细胞癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、胃肠道间质瘤、前列腺癌、骨癌、基底细胞癌、腹膜癌、皮肤纤维瘤、胰腺癌、食管癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、炎症性肌纤维母细胞瘤、间变形大细胞淋巴瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤中的一种或多种。
在某些实施方案中，所述的肺癌包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌。在某些实施方案中，所述的非小细胞肺癌包括肺腺癌、鳞状上皮细胞癌和大细胞癌。
应当理解，某种疾病的发生可能由多种病理反应所介导，同一种疾病可分属在不同的疾病类型中，例如类风湿性关节炎即与自身免疫反应相关又属于炎症。本发明中对疾病的分类仅仅是依据其共有的某一病理机制。本发明中对疾病的分类，不应当理解为对本发明保护范围的限制。
在另一个方面，本发明还提供一种药物组合物，其含有前述通式(i)、(ii)或(iii)所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，以及一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂可与本发明rorγ调节剂化合物组合用于治疗和/或预防由其介导的相关性疾病。
在某些实施方案中，所述的第二治疗活性剂可以为抗肿瘤药，包括但不限于：有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、反义dna或rna、抗肿瘤抗生素、生长因子抑制剂、信号传导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类维生素a受体调控剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、激素类药物、血管再生抑制剂、细胞生长抑制剂、靶向抗体、hmg-coa还原酶抑制剂和异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂等。
在某些实施方案种，所述的第二治疗活性可以为抗炎药物，包括但不限于甾体类抗炎药物和非甾体类抗炎药物。
在某些实施方案中，所述的第二治疗活性剂可以为治疗自身免疫性疾病的药物，包括但不限于改善病情的抗风湿药、非甾体抗炎药、糖皮质激素药、tnf拮抗剂、nsaids类药物、环磷酰胺、霉酚酸酯、环孢素等。
在某些实施方案中，所述的第二治疗活性剂可以是减轻本或降低发明化合物在用于治疗受试者疾病时所产生的一种或多种副作用的药物，也可以是增强本发明化合物药效的药物。
在某些实施方案中，所述药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂如前文所述。
在某些实施方案中，通式(i)所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体与第二治疗活性制剂可以同时存在于同一制剂中，即已复方制剂的形式存在，也可以分别存在于不同的制剂中，同时或相继施用于受试者。
进一步的，本发明还涉及含有前述通式(i)、(ii)或(iii)所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体的药物组合物在制备药物中的用途，所述的药物用于治疗和/或预防由rorγ所介导的相关性疾病，所述的rorγ所介导的相关性疾病如前文所定义。
在另一方面，本发明还提供了一种治疗由rorγ介导的相关性疾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的前述通式(i)所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，前述药物制剂或药物组合物；所述的rorγ介导的相关性疾病如前文所述。
所述的“有效量”是指能够预防、减轻、延缓、抑制或治愈受试者病症的药物剂量。给药剂量的大小与药物给药方式、药剂的药代动力学、疾病的严重程度、受试者的个性体征(性别、体重、身高、年龄)等来确定。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好的理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本发明所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本发明所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本发明所述的“c1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“c1-5烷基”、“c1-4烷基”、“c1-3烷基”、“c1-2烷基”、“c2-6烷基”、“c2-5烷基”、“c2-4烷基”、“c2-3烷基”、“c3-6烷基”、“c3-5烷基”、“c3-4烷基”、“c4-6烷基”、“c4-5烷基”、“c5-6烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“c1-4烷基”指c1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“c1-6烷氧基”是指“c1-6烷基-o-”，所述的“c1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“c1-4烷氧基”是指“c1-4烷基-o-”，所述的“c1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“羟基c1-6烷基、氨基c1-6烷基、卤代c1-6烷基”是指c1-6烷基中的一个或多个氢分别被一个或多个羟基、氨基或卤素所取代。c1-6烷基如前文所定义
本发明所述“羟基c1-6烷氧基、氨基c1-6烷氧基、卤代c1-6烷氧基”是指“c1-6烷氧基”中的一个或多个氢被一个或多个羟基、氨基或卤素所取代。
本发明所述的“氟代c1-4烷基”、“氟代c1-4烷氧基”是指c1-4烷基、c1-4烷氧基中的一个或多个氢被一个或多个氟原子取代。
本发明所述的“c1-6烷基氨基、二(c1-6烷基)氨基”分别是指c1-6烷基-nh-、
本发明所述的“3-10元环烷基”是指包括“3-8元单环烷基”和“8-10元稠环烷基”。
本发明所述的“3-8元单环烷基”是指含有3-8个碳原子的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状烷基，包括“3-8元饱和单环烷基”和“3-8元部分饱和单环烷基”；优选“3-4元单环烷基”、“3-5元单环烷基”、“3-6元单环烷基”、“3-7元单环烷基”、“4-5元单环烷基”、“4-6元单环烷基”、“4-7元单环烷基”、“4-8元单环烷基”、“5-6元单环烷基”、“5-7元单环烷基”、“5-8元单环烷基”、“6-7元单环烷基”、“6-8元单环烷基”、“7-8元单环烷基”、“3-6元饱和单环烷基”、“5-8元饱和单环烷基”、“5-7元饱和单环烷基”、“5-6元饱和单环烷基”等。所述的“3-8元饱和单环烷基”的具体实例包括但不限于：环丙烷基(环丙基)、环丁烷基(环丁基)、环戊烷基(环戊基)、环己烷基(环己基)、环庚烷基(环庚基)、环辛烷基(环辛基)等；所述的“3-8元部分饱和单环烷基”的具体实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己-1,3-二烯、环己-1,4-二烯、环庚烯基、环庚-1,3-二烯基、环庚-1,4-二烯基、环庚-1,3,5-三烯基，环辛烯基、环辛-1,3-二烯基、环辛-1,4-二烯基、环辛-1,5-二烯基、环辛-1,3,5-三烯基、环辛四烯基等。
本发明所述的“8-10元稠环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的含有8-10个环原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中的一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性；包括“8-9元稠环基”、“9-10元稠环基”等，其稠和方式可以为：5-6元环烷基并5-6元环烷基、苯并5-6元环烷基、苯并5-6元饱和环烷基等。其实例包括但不限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1h-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基、双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛-3-烯基、1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1h-茚基、1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氢化萘基、1,2,4a,5,6,8a-六氢化萘基、1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氢菲基、苯并环戊基、苯并环己基、苯并环己烯基、苯并环戊烯基等。
本发明所述的“3-10元杂环基”包括“3-8元单杂环基”和“8-10元稠杂环基”。
本发明所述的“3-8元杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-8个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。本发明所述的“3-8元单杂环基”包括“3-8元饱和单杂环基”和“3-8元部分饱和单杂环基”。优选地，本发明所述的“3-8元单杂环基”含有1-3个杂原子；优选地，本发明所述的“3-8元单杂环基”含有1-2个杂原子，且所述的杂原子选自氮原子和/或氧原子；优选地，本发明所述的“3-8元单杂环基”含有1个氮原子。所述“3-8元单杂环基”优选“3-7元单杂环基”、“3-6元单杂环基”、“4-7元单杂环基”、“4-6元单杂环基”、“6-8元单杂环基”、“5-7元单杂环基”、“5-6元单杂环基”、“3-6元饱和单杂环基”、“5-6元饱和单杂环基”、“3-6元含氮单杂环基”、“3-6元饱和含氮单杂环基”、“5-6元含氮单杂环基”、“5-6元饱和含氮单杂环基”等。例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)。“3-8元单杂环基”的具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2h-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3h-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌啶酮基、四氢吡啶酮基、二氢哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、噁唑烷基、2h-1,2-噁嗪基、4h-1,2-噁嗪基、6h-1,2-噁嗪基、4h-1,3-噁嗪基、6h-1,3-噁嗪基、4h-1,4-噁嗪基、4h-1,3-噻嗪基、6h-1,3-噻嗪基、2h-吡喃基、2h-吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2h-吡喃基等。
