本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种治疗高血压症的片剂及其制备方法。
背景技术：
阿齐沙坦是一款治疗高血压症的血管紧张素ii受体拮抗剂药物，多用于治疗高血压症，也是目前唯一处于末期临床的血管紧张素ii受体拮抗剂(沙坦类)药物。该药物由日本武田制药公司在2012年上市，其临床阶段的疗效显著。
阿齐沙坦属于难溶性药物，在水中的溶解度小于9μg/ml。结构式如下：
药物在体内的生物利用度受药物的溶解影响很大。阿齐沙坦几乎不溶于水，为难溶性药物，在制成药物制剂时，往往采用微粉化的阿齐沙坦微粒，粒径控制在15μm以下，以保证药物在体内的吸收和药物的临床疗效。
cn101528262a公开了一种稳定和具有优良溶出性质的药物组合物，其含有低熔点的油状无物，低粘度的粘合剂，其主要的特点是采用低粘度的粘合剂来提高阿齐沙坦的溶出，但是采用低粘度的粘合剂来提高阿齐沙坦的体外溶出往往有限。
cn103705510a公开了一种阿齐沙坦固体组合物的制备方法。所述制备方法包括将阿齐沙坦制备混悬溶液，将混悬溶液进行湿法粉碎后采用喷入的方式加入到药物组合物的稀释剂中，干燥制备成阿齐沙坦药物组合物的颗粒和粉末；最后将颗粒和粉末制备成阿齐沙坦药用最小剂量单位。解决了采用常规粉碎方法制备阿齐沙坦微粒时杂质急剧增加的问题，但工艺较为复杂。
cn102895205a公开了一种快速溶出的阿齐沙坦药物制剂，阿齐沙坦粒径d90≤20μm，该方法通过控制粒径的方式改善溶出，但溶出度仍有待提高，且微粉化的活性成分稳定性会下降。
cn102793680a公开了一种阿齐沙坦固体分散体、制备方法及其药物组合物，采用阿齐沙坦与其药学上可接受的载体材料制成固体分散体系统，该方法制备的片剂溶出度仍较低。
cn106333930a公开了一种阿齐沙坦微丸片及其制备方法，所述阿齐沙坦微丸片以阿齐沙坦微丸和药用辅料压片而成，提高了药物的溶出速度和生物利用度，但是该阿齐沙坦微丸片在流化床微丸制备过程中，药物可能以转晶、部分转晶或不定型结晶形式覆载到丸芯上，影响药效的发挥，此外，该工艺步骤复杂，很难应用于工业化生产。
cn104306344a公开了一种阿齐沙坦片剂及其制备方法，所述阿齐沙坦片剂以阿齐沙坦、微晶纤维素、kg1000以及药学上可接受的其它辅料，采用干法直接压片工艺压制而成，制备的片剂溶出度有待提高。
cn104523632a公开了一种阿齐沙坦片，其是将阿齐沙坦、聚维酮溶解在二乙二醇乙基醚中，加入二氧化硅吸附，再与其他辅料混合直压而成。然而采用粉末直接压制阿齐沙坦片，虽然工艺简单，但较难保证混合的均匀性，压片过程容易产生分层现象，且均未从本质上解决体外溶出的问题。
cn108553433a，选用阿齐沙坦、稀释剂(一)、稀释剂(二)、稀释剂(三)、稳定剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂。制得的阿齐沙坦片外观光洁，硬度较好，片重差异小，含量均匀，但工艺复杂，体外溶出有待提高。
目前为止，现有技术中采用的药用辅料和制剂技术仍然无法解决阿齐沙坦溶出度差的问题。且制备的阿齐沙坦片剂仍存在稳定性差，安全性有待提高等问题。
技术实现要素：
针对现有技术的缺陷，发明人发现采用固体分散体熔融制粒技术可以提高阿齐沙坦的药物分散度和亲水性，进一步发现将固体分散体与特定填充剂乳糖和玉米淀粉的混合物，以及崩解剂低取代羟丙基纤维素混合，压制成片，可以进一步加快水分渗入片剂内部，加快崩解，提高阿齐沙坦的溶出度和稳定性。
具体而言，本发明是通过如下技术实现的：
一种治疗高血压症的固体分散体，包含包含阿齐沙坦和聚乙二醇制备的固体分散体，所述阿齐沙坦和聚乙二醇的重量比为1：1.2-1.8。
所述聚乙二醇规格选自peg200-8000中的一种或多种。
优选的，所述聚乙二醇为peg1500-6000中的一种或多种。
所述治疗高血压症的固体分散体可按照教科书和/或其他现有技术方法，进一步制备成片剂、胶囊剂或颗粒剂等剂型，且仍保留原有特性。
本发明进一步提供了一种治疗高血压症的片剂，包含上述阿齐沙坦和聚乙二醇制备的固体分散体，填充剂、崩解剂、润滑剂。
所述填充剂为乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素、蔗糖、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇中的一种或几种。
所述填充剂为乳糖、玉米淀粉、微晶纤维素中的一种或几种。
优选的，所述填充剂为乳糖和玉米淀粉的混合物。
进一步优选的，所述乳糖和玉米淀粉的重量比为1:2-3。
更加优选的，所述乳糖和玉米淀粉的重量比为1:2.5。
所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素。
所述润滑剂为硬脂酸镁。
所述治疗高血压的片剂具体含有如下重量份的组份：
优选的，所述治疗高血压的片剂具体含有如下重量份的组份：
本发明还提供了一种治疗高血压症的片剂的制备方法，由如下方法制备：阿齐沙坦加入到聚乙二醇熔融液中，搅拌均匀，将得到的混悬熔融液加入到填充剂、崩解剂，搅拌制粒，加入润滑剂，混合，压片。
优选的，所述治疗高血压症的片剂的制备方法，由如下方法制备：阿齐沙坦加入到聚乙二醇熔融液中，搅拌均匀，得混悬熔融液；称取处方量的填充剂和崩解剂，混合均匀，加入上述的混悬熔融液，搅拌制粒，所制备颗粒中加入润滑剂，混合，压片。