本发明所述“8-10元稠杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的含有8-10个环原子的、且至少一个环原子为杂原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中其中一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代，包括但不限于“8-9元稠杂环基”、“9-10元稠杂环基”等，其稠和方式可以为5-6元杂环基并5-6元杂环基、5-6元杂环基并5-6元环烷基、苯并5-6元杂环基、苯并5-6元饱和杂环基、5-6元杂芳基并5-6元杂环基、5-6元杂芳基并5-6元饱和杂环基；5-6元杂芳基如前文所定义；所述“8-10元稠杂环基”具体实例包括但不仅限于：吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、吡咯烷基并吗啉基、哌啶基并吗啉基、苯并吡咯烷基、苯并环戊基、苯并环己基、苯并四氢呋喃基、苯并吡咯烷基、苯并咪唑烷基、苯并噁唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并异噁唑烷基、苯并异噻唑烷基、苯并哌啶基、苯并吗啉基、苯并哌嗪基、苯并四氢吡喃基、吡啶并环戊基、吡啶并环己基、吡啶并四氢呋喃基、吡啶并吡咯烷基、吡啶并咪唑烷基、吡啶并噁唑烷基、吡啶并噻唑烷基、吡啶并异噁唑烷基、吡啶并异噻唑烷基、吡啶并哌啶基、吡啶并吗啉基、吡啶并哌嗪基、吡啶并四氢吡喃基、嘧啶并环戊基、嘧啶并环己基、嘧啶并四氢呋喃基、嘧啶并吡咯烷基、嘧啶并咪唑烷基、嘧啶并噁唑烷基、嘧啶并噻唑烷基、嘧啶并异噁唑烷基、嘧啶并异噻唑烷基、嘧啶并哌啶基、嘧啶并吗啉基、嘧啶并哌嗪基、嘧啶并四氢吡喃基；四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4-二氢喹唑啉基、1,2-二氢喹喔啉基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、2h-色原烯基、2h-色原烯-2-酮基、4h-色烯基、4h-色烯-4-酮基、4h-1,3-苯并噁嗪基、4,6-二氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氢-1h-呋喃并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1h-吡咯并[3,4-d]咪唑基、八氢-苯并[d]咪唑基、十氢喹啉基、六氢噻吩并咪唑基、六氢呋喃并咪唑基、4,5,6,7-四氢-1h-苯并[d]咪唑基、八氢环戊烯并[c]吡咯基、4h-1,3-苯并噁嗪基等。
术语“苯并环戊基”，其结构是指
本发明所述的“6-10元芳基”包括“6-8元单环芳基”和“8-10元稠环芳基”。
本发明所述的“6-8元单环芳基”是指含有6-8个环碳原子的单环芳基，其实例包括但不限于：苯基、环辛四烯基等；优选苯基。
本发明所述的“8-10元稠环芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环碳原子的、不饱和的、具有芳香性的环状基团，优选“9-10元稠环芳基”，具体实例如萘基等。
本发明所述的“5-10元杂芳基”包括“5-8元单杂芳基”和“8-10元稠杂芳基”。
本发明所述的“5-8元单杂芳基”是指含有5-8个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的单环环状基团。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-8元单杂芳基”包括例如“5-7元单杂芳基”、“5-6元单杂芳基”、“5-6元含氮单杂芳基”、“6元含氮单杂芳基”等，所述的“含氮杂芳基”中的杂原子至少含有一个氮原子，例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)，或者，包含2个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)。“5-8元单环杂芳基”的具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。所述“5-6元单杂芳基”是指5-8元杂芳基中含有5-6个环原子的具体实例。
本发明所述的“8-10元稠杂芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的、不饱和的具有芳香性的环状结构。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。包括“9-10元稠杂芳基”，“8-9元稠杂芳基”等，其稠和方式可以为苯并5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基等；具体实例包括但不限于：吡咯并吡咯、吡咯并呋喃、吡唑并吡咯、吡唑并噻吩、呋喃并噻吩、吡唑并噁唑、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-异喹啉酮基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、萘啶基等。
本发明所述的“碳原子、氮原子或硫原子被氧代”是指形成c＝o、n＝o、s＝o或so2的结构。
本发明所述“任选被取代”是指被取代基上的一个或多个氢原子可以被一个或多个取代基“取代”或“不取代”的两种情形。
本发明所述的“药学上可接受的盐”指化合物中存在的酸性官能团(例如-cooh、-oh、-so3h等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐；以及化合物中存在的碱性官能团(例如-nh2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸等)形成的盐。
本发明所述的“立体异构体”是指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物可以有不对称中心，这类不对称中心各自独立地产生两个光学异构体。本发明的范围包括所有可能的光学异构体和它们的混合物。本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体(官能团异构体的一种)形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。本发明化合物含有螺环结构，受环的立体空间结构的影响，环上的取代基可存在于环两侧从而形成相对的顺式(cis)和反式(trans)异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围中。所有化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。
本发明所述的“酯”是指化合物结构中存在酸根，如-cooh、-so3h、-po4h等，其可与有机醇类化合物形成酯；当化合物结构中存在-oh时，其可与有机酸、无机酸或无机酸盐形成酯。所述的酯在生物体内可以水解转化为游离化合物而发挥治疗效应。
本发明化合物可通过对映体特异性合成或从对映异构体混合物拆分以得到个别对映异构体的形式制备。常规拆分技术包括使用光学活性酸形成对映异构体对的每一异构体的游离碱的盐(接着分步结晶和游离碱再生)、使用光学活性胺形成对映异构体对的每一对映异构体的酸形式的盐(接着分步结晶和游离酸再生)、使用光学纯酸、胺或醇形成对映异构体对的每一对映异构体中的每一种的酯或酰胺(接着为色谱分离和手性助剂去除)或使用各种众所周知的色谱方法拆分起始物质或最终产物的对映异构体的混合物。
当公开的化合物的立体化学通过结构命名或描绘时，命名或描绘的立体异构体相对于其他立体异构体为至少60％重量、70％重量、80％重量、90％重量、99％重量或99.9％重量纯。当单一异构体通过结构命名或描绘时，所描绘或命名的对映异构体为至少60％重量、70％重量、80％重量、90％重量、99％重量或99.9％光学纯。光学纯度重量％为对映异构体的重量与对映异构体重量加上其光学异构体的重量比率。
当用未表明立体化学的结构来命名或描绘所公开的化合物并且所述化合物具有至少一个手性中心时，所述名称或结构涵盖所述化合物的外消旋混合物以及一种对映异构体相对于其他光学异构体增浓的混合物。
本发明所述的“剂型”指将药物制成的适用于临床使用的形式，包括但不限于散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂、含漱剂或栓剂，更优选散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、注射剂、软膏剂、含漱剂或栓剂。
在另一方面，本发明还提供了本发明化合物的制备方法：
制备通式(i)化合物的方法一：
更进一步的，本发明还提供了制备通式(iii)化合物的方法：
其中l1、l2代表易离去基团：比如卤素、-ocor(r代表烷基，其中烷基的定义如前所述)，-ots，-ono2，-oh等。相应x1-x5、r1-r3、m1-m3、a、b、m、n、p、q取代基的定义如前所述。
原料i-1与i-2溶于有机溶剂中，加入碱和相转移催化剂，加热反应，反应结束后经处理纯化获得中间体i-3。
中间体i-3和i-4溶于有机溶剂或有机溶剂和水的混合液中，加入碱和偶联催化剂，n2保护下，加热反应，反应结束后经处理纯化得通式(i)化合物。
通式(iii)化合物与通式(i)具有相同的制备步骤。
制备通式(i)化合物的方法二：
更进一步的，本发明还提供了制备通式(iii)化合物的方法：
其中，相应各取代基的定义如前所述。
通式(iii)化合物与通式(i)具有相同的制备步骤。
原料i-1和i-4溶于有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂中，加入碱和偶联催化剂，n2保护下，加热反应，反应结束后经处理纯化得中间体i-5化合物。
中间体i-5和i-2溶于有机溶剂中，加入碱和相转移催化剂，加热反应，反应结束后经处理纯化获得通式(i)。
以上制备方法中，所述的有机溶剂为化学合成反应中常规的溶剂，优选极性有机溶剂，包括但不限于dmso、dmf、乙腈、四氢呋喃、甲苯、dmf、二甲醚、二氯甲烷、三氯甲烷、1,4-二氧环己烷，反应过程可以采用单一有机溶剂，也可以采用两种或两种以上的混合溶剂。
所述的相转移催化剂包括但不限于以下种类：(1)聚醚，如链状聚乙二醇:h(och2ch2)noh、链状聚乙二醇二烷基醚:r(och2ch2)nor；(2)环状冠醚类，如18冠6、15冠5、环糊精；(3)季铵盐，如苄基三乙基氯化铵(teba)、四丁基溴化铵(tbab)、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵；(4)叔胺，如吡啶、三丁胺；(5))季铵碱；6)季膦盐。
所述的碱包括有机碱和无机碱，有机碱包括但不限于吡啶、三乙胺、n,n-二甲基苯胺、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾等；优选无机碱，包括但不限于碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、醋酸钾、醋酸钠、磷酸钾、磷酸钠等。
所述的偶联催化剂包括但不限于：pd(pph3)4、pdcl2(pph3)2、pdcl2(mecn)2、pd(dppf)cl2、asph3、n-bu3p、(meo)3p、ph2p(ch2)2pph2(dppe)、ph2p(ch2)3pph2(dppp)、氯化钯、醋酸钯、三苯基膦钯等。
本发明中，利用有机合成领域技术人员众所周知的方法，可以分离和纯化本发明的化合物和中间体。分离和纯化化合物的常规方法的例子可以包括但不局限于：在固体载体(例如，硅胶、氧化铝或用烷基硅烷衍生的二氧化硅)上进行色谱分离，薄层色谱分离，在各种压力下蒸馏，真空升华，研磨，例如，下面所描述的方法："vogel'stextbookofpracticalorganicchemistry",5thedition(1989),furniss等人，pub.longmanscientific&technical,essexcm202je,england。
应当理解，化学反应中如果涉及到不需要参与反应的活性基团如-nh2、-oh、-cooh等，可以利用本领域技术人员已知的方法将活性基团先进行保护后再进行下一步反应，保护方法包括但不限于使活性基团形成酯、酰胺、烷基胺、醚等。常见的氨基保护基包括但限于：(1)烷氧羰基类氨基保护基，如苄氧羰基(cbz)、叔丁氧羰基(boc)、笏甲氧羰基(fmoc)、烯丙氧羰基(alloc)、三甲基硅乙氧羰基(teoc)等；(2)酰基类氨基，如邻苯二甲酰基(pht)、对甲苯磺酰基(tos)、三氟乙酰基(tfa)、邻(对)硝基苯磺酰基(ns)、特戊酰基等；(3)烷基类氨基保护基，三苯甲基(trt)、2,4-二甲氧基苄基(dmb)、对甲氧基苄基(pmb)、苄基(bn)等。常见的羟基保护基包括但不限于硅醚保护基、苄醚保护基、烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基等。常见的羧基保护方法包括但不限于与脂肪醇或芳香醇形成酯、与胺或肼形成酰胺或酰肼。上述保护基待反应结束后，可采用本领域技术人员已知得方法再进行脱保护，脱保护的条件包括但不限于酸催化脱保护、碱催化脱保护、氢化脱保护等。
本发明制备方法中所直接采用的原料和/或中间体可以市购也可以自制，本领域技术人员可根据已知的常规的化学反应制备方法得到该中间体，其制备方法也在本发明的保护范围之内。
发明的有益效果
1、本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体具有优异的rorγ调节活性，其在生物体内具有良好的药代动力学性质，作用持久，生物利用度高，能够治疗和/或预防由rorγ介导的疾病。
2、本发明化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体对rorγ介导癌症具有较好的治疗作用。
3、本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
具体实施方案
下面将结合具体实施方式对本发明技术方案进行描述，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1环丙基(6’-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4’-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3’,4’-二氢螺[氮杂环丁烷基-3,2’-苯并[b][1,4]噁嗪]-1-基)甲酮的制备(化合物1)
1.叔丁基1-氧代-5-氮杂螺[2.3]己烷-5-羧酸酯-的制备
将化合物叔丁基3-亚甲基氮杂环丁烷-1-甲酸酯(3.0g,17.7mmol)溶于二氯甲烷(100ml)，30℃下缓慢加入间氯过氧苯甲酸(7.2g,35.5mmol)，30℃反应40小时。待反应结束，抽滤，滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三次(100ml×3)，有机相干燥浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:4)得产品(900mg，产率27.5％)。
2.叔丁基6’-溴-4’-((3–(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3’,4-二氢螺环[氮杂环丁烷-3,2’-苯并[b][1,4]噁嗪]-1-羧酸酯的制备
将化合物叔丁基1-氧代-5-氮杂螺[2.3]己烷-5-羧酸酯(880mg,4.8mmol)、n-(5-溴-2-氟苯基)-3–(三氟甲基)苯磺酰胺(1.5g,3.8mmol)、碳酸钾(138mg,0.1mmol)和四丁基溴化铵(322mg,1.0mmol)溶于乙腈(50ml)中，75℃反应15h。随后加入氢氧化钠(768mg,19.2mmol)和四氢呋喃(30ml)，75℃继续反应1小时。待反应结束，反应液浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:4)和中压制备反相柱层析(0-80％乙腈)得产品(900mg，产率42.1％)。
3.叔丁基6’-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4’-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3’,4’-二氢螺[氮杂环丁基-3,2’-苯并[b][1,4]噁嗪]-1-羧酸酯的制备
将化合物叔丁基6’-溴-4’-((3–(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3’,4’-二氢螺环[氮杂环丁烷-3,2’-苯并[b][1,4]噁嗪]-1-羧酸酯(440mg,0.71mmol)、2–(3–(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(246mg，0.85mmol)、碳酸钾(197mg，1.42mmol)和四三苯基膦钯(82mg，0.07mmol)溶于甲苯(10ml)和水(2ml)的混合溶液中，氮气保护，100℃反应2小时。待反应结束，反应液浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)得产品(320mg，产率70.0％)。
4.6’-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4’-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3’,4’-二氢螺[氮杂环丁烷基-3,2’-苯并[b][1,4]噁嗪]的制备
将化合物叔丁基6’-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4’-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3’,4’-二氢螺[氮杂环丁烷-3,2’-苯并[b][1,4]噁嗪]-1-羧酸酯(160mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中，加入三氟乙酸(6ml)，30℃反应1小时。待反应结束，加入二氯甲烷(100ml)，饱和碳酸氢钠水溶液中和至ph＝7，有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤四次(50ml×4)，合并有机相，干燥浓缩得产物粗品，直接用于下一步反应。
5.环丙基(6’-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4’-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3’,4’-二氢螺[氮杂环丁烷基-3,2’-苯并[b][1,4]噁嗪]-1-基)甲酮的制备
将上步所得化合物6’-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4’-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3’,4’-二氢螺[氮杂环丁烷-3,2’-苯并[b][1,4]噁嗪](粗品)、环丙基甲酸(43mg，0.50mmol)、edci(107mg，0.50mmol)和dmap(61mg，0.50mmol)溶于二氯甲烷中(25ml)，30℃反应1小时。待反应结束，反应液浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)得产品(95mg，产率62％)。
分子式：c28h22f6n2o5s分子量：612.5lc-ms(m/e)：613.1(m+h+)
1h-nmr(cdcl3):8.19(s,1h),8.11(d,j＝8.0hz,1h),7.92(d,j＝7.8hz,1h),7.75(t,j＝8.0hz,1h),7.61(d,j＝2.1hz,1h),7.23(dd,j＝2.1hz,8.5hz,1h),7.04(d,j＝8.5hz,1h),6.95-7.01(m,2h),6.81-6.86(m,1h),6.54(t,j＝73.2hz,1h),4.35-4.45(m,2h),4.25-4.34(m,1h),4.13(s,2h),3.82-3.90(m,1h),1.38-1.46(m,1h),0.98-1.07(m,2h),0.78-0.87(m,2h).