与现有技术相比，本发明制备工艺简单，片剂崩解迅速，药物溶出速度快，稳定性更好。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
1)处方
2)制备方法
阿齐沙坦加入到聚乙二醇4000和peg1500的熔融液中，搅拌均匀，得混悬熔融液；
称取处方量的玉米淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入上述混悬熔融液，搅拌制粒，所制备的颗粒中加入硬脂酸镁，混合，压片。
实施例2
1)处方
2)制备方法
阿齐沙坦加入到聚乙二醇2000熔融液中，搅拌均匀，得混悬熔融液；
称取处方量的玉米淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入上述混悬熔融液，搅拌制粒，所制备的颗粒中加入硬脂酸镁，混合，压片。
实施例3
1)处方
2)制备方法
阿齐沙坦加入到聚乙二醇6000熔融液中，搅拌均匀，得混悬熔融液；
称取处方量的玉米淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入上述混悬熔融液，搅拌制粒，所制备的颗粒中加入硬脂酸镁，混合，压片。
实施例4
1)处方
2)制备方法
阿齐沙坦加入到聚乙二醇8000熔融液中，搅拌均匀，得混悬熔融液；
称取处方量的玉米淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入上述混悬熔融液，搅拌制粒，所制备的颗粒中加入硬脂酸镁，混合，压片。
实施例5
1)处方
2)制备方法
阿齐沙坦加入到聚乙二醇200熔融液中，搅拌均匀，得混悬熔融液；
称取处方量的玉米淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入上述混悬熔融液，搅拌制粒，所制备的颗粒中加入硬脂酸镁，混合，压片。
实施例6
1)处方
2)制备方法
阿齐沙坦加入到聚乙二醇8000熔融液中，搅拌均匀，得混悬熔融液；
称取处方量的玉米淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入上述混悬熔融液，搅拌制粒，所制备的颗粒中加入硬脂酸镁，混合，压片。
实施例7
1)处方
2)制备方法
阿齐沙坦加入到聚乙二醇10000熔融液中，搅拌均匀，得混悬熔融液；
称取处方量的玉米淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入上述混悬熔融液，搅拌制粒，所制备的颗粒中加入硬脂酸镁，混合，压片。
实施例8
1)处方
2)制备方法
阿齐沙坦加入到聚乙二醇8000熔融液中，搅拌均匀，得混悬熔融液；
称取处方量的玉米淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入上述混悬熔融液，搅拌制粒，所制备的颗粒中加入硬脂酸镁，混合，压片。
实施例9
1)处方
2)制备方法
阿齐沙坦加入到聚乙二醇8000熔融液中，搅拌均匀，得混悬熔融液；
称取处方量的玉米淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入上述混悬熔融液，搅拌制粒，所制备的颗粒中加入硬脂酸镁，混合，压片。
实施例10
1)处方
2)制备方法
阿齐沙坦加入到聚乙二醇8000熔融液中，搅拌均匀，得混悬熔融液；
称取处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入上述混悬熔融液，搅拌制粒，所制备的颗粒中加入滑石粉，混合，压片。
实施例11
1)处方
2)制备方法
阿齐沙坦加入到聚乙二醇8000熔融液中，搅拌均匀，得混悬熔融液；
称取处方量的乳糖、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入上述混悬熔融液，搅拌制粒，所制备的颗粒中加入硬脂酸镁，混合，压片。
实施例12
1)处方
2)制备方法
阿齐沙坦加入到聚乙二醇8000熔融液中，搅拌均匀，得混悬熔融液；
称取处方量的玉米淀粉、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入上述混悬熔融液，搅拌制粒，所制备的颗粒中加入硬脂酸镁，混合，压片。
实施例13
1)处方
2)制备方法
阿齐沙坦加入到聚乙二醇8000熔融液中，搅拌均匀，得混悬熔融液；
称取处方量的淀粉、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入上述混悬熔融液，搅拌制粒，所制备的颗粒中加入硬脂酸镁，混合，压片。
实施例14
1)处方
2)制备方法
阿齐沙坦加入到聚乙二醇10000熔融液中，搅拌均匀，得混悬熔融液；
称取处方量的乳糖、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入上述混悬熔融液，搅拌制粒，所制备的颗粒中加入硬脂酸镁，混合，压片。
实施例15
1)处方
2)制备方法
阿齐沙坦加入到聚乙二醇8000熔融液中，搅拌均匀，得混悬熔融液；
称取处方量的甘露醇、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入上述混悬熔融液，搅拌制粒，所制备的颗粒中加入硬脂酸镁，混合，压片。
实施例16
1)处方
2)制备方法
阿齐沙坦加入到聚乙二醇8000熔融液中，搅拌均匀，得混悬熔融液；