实施例2环丙基(6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,4’-哌啶]-1-基)甲酮的制备(化合物2)
1.苄基1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯的制备
将三甲基碘化亚砜(12.5g,56.8mmol)溶于dmso(100ml)中，降至0℃，加入nah(2.4g,61.2mmol)。体系升温至25℃反应0.5小时，加入苄基4-氧代哌啶-1-羧酸酯(10.2g，43.7mmol)，体系在25℃反应4小时。反应结束，体系加入水(50ml)淬灭，dcm萃取三次(3×50ml)，有机相水洗一遍(50ml)，饱和nacl溶液洗一遍，有机相用无水na2so4干燥，过滤，旋干，正相柱层析纯化(ea:pe＝20:80)得产物(7.1g，收率65％)。
2.苄基4-(((n-(5-溴-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)苯基)磺酰氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸酯的制备
在烧瓶中加入n-(5-溴-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(1.2g,3.0mmol)、苄基1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯(822.0mg，3.3mmol)、四丁基溴化铵(98.0mg，0.3mmol)和k2co3(42.0mg，0.3mmol)，加毕，90℃下反应15小时。反应结束，冷却至25℃，直接进行下一步。
3.苄基6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,4’-哌啶]-1’-羧酸酯的制备
将苄基4-(((n-(5-溴-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)苯基)磺酰氨基)甲基)-4-羟基哌啶-1-羧酸基酯(粗品)溶于thf(15ml)，加入氢氧化钠(483.0mg,12.1mol)，加毕，75℃反应6小时。反应结束，降温至25℃，加入水(15ml)，ea萃取三遍(3×15ml)，有机相用饱和nacl溶液洗一遍，无水na2so4干燥，过滤，旋干，c18柱纯化(can/h2o＝80:20)出产物(750mg，两步收率39.7％)。
4.苄基6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,4’哌啶]-1’-羧酸酯的制备
将苄基6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,4’-哌啶]-1’-羧酸酯(750.0mg，1.2mmol)溶于甲苯(20ml)和水(4ml)的混合液中，加入2-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(505.4mg,1.8mol)、k2co3(333.0mg，2.4mmol)和四三苯基膦钯(140.0mg，0.1mmol)，加毕，90℃反应15h，反应结束，体系直接旋干，正相柱层析纯化(ea:pe＝30:70)出产物(500mg，收率58.9％)。
5.6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,4’-哌啶]的制备
将苄基6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,4’哌啶]-1’-羧酸酯(450mg，0.64mmol)溶于甲醇(20ml)中，加入pd/c(100mg)，加毕，在h2保护下25℃反应1h，反应结束，过滤，滤液旋干得粗品(300mg)，直接进行下一步。
6.环丙基(6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,4’-哌啶]-1-基)甲酮的制备
将6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4–((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,4’-哌啶](140mg，粗品)溶于dcm(15ml)中，加入环丙基甲酸(42.1mg，0.5mmol)，dmap(60.0mg，0.5mmol)和edci(94.0mg，0.5mmol)，加毕，25℃下反应1h，反应结束，体系直接旋干，正相柱层析纯化(ea：pe＝48:52)得产物(100mg，收率63％)。
分子式:c30h26f6n2o5s分子量:640.1lc-ms(m/e):641.2(m+h+)
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:8.19(s,1h)，8.12-8.14(d,j＝8.0hz,1h)，7.89-7.91(d,j＝8.0hz,1h),7.72-7.76(t,j＝15.6hz,1h)，7.57(s,1h)，7.19-7.22(m,1h)，6.95-7.03(m,3h)，6.80-6.84(m,1h)，6.36-6.72(t,j＝146.0hz,1h),4.39-4.40(m,1h)，3.98-4.06(m,2h)，3.59-3.70(m,2h)，3.22-3.23(m,1h)，1.79-1.93(m,1h)，1.74-1.79(m,4h)，1.00-1.02(m,2h)，0.77-0.88(m,2h)。
实施例3环丙基(6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,3’-吡咯烷]-1’-基)甲酮的制备(化合物3)
1.叔丁基1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸酯的制备
将叔丁基3-甲烯基吡咯烷-1-羧酸酯(4.0g,21.8mmol)溶于dcm(50ml)中，后加入间氯过氧苯甲酸(80％,6.1g,28.3mmol)，体系在25℃反应16小时。反应结束，体系先抽滤，滤饼用dcm(10ml*2)洗涤，滤液中加入饱和碳酸氢钠(50ml)搅拌0.5小时，后萃取分液，有机相旋干经硅胶柱层析纯化(ea:pe＝1:3)得产物(3.4g，收率78.3％)。
2.n-(5-溴-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的制备
将5-溴-2-氟苯胺(1.0g,5.26mmol)溶于吡啶(10ml)中，加入3-(三氟甲基)苯磺酰氯(1.35g,5.52mmol)，体系升温至60℃反应16小时。反应结束，体系直接浓缩，后加入dcm(100ml)和1nhcl(30ml)萃取分液，有机相旋干经硅胶柱层析纯化(ea:pe＝1:5)得产物(1.5g，收率71.7％)。
3.叔丁基3-(((n-(5-溴-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)苯基)磺酰氨基)甲基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸酯的制备
在烧瓶中加入n-(5-溴-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(1.99g,5.0mmol)、叔丁基1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸酯(996.0mg,5.0mmol)、四丁基溴化铵(161.2mg,0.5mmol)和k2co3(69.0mg,0.5mmol)，加毕，90℃下反应6小时。反应结束，冷却至25℃，直接进行下一步。
4.叔丁基6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,3’-吡咯烷]-1’-羧酸酯的制备
将叔丁基3-(((n-(5-溴-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)苯基)磺酰氨基)甲基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸酯(粗品)溶于thf(10ml)，加入氢氧化钠(800.0mg,20.0mmol)和四丁基溴化铵(161.2mg,0.5mmol)，加毕，70℃反应18小时。反应结束，降温至25℃，加入nacl水溶液(100ml)和ea(100ml)萃取分液，有机相旋干经c18柱纯化(can:h2o＝80:20)得产物(1.0g，两步收率34.6％)。
5.1-溴-3-(二氟甲氧基)-5-氟苯的制备
将3-溴-5-氟苯酚(25.0g,130.9mmol)溶于dmf(200ml)，加入碳酸钾(45.2g,327.1mmol)，加毕25℃反应10分钟，后体系再加入水(20ml)，后加入二氟氯乙酸钠(29.9g,196.1mmol)后100℃下反应6小时，体系加入水(150ml)和ea(300ml)萃取分液，有机相旋干经硅胶柱层析(pe＝100％)纯化得产物(16.1g，两步收率51.2％)。
6.2-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷的制备
将1-溴-3-(二氟甲氧基)-5-氟苯(17.0g,70.8mmol)溶于1,4-二氧六环(100ml)，加入双联硼(27.0g,106.3mmol)和pd(dppf)cl2(5.2g,7.1mmol)，乙酸钾(20.8g,212.2mmol)，加毕，n2下，100℃反应16小时。反应结束，降温至25℃，有机相旋干经硅胶柱纯化(pe:ea＝20:1)得产物(17.5g，收率85.8％)。
7.叔丁基6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,3’-吡咯烷]-1’-羧酸酯的制备
将叔丁基6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,3’-吡咯烷]-1’-羧酸酯(800.0mg,1.38mmol)溶于甲苯(20ml)和水(4ml)的混合液中，加入2-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(598.8mg,2.08mmol)、k2co3(381.4mg,2.76mmol)和四三苯基膦钯(159.5mg,0.138mmol)，加毕n2，90℃反应4h，反应结束，体系直接旋干，正相柱层析纯化(ea:pe＝1:3)得产物(700mg，收率77.0％)。
8.6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,3’-吡咯烷]的制备
将叔丁基6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,3’-吡咯烷]-1’-羧酸酯(200mg,0.30mmol)溶于dcm(6ml)中，后加入tfa(2ml)，25℃反应1h，体系用饱和碳酸氢钠溶液(10ml)调节ph到9，加入水(20ml)和dcm(20ml)萃取分液，有机相旋干得产物(150mg，产率89.5％)。
9.环丙基(6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,3’-吡咯烷]-1’-基)甲酮的制备
将6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,3’-吡咯烷](140mg,0.25mmol)溶于dcm(15ml)中，加入环丙基甲酸(43.2mg,0.5mmol)、dmap(61.1mg,0.5mmol)和edci(95.9mg,0.5mmol)加毕，25℃下反应1h，反应结束，体系直接旋干，正相柱层析纯化(ea:pe＝1:1)得产物(110mg，收率70.2％)。
分子式:c29h24f6n2o5s分子量:626.6lc-ms(m/e):627.2(m+h+)
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:8.19(s,1h),8.11-8.09(m,1h),7.91(d,j＝7.6hz,1h),7.76-7.73(m,1h),7.67-7.65(m,1h),7.25-7.19(m,1h),7.01-6.95(m,3h),6.85-6.80(m,1h),6.71-6.36(m,1h),4.20-4.11(m,1h),3.98-3.86(m,2h),3.81-3.61(m,3h),2.23-1.98(m,3h),1.12-1.00(m,2h),0.85-0.75(m,2h).