称取处方量的山梨醇、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入上述混悬熔融液，搅拌制粒，所制备的颗粒中加入硬脂酸镁，混合，压片。
实施例17
1)处方
2)制备方法
阿齐沙坦加入到聚乙二醇8000熔融液中，搅拌均匀，得混悬熔融液；
称取处方量的蔗糖、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入上述混悬熔融液，搅拌制粒，所制备的颗粒中加入硬脂酸镁，混合，压片。
实施例18
1)处方
2)制备方法
阿齐沙坦加入到聚乙二醇8000熔融液中，搅拌均匀，得混悬熔融液；
称取处方量的预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入上述混悬熔融液，搅拌制粒，所制备的颗粒中加入硬脂酸镁，混合，压片。
对比实施例1
1)处方
2)制备方法
称取处方量的阿齐沙坦与聚维酮pvp-k30，加入400ml甲醇搅拌至溶解，将其转入真空干燥箱内，保持40℃，减压干燥24h后粉碎，过60目筛，即得到阿齐沙坦固体分散体，称处方量的固体分散体与除硬脂酸镁外的辅料。混合均匀后，过30目筛，再次混合后加入处方量硬脂酸镁，混合均匀后采用9.5mm冲模，以重量350mg，压力7～9kg，将混合物压片。
对比实施例2
1)处方
2)制备方法
阿齐沙坦和聚乙二醇6000加入400ml甲醇搅拌至溶解，将其转入真空干燥箱内，保持40℃，减压干燥24h后粉碎，过60目筛，即得到阿齐沙坦固体分散体；
称取处方量的玉米淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素，与所得阿齐沙坦固体分散体混合均匀，所制备的颗粒中加入硬脂酸镁，混合，压片。
对比实施例3
1)处方
2)制备方法
阿齐沙坦加入到聚维酮熔融液中，搅拌均匀，得混悬熔融液；
称取处方量的玉米淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入上述混悬熔融液，搅拌制粒，所制备的颗粒中加入硬脂酸镁，混合，压片。
对比实施例4
1)处方
2)制备方法
将阿齐沙坦气流粉碎，粉碎压力0.4mpa，d90＝38微米，处方量称取，然后与处方量的预胶化淀粉kg1000在多项运动混合机中混合均匀，再加入处方量的交联聚维酮、乳糖100、滑石粉混合均匀，在旋转压片机上用直接压片工艺压制而成。
对比实施例5
1)处方
2)制备方法
阿齐沙坦微粉化，控制d90<20微米，处方量称取；无水乳糖21an过65目筛，筛除颗粒，处方量称取；将微粉化阿齐沙坦与无水乳糖混合均匀，加入处方量的无水乳糖24an、硬脂酸镁、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、二氧化硅混合均匀，压片。
验证实施例
1.溶出度检测
对本发明实施例1-18和对比实施例1-5中制备的阿齐沙坦制剂，在25℃、60％rh长期放置12个月，分别测定0月和12月的溶出度。
检查方法为《中国药典》2010版规定的第二法，取本品，照溶出度与释放度测定法(通则0931第二法)，以ph5.5的磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5min时，取溶液10ml，滤过,取续滤液作为供试品溶液。照含量测定项下的色谱条件，取供试品溶液和对照品溶液各20μl，分别注人液相色谱仪，记录色谱图，计算每片的溶出量。
2.有关物质检测
对本发明实施例1-18和对比实施例1-5中制备的阿齐沙坦制剂，在25℃、60％rh长期放置12个月，分别测定0月和12月的有关物质。
取本品，研细，取细粉适量(约相当于阿齐沙坦10mg)，置20ml棕色量瓶中，加甲醇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml棕色量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录ⅴd)试验。以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相a为ph3.0缓冲液(称取1.36g磷酸二氢钾和1.74g戊烷磺酸钠，加入1000ml水使溶解，用磷酸调节ph至3.0)，流动相b为乙腈，按下表进行线性梯度洗脱，检测波长为251nm。另分别称取杂质1、杂质2、杂质3、杂质4、杂质5和阿齐沙坦对照品适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml约含阿齐沙坦0.5mg，已知杂质各5μg的溶液，作为系统测试溶液；精密量取系统测试溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，杂质2、杂质1、阿齐沙坦、杂质3、杂质5、杂质4依次出峰，各物质峰之间分离度应符合要求。取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％～25％；再精密量取供试品溶液和对照溶液各10μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图。扣除溶剂峰后，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，最大单个未知杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.2％)。
表1阿齐沙坦片放置0月的检测结果
表2阿齐沙坦片放置12月的检测结果