实施例4(cis/trans)6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1’-环丁烷]-3’-羧酸的制备(化合物4、4-1、4-2)
1.苄基3-甲烯基环丁烷-1-羧酸酯的制备
将3-甲烯基环丁烷-1-羧酸(2.46g,22.0mmol)和苯甲醇(2.85g,26.4mmol)溶于dcm(60ml)中，加入edci(8.44g,44.0mmol),dmap(2.68g,22.0mmol)，加料完成后30℃下搅拌18小时。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，dcm萃取(60ml*3)，合并有机相，经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到目标产物(4.3g，收率96.9％)。
2.苄基1-氧杂螺[2.3]己烷-5-羧酸酯的制备
将3-亚甲基环丁-1-羧酸苄基酯(4.0g,19.8mmol)溶于dcm(50ml)中，加入间氯过氧苯甲酸(4.1g,23.8mmol)，30℃条件下搅拌2小时，反应结束后加亚硫酸钠和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，搅拌1小时，萃取。dcm相用碳酸氢钠水溶液洗涤，有机相浓缩，经硅胶柱层析分离(正庚烷：乙酸乙酯＝5:1)得到目标产物(4.0g,收率：92.7％)。
3.苄基3-(((n-(5-溴-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)苯基)磺酰氨基)甲基)-3-羟基环丁烷-1-羧酸酯的制备
将苄基1-氧杂螺[2.3]己烷-5-羧酸酯(1.0g,4.6mmol)、n-(5-溴-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(1.5g,3.8mmol)、三乙胺碳酸钾(1.27g,9.2mmol)和四丁基氟化铵(148mg,0.46mmol)溶于乙腈(20ml)中，90℃搅拌18小时，反应完毕后冷却至30℃，反应液浓缩得到目标产物的粗品。
4.6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,1’-环丁烷]-3’-羧酸的制备
将苄基3-(((n-(5-溴-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)苯基)磺酰氨基)甲基)-3-羟基环丁烷-1-羧酸酯(粗品)溶于thf(20ml)中，加入氢氧化钠(608mg,15.2mmol)，70℃搅拌3小时，反应结束后冷却至30℃，反应液浓缩经中压制备分离(乙腈：水＝0～50％)得到目标产物(600mg，两步收率31.5％)。
5.(cis/trans)6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1’-环丁烷]-3’-羧酸的制备
将6-溴-4–((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1’-环丁烷]-3’-羧酸(200mg,0.39mmol)、2-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(167mg,0.58mmol)、碳酸钾(108mg,0.78mmol)、四三苯基膦钯(45mg,0.039mmol)溶于甲苯(10ml)和水(2ml)中的混合液中，加热至100℃搅拌4小时。反应完毕后冷却至30℃，浓缩经中压制备分离(乙腈：水＝0～80％)得到产物(200mg)，然后经高压制备分离(乙腈：水＝0～80％)得到两个异构体分别为化合物4-a：(30mg，收率：12.9％)和化合物4-b(20mg，收率：8.6％)。
高压制备分离条件：流速21ml/min；进样体积：2ml；检测波长：214nm,254nm；流动相：乙腈：水＝0～80％。分离得两化合物：化合物4-a(极性较大)，其保留时间为17min；化合物4-b(极性较小)，其保留时间为18min。
化合物4-a：分子式：c26h19f6no6s分子量：587.1lc-ms(m/e)：588.1(m+h+)1hnmr(cdcl3)δ:8.19(1h,s),8.11(1h,d,j＝8.0hz),7.90(1h,d,j＝8.0hz),7.73(1h,t,j＝8.0hz),7.59(1h,d,j＝2.0hz),7.18(1h,dd,j＝2.0hz,8.4hz),6.99-6.95(3h,m),6.82(1h,d,j＝8.8hz),6.53(1h,t,j＝73.2hz),3.95(2h,s),3.10-2.95(1h,m),2.70-2.55(4h,m).
化合物4-b：分子式：c26h19f6no6s分子量：587.1lc-ms(m/e)：588.1(m+h+)1hnmr(cdcl3)δ:8.19(1h,s),8.10(1h,d,j＝8.0hz),7.87(1h,d,j＝8.0hz),7.75-7.69(2h,m),7.19(1h,dd,j＝2.0hz,8.4hz),7.02-6.95(3h,m),6.82(1h,d,j＝8.8hz),6.54(1h,t,j＝73.2hz),4.05(2h,s),3.40-3.25(1h,m),2.60-2.45(4h,m).
本实验例中化合物4-a或4-b为本发明中化合物4-1或4-2。
实施例56-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4–((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪2,1’-环己烷]-4’-羧酸的制备(化合物5)
1.乙基1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯的制备
将化合物乙基4-氧杂环己烷-1-羧酸酯(3.5g，20.6mmol)和三甲基碘化亚砜(5.0g，22.7mmol)溶于二甲亚砜中(55ml)，氮气保护，于25℃下缓慢滴加叔丁醇钾(22.6ml，22.6mmol)的四氢呋喃溶液，25℃下反应1小时。向反应液加入水(300ml)，乙酸乙酯萃取(300ml×1)，饱和食盐水洗涤有机相三次(300ml×3)，有机相干燥浓缩，残留物经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:4)得产品(2.45g，产率64.5％)。
2.6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1’-环己烷]-4’-羧酸的制备
将化合物n-(5-溴-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(1.8g，4.5mmol)、乙基1-氧杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯(1.0g，5.4mmol)、碳酸钾(124mg，0.9mmol)和四丁基溴化铵(290mg，0.9mmol)溶于乙腈(5ml)中，90℃反应15小时。反应液浓缩，加入氢氧化钠固体(747mg，18.7mmol)和四氢呋喃(55ml)，75℃反应2小时。稀盐酸中和至ph＝5-6，浓缩，残留物经中压反相柱层析(0-60％乙腈)得产品(400mg，产率16.6％)。
3.6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4–((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪2,1’-环己烷]-4’-羧酸的制备
将化合物6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1’-环己烷]-4’-羧酸(203mg，0.38mmol)、2-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(120mg，0.42mmol)、碳酸钾(106mg，0.77mmol)和四三苯基膦钯(47mg，0.04mmol)溶于甲苯(15ml)和水(1ml)的混合溶剂中，氮气保护，100℃反应2小时。反应液浓缩，残留物经中压制备反相柱层析(0-60％乙腈)和高压制备(0-80％乙腈)得产品(11mg，产率4.7％)。
分子式：c28h23f6no6s分子量：615.5lc-ms(m/e)：638.1(m+na+)
1h-nmr(cdcl3):8.18(s,1h),8.12(d,j＝7.7hz,1h),7.88(d,j＝7.3hz,1h),7.68-7.75(m,1h),7.59(s,1h),7.15-7.20(m,1h),6.93-7.02(m,3h),6.81(d,j＝8.7hz,1h),6.53(t,j＝73.3hz,1h),3.80(s,2h),2.40-2.55(m,1h),1.88-2.02(m,6h),1.46-1.60(m,2h)。
实施例66-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1’-环戊烷]-3’-羧酸的制备(化合物6)
1.乙基1-氧杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸酯的制备
将3-氧代环戊烷-1-羧酸乙酯(2.0g,12.8mmol)和三甲基碘化亚砜(3.1g,14.1mmol)溶于dmso(30ml)中，25℃下滴加叔丁醇钾(1minthf)(14.1ml,14.1mmol)，25℃反应1小时。体系缓慢倒入冰水中(80ml)，再加入ea(100ml)萃取分液，有机相旋干，经硅胶柱层析纯化(ea:pe＝1:7)得产物(300mg，收率13.8％)。
2.n-(3’-(二氟甲氧基)-4,5’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的制备
将n-(5-溴-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(520mg,1.3mmol)溶于1,4-二氧六环(20ml)和水(4ml)的混合液中，加入2-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(413.8mg,1.44mmol)和k2co3(358.8mg,2.6mmol)，pd(dppf)cl2·dcm(53.0mg,0.06mmol)，n2保护下90℃反应2h，反应结束，体系直接旋干，经硅胶柱层析纯化(ea:pe＝1:5)得产物(310mg，收率49.7％)。
3.乙基3-(((n-(3’-(二氟甲氧基)-2,5’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)-3-(三氟甲基)苯基)磺酰氨基)甲基)-3-羟基环戊烷-1-羧酸酯的制备
在烧瓶中加入n-(3’-(二氟甲氧基)-4,5’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(239.7mg,0.5mmol)、乙基1-氧杂螺[2.4]庚烷-5-羧酸酯(102.1mg,0.6mmol)、四丁基溴化铵(16.1mg,0.05mmol)和k2co3(6.9mg,0.05mmol)，加毕，90℃下反应16小时。反应结束，冷却至25℃，直接进行下一步。
4.6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1’-环戊烷]-3’-羧酸的制备
将乙基3-(((n-(3’-(二氟甲氧基)-2,5’-二氟-[1,1’-联苯]-3-基)-3-(三氟甲基)苯基)磺酰氨基)甲基)-3-羟基环戊烷-1-羧酸酯(粗品)溶于thf(10ml)，加入氢氧化钠(80.0mg,2.0mmol)和四丁基溴化铵(16.1mg,0.05mmol)，加毕，70℃反应3小时。反应结束，降温至25℃，用1nhcl调节ph至5，加入水(20ml)，ea(30ml)萃取分液，有机相爬硅胶大板(dcm:meoh＝40:1)得产物(40mg,两步收率13.3％)。
分子式:c27h21f6no6s分子量:601.5lc-ms(m/e):602.2(m+h+)
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:8.18(s,1h),8.10(d,j＝7.6hz,1h),7.88(d,j＝8.0hz,1h),7.73-7.70(m,2h),7.19-7.16(m,1h),7.00-6.93(m,2h),6.92(d,j＝8.4hz,1h),6.84-6.80(m,1h),6.70-6.35(m,1h),3.98-3.88(m,2h),3.22-3.20(m,1h),2.32-2.20(m,2h),2.10-2.05(m,2h),2.03-1.88(m,2h).
实施例7(cisortrans)6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-3'-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丁烷]-3'-羧酸的制备(化合物7，7-1，7-2)
1.5-甲基-1-氧杂螺[2.3]己烷-5-甲腈的制备
将1-甲基-3-亚甲基环丁烷-1-腈(2g,0.019mol)溶于二氯甲烷(20ml)，0℃下分批加入mcpba(7.7g,0.038mol)，加毕，于25℃下反应3h。反应完毕后，饱和na2so3溶液与饱和nahco3溶液淬灭反应至溶液澄清，加入水(10ml)，dcm萃取三次(3×15ml)，合并有机相，经无水na2so4干燥，过滤，旋干，得粗品(1.76g)。
2.n-(5-溴-2-氟苯基)-n-((3-氰基-1-羟基-3-甲基环丁基)甲基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的制备
将5-甲基-1-氧杂螺[2.3]己烷-5-甲腈(上步粗品)、n-(5-溴-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(3.97g,0.01mol)、tbab(0.3g,0.001mol)和k2co3(0.3g,0.002mol)加入反应瓶中，90℃下反应，反应结束后不作处理，直接用于下一步。
3.6-溴-3'-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丁烷]-3'-甲腈的制备
将tbab(0.3g,0.001mol)和naoh(1.6g,0.04mol)溶于四氢呋喃(15ml)，加入上步反应体系，70℃下反应2h。蒸干溶剂，加水(20ml)，ea萃取(50ml×3)，合并有机相，蒸干，经c18反向柱提纯(乙腈/水，乙腈＝68％)得到产物(2.52g，两步产率50.4％)。
4.6-溴-3'-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丁烷]-3'-羧酸的制备
将6-溴-3'-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丁烷]-3'-甲腈(2.52g,5.04mmol)溶于二氧六环(40ml)，依次加入浓盐酸(30ml)、浓硫酸(20ml)和冰醋酸(20ml)，加毕，于110℃下反应6h。反应完毕，加水(50ml)，ea萃取(50ml×3)，蒸干有机相，直接用于下一步。
5.甲基6-溴-3'-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丁烷]-3'–甲酸酯的制备
将6-溴-3'-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丁烷]-3'-羧酸(上步粗品)溶于甲醇(20ml)，0℃下滴加氯化亚砜(5ml)，25℃下反应1h。反应完毕，蒸干溶剂，加水(20ml)，ea萃取(30ml×3)，蒸干有机相，经c18反向柱提纯(乙腈/水，乙腈＝65％)得到产物(2.37g，两步产率88.2％)。
6.甲基6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-3'-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丁烷]-3'-甲酸酯的制备
将甲基6-溴-3'-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丁烷]-3'-甲酸酯(2.37g,4.44mmol)、2-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(2.21g,7.68mmol)、pd(pph3)4(0.59g,0.51mmol)和k2co3(1.42g,10.24mmol)溶于甲苯(30ml)与水(1ml)的混合溶剂，90℃下反应4h。反应结束，加水(30ml)，ea萃取(50ml×3)，蒸干有机相，经c18反向柱提纯(乙腈/水，乙腈＝60％)得到产物(1.4g，产率51.3％)。
7.6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-3'-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'-环丁烷]-3'-羧酸的制备
将甲基6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-3'-甲基-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1'环丁烷]-3'-甲酸酯(500mg,0.81mmol)溶于thf(8ml)，加水(1ml)，lioh(136.1mg,3.24mmol)，50℃下反应8h。反应完毕，经稀盐酸调ph＝3～4，加水(8ml)，ea萃取(10ml×3)，蒸干有机相，经c18反向高压柱提纯(乙腈/水，乙腈＝80％)得两个异构体分别为化合物7-a(100mg，产率20.5％)和化合物7-b(30mg，产率6.1％)。
高压制备分离条件：高压制备分离条件：流速42ml/min；进样体积：2.5ml；检测波长：214nm,254nm；流动相：乙腈：水＝0～80％。分离得两化合物：化合物7-a(极性较大)，其保留时间为14.15min；化合物7-b(极性较小)，其保留时间为15.51min。
分子式:c27h21f6no6s分子量:601.1lc-ms(m/e):624.1(m+na+)
化合物7-a：
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:8.19(s,1h),8.10(d,j＝8.0hz,1h),7.91(d,j＝8.0,1h),7.71-7.75(t，1h),7.50(d，j＝1.0hz，1h),7.18-7.20(m，1h),6.98(d,j＝8.4,3h),6.83(d,j＝8.6hz,1h),6.37-6.74(t,1h),5.35-5.37(m,1h),4.00(s,2h),2.85(d,j＝7.0,2h),2.21(d,j＝7.0,2h),1.65(s,3h)。
化合物7-b：
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:8.21(s,1h),8.11(d,j＝8.0hz,1h),7.88(d,j＝8.0,1h),7.69-7.74(m,2h),7.19(d,j＝8.8,1h),6.98-7.03(m,3h),6.84(d,j＝8.8hz,1h),6.37-6.74(t,1h),5.35-5.37(m,1h),4.03(s,2h),2.82(d,j＝6.8,2h),2.19(d,j＝6.8,2h),1.65(s,3h)。
本实验例中化合物7-a或7-b为本发明中化合物7-1或7-2。
实施例8(cisortans)n-(6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4–((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,-1’-环丁烷]-3’-基)环丙烷甲酰胺的制备(化合物9-1和化合物9-2)
化合物9-a
1.叔丁基(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1’-环丁烷]-3’-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1’-环丁烷]-3’-羧酸(400mg,0.68mmol，其制备方法参见实施例4中的制备步骤且经过c18反相柱分离，流动相为水:乙腈＝0～50％)、tea(96mg,0.95mmol)和dppa(239mg,0.87mmol)溶于t-buoh(12ml)，85℃下反应8h。反应完毕直接旋干，用于下一步。
2.6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1’-环丁烷]-3’-胺的制备
将叔丁基(6-溴-4–((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1’-环丁烷]-3’-基)氨基甲酸酯(20mg,0.035mmol)溶于dcm(1ml)，滴加tfa(1ml)。反应完毕直接旋干，用于下一步。
3.n-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1’-环丁烷]-3’-基)环丙烷甲酰胺的制备
将6-溴-4–((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1’-环丁烷]-3’-胺(50mg,0.1mmol)、环丙甲酸(19mg,0.22mmol)、dmap(27mg,0.22mmol)和edci(42mg,0.22mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，2h后反应完毕，加水(5ml)，dcm萃取三次(3×10ml)，合并有机相，经无水na2so4干燥，过滤，旋干，正向柱层析纯化(pe:ea＝3：1)得产物(41mg，收率71.8％)。
4.n-(6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4–((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]恶嗪-2,-1’-环丁烷]-3’-基)环丙烷甲酰胺的制备
将n-(6-溴-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1’-环丁烷]-3’-基)环丙烷(41mg,0.075mmol)、2-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(32mg,0.11mmol)、k2co3(21mg,0.15mmol)和pd(pph3)4(0.0075mg,0.0075mmol)，溶于甲苯(5ml)与水(1ml)的混合溶液中，n2保护，90℃下反应8h。加入水(5ml)，ea萃取三次(3×5ml)，合并有机相，经无水na2so4干燥，过滤，旋干，经高压c18反向柱分离(水:乙腈＝9:1～0:100)得终产物(15mg，收率32.0％)。
分子式:c29h24f6n2o5s分子量:626.1lc-ms(m/e):627.1(m+h+)
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:8.17(s,1h),8.10(d,j＝8.4,1h),7.88(d,j＝8.4,1h),7.72(t,1h)，7.61-7.63(m,1h)，7.26(m,1h)，7.21-7.23(m,1h)，6.95-7.02(m,3h)，6.82(s,1h),6.35-6.71(t,1h)，5.86(s,1h),4.26-4.40(m,1h),3.90(s,2h)，2.61-2.67(m,2h)，2.25-2.30(m,2h),1.36-1.39(m,1h),0.99-1.03(m,2h)，0.78-0.82(m,2h)。
化合物9-b
1.叔丁基(6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1’-环丁烷]-3’-基)氨基甲酸酯的制备
将6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,1’-环丁烷]-3’-羧酸(400mg,0.68mmol，来自于实施例4中化合物4-b)、tea(96mg,0.95mmol)和dppa(239mg,0.87mmol)溶于t-buoh(12ml)，85℃下反应8h。反应完毕直接旋干用于下一步。
2.6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪2,1’-环丁烷]-3’-胺的制备
将叔丁基(6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2],1’-环丁烷]-3’-基)氨基甲酸酯(40mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(1ml)中，滴加tfa(1ml)，25℃下反应2h。反应完毕，蒸干溶剂，经饱和nahco3溶液调至ph＝8-9，加入水(10ml)，ea萃取三次(3×15ml)，合并有机相，经无水na2so4干燥，过滤，旋干，正向柱层析(dcm:meoh＝50:1～20:1)得产物(20mg，收率60.0％)。
3.n-(6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪-2,-1’-环丁烷]-3’-基)环丙烷甲酰胺的制备
将6-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3,4-二氢螺[苯并[b][1,4]噁嗪2,1’-环丁烷]-3’-胺(50mg,0.09mmol)、环丙甲酸(9.3mg,0.108mmol)、dmap(22mg,0.18mmol)和edci(34.5mg,0.18mmol)溶于二氯甲烷(6ml)，2h后反应完毕，刮板得到终产物(30mg，收率53.2％)。
分子式:c29h24f6n2o5s分子量:626.1lc-ms(m/e):627.1(m+h+)
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:8.20(s,1h),8.10(d,j＝7.6hz,1h)，7.91(d,j＝7.6,1h)7.71-7.75(t，1h),7.62(d，j＝2.0hz，1h)，7.21-7.23(m，1h)，6.98-7.02(m，3h)，6.83(d，j＝9.2hz,1h)，6.37-6.74(t,1h)，6.02(d，j＝6.0hz，1h),4.59-4.64(m,1h),4.00(s,3h),2.60-2.66(m,2h),2.25-2.30(m,2h),1.38-1.41(m,1h),1.00-1.03(m,2h),0.77-0.82(m,2h)。
化合物9-a或9-b对应于本发明化合物9-1或9-2。
实施例93-(6'-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4'-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3',4'-二氢螺[氮杂环丁烷吖丁啶-3,2'-苯并[b][1,4]噁嗪-1-基)-2,2-二甲基-3-氧代丙酸的制备(化合物10)
1.甲基3-(6'-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4'-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3',4'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,2'-苯并]并[b][1,4]噁嗪]-1-基)-2,2-二甲基-3-氧代丙酸酯的制备
将6'-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4'-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3',4'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,2'-苯并[b][1,4]噁嗪](140mg,0.26mmol，其制备方法参见实施例1)溶于dcm(20ml)中，加入3-甲氧基-2,2-二甲基-3-氧代丙酸(75.2mg,0.51mmol)、dmap(63.0mg,0.52mmol)和edci(98.4mg,0.51mmol)，加毕，25℃下反应2h，反应结束，体系直接旋干经c18柱层析提纯(水/乙腈＝2/8)得产物(110mg，收率62.9％)。
2.3-(6'-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4'-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3',4'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,2'-苯并[b][1,4]噁嗪-1-基)-2,2-二甲基-3-氧代丙酸的制备
将甲基3-(6'-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4'-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3',4'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,2'-苯并]并[b][1,4]噁嗪]-1-基)-2,2-二甲基-3-氧代丙酸酯(100mg,0.15mmol)加入甲醇(10ml)、thf(10ml)和水(4ml)的混合体系中，后加入氢氧化锂一水合物(25.0mg,0.60mmol)，40℃下反应2小时，体系用1nhcl调节ph到5，后旋干溶剂加入ea(80ml)和水(40ml)萃取分液，有机相经c18柱层析提纯(水/乙腈＝4/6)得产物(48mg，收率48.5％)。
分子式:c29h24f6n2o7s分子量:658.6lc-ms(m/e):659.2(m+h+)
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:8.25-8.21(m,2h),8.07-8.01(m,1h),7.91-7.85(m,1h),7.61(s,1h),7.31-7.28(m,1h),7.11-7.75(m,5h),4.65-4.63(m,1h),4.48-4.40(m,1h),4.33-4.15(m,3h),4.05-3.98(m,1h),1.36(s,6h).
实施例102-(6'-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4'-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3',4'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,2'-苯并[b][1,4]噁嗪]-1-基)-乙酸的制备(化合物12)
1.乙基3-(6'-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4'-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3',4'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,2'-苯并[b][1,4]噁嗪]-1-基)-乙酸酯的制备
将6'-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4'-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3',4'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,2'-苯并[b][1,4]噁嗪](80mg,0.14mmol)溶于ch3cn(4ml)中，加入溴乙酸乙酯(28mg,0.17mmol)和k2co3(23mg,0.16mmol)，加毕，15℃下反应10小时，反应结束，体系直接旋干经硅胶柱层析提纯(pe/ea＝2/1)得产物(72mg,收率81.6％)。
2.2-(6'-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4'-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3',4'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,2'-苯并[b][1,4]噁嗪]-1-基)-乙酸的制备
乙基3-(6'-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)-4'-((3-(三氟甲基)苯基)磺酰基)-3',4'-二氢螺[氮杂环丁烷-3,2'-苯并[b][1,4]噁嗪]-1-基)-乙酸酯(72.0mg,0.11mmol)加入甲醇(1ml)、thf(1ml)和水(1ml)的混合体系中，后加入氢氧化锂一水合物(10.0mg,0.25mmol)，20℃下反应20小时，体系用1nhcl调节ph到5，后旋干溶剂经c18柱层析提纯(水/乙腈＝6/4)得产物(16mg,收率24.1％)。
分子式:c26h20f6n2o6s分子量:602.1lc-ms(m/e):603.1(m+h+)
1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:8.25(s,1h),8.20-8.18(d,j＝8hz,1h),7.91-7.88(d,j＝12hz,1h),7.77-7.73(t,j＝8hz,1h),7.61(s,1h),7.21-7.18(m,1h),7.01-6.96(m,3h),6.86-6.84(d,j＝8hz,1h),6.74-6.37(t,j＝74hz,1h),4.52-4.51(m,1h),4.32(s,2h),3.83(m,5h).
实验方案
以下提供本发明部分化合物的示例性实验方案，以显示本发明化合物有利活性和有益技术效果。但是应当理解，下述实验方案仅仅是对本发明内容的示例，而不是对本发明范围的限制。
实验例本发明化合物的体外细胞学活性测试物本发明化合物部分，自制，其化学名称和结构见制备实施例。
下述实验中所用缩写代表的含义如下：
hek293t：人胚肾细胞衍生细胞株；
rorγ：维甲酸受体相关孤儿受体γ；
gla4：酵母转录激活因子；
pgl4.35：荧光素酶报告基因载体；
pbs：磷酸盐缓冲液；
dmso：二甲基亚砜；
dmem：达尔伯克改良伊格尔培养基；
fbs：胎牛血清；
co2：二氧化碳；
ec50：半数有效浓度；
实验方法：采用gal4-rorγ荧光素酶报告基因检测实验进行化合物对rorγ活性调节的检测。
实验步骤：
1.细胞悬液制备和接种
1.1培养细胞生长至指数生长期，移除培养基，用pbs清洗。
1.2胰酶消化，使细胞分散。用完全生长培养基清洗一次。
1.3取出上清，用pbs清洗两次。用培养基重悬至合适浓度。
1.4每个平皿接种6×106个细胞，37℃，5％co2培养箱中培养16小时。
2.细胞转染
2.1将转染试剂和转染培养基混合颠倒混匀，室温孵育5分钟。
2.2将含gal4-ror的质粒和pgl4.35荧光素酶质粒加到混合物中，颠倒混匀，室温孵育20分钟。
2.3将混合物加到接种细胞的平皿中，37℃，5％co2培养箱中培养4-7小时。
3.加入化合物
3.1用dmso将化合物配制成10mm母液，用dmso3倍梯度稀释，共10个浓度。
3.2取25nl化合物稀释液加到384孔板中。溶媒对照孔和基线对照孔加入25nldmso。
3.3使用含过滤过的fbs的无酚红培养基配制细胞悬液，384孔板每孔接种15,000细胞。
3.4除基线对照孔外，每孔加入0.25μm乌索酸。
3.537℃，5％co2培养箱中培养16-20小时。
4.读发光值
4.1将细胞和检测试剂放至室温。
4.2每孔加入25μl检测试剂，避光震动5分钟。
4.3酶标仪读取发光值。
5.数据处理
5.1将活性％值使用graphpad5.0拟合ec50值和emax％。
实验结果
表1本发明化合物的体外细胞学活性
由表1可知，本发明化合物对rorγ具有有效的调节作用，能够有效促进th17细胞分化，具有治疗癌症的潜在临床价值。
实验例2本发明化合物的药代动力学实验
供试品本发明化合物1、4-a、4-b、9-a、9-b其制备参见本发明说明书中实施例。
供试品溶液准备
1、化合物1溶液的配制
(1)静脉推注给药(iv)：取化合物12.47mg，加入dmso溶液112.6μl，涡旋、超声溶解，继续加入
(2)口服给药(po)：取化合物1mbp30.35加入7.223h4.0buffer，在烧杯中持续搅拌，边搅拌边给药，浓度为1mg/ml。
2、化合物4-a溶液的配制
(1)静脉推注给药(iv)：取化合物4-a2.34mg，加入1.756mg/mlna2co3的0.9％氯化钠溶液2.263ml，涡旋，超声至溶液澄清，50℃水浴保温20分钟，澄清，涡旋混匀即得无色透明溶液，浓度为1mg/ml。
(2)口服给药(po)：取化合物4-a4.68mg，置于组织研磨器中，加入4.526ml上述溶媒，以1000rpm的转速研磨均匀，即得终浓度为1mg/ml的均匀混悬液。
3、化合物4-b溶液的配制
(1)静脉推注给药(iv)：取化合物4-b2.83mg，加入dmso138μl，超声溶解，继续加入solutol(聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯)83μl，涡旋混匀，最后加入灭菌注射用水2.544ml，涡旋混匀，即得无色透明溶液,浓度为1mg/ml。
(2)口服给药(po)：化合物4-b4.91mg，置于组织研磨器中，加入4.797ml上述溶媒，以1000rpm的转速研磨均匀，即得终浓度为1mg/ml均匀混悬液。
4、化合物9-a溶液的配制
(1)取化合物9-a2.48mg，加入dmso122.9μl，超声溶解，加入kolliphorhs15(聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯)74μl，涡旋混匀，最后加入灭菌注射用水2.261ml，涡旋混匀，即得无色透明溶液，浓度为1mg/ml。
5、化合物9-b溶液的配制
(1)静脉推注给药(iv)：取化合物9-b2.64mg，加入dmso131μl，超声溶解，加入kolliphorhs15(聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯)78.8μl，涡旋混匀，最后加入灭菌注射用水2.417ml，涡旋混匀，即得无色透明溶液，浓度为1mg/ml。
(2)口服给药(po)：取化合物9-bmbp33.41mg，加入4.978mlph4.0buffer，在烧杯中持续搅拌，边搅拌边给药，浓度为1mg/ml。
实验方法
给药
供试品静脉推注给药(iv)，给药剂量为5mg/kg，给药体积5ml/kg；
口服给药(po)，给药剂量为10mg/kg，给药体积10ml/kg。
采血
给药后0.083、0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、24h，进行尾静脉采血，每个时间点采取100μl左右全血，在8000rpm的高速离心机中离心6min分离血浆，血浆于-80℃冰箱冻存。
血浆样品分析
采用蛋白沉淀法：取20μl血浆至96孔深孔板中，加入200μl内标溶液，涡旋10min，然后4000转/分钟离心20min，取100μl上清液，加入100μl水，涡旋3min；lc-ms/ms待分析。
实验结果
表2.本发明化合物的小鼠pk评价结果(iv)
表3.本发明化合物的小鼠pk评价结果(po)
其中，t1/2代表半衰期；cmax代表最大的血药浓度值；auclast代表药时曲线下面积0→t；cl代表清除率；mrt代表平均滞留时间；vss代表表观分布容积；f代表生物利用度；
实验结论
表2、表3实验数据表明，静脉注射或口服本发明化合物在生物体内具有较高的暴露量，适宜的半衰期和清除率，展现出良好的药代动力学性质，具有很好的临床应用前景。