一种快速崩解型尼麦角林片及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种快速崩解型片剂的制备方法，具体涉及快速崩解型尼麦角林片的制备方法。

背景技术：

随着社会的人口老龄化，记忆和认知减退是正常老化不可避免的生理现象，而痴呆、轻度认知障碍和正常老化是出现在老年人中不同程度的认知减退状态，神经系统疾病已经成为威胁人类健康的一大杀手。以痴呆为例，老年痴呆症又称阿尔茨海默病，现已成为继心血管疾病、恶性肿瘤、脑卒中之后老年人的第四大杀手。该病是一种原发性退行性脑病，发生在老年期及老年前期，且随年龄增长而成倍增加，年过60岁，患病率为4％～8％，65岁后增加到10％，80岁后会超过30％。而中国老年痴呆的患者数也呈显著上升趋势，据统计，目前患者总数约有600万，居世界首位，全球患者中大约1/4在中国。

尼麦角林为半合成麦角碱衍生物。具有α-受体阻滞作用和扩血管作用。可加强脑细胞能量的新陈代谢，增加氧和葡萄糖的利用。促进神经递质多巴胺的转换而增加神经的传导，加强脑部蛋白质的合成，有效地改善记忆和学习能力，恢复神经原的正常功能迅速改善大脑衰退的症状，因而能有效地改善大脑衰退的症状。临床上尼麦角林以其独特的疗效，得到了广泛的应用。

尼麦角林对湿和热敏感，在高温和高湿条件下易降解。在尼麦角林与辅料进行的相容性研究中，发现尼麦角林与不同类型的崩解剂在高湿条件下相容性均较差，这与崩解剂极易吸湿有关。尼麦角林为bcs分类2类药物，属于低溶解性高渗透性药物，尼麦角林在制剂中的溶出是影响生物利用度的关键因素。目前上市的尼麦角林片，有的稳定性较好，但体外介质中崩解性差，体内生物利用度低下；有的崩解良好，但稳定性差，杂质增长迅速，效期内难以合格。需要克服的技术问题是，平衡稳定性和崩解性之间的相互影响，得到二者均满足要求的制剂。

尝试采用尼麦角林、微晶纤维素、磷酸氢钙、羧甲纤维素钠和硬脂酸镁制备尼麦角林片。其中，包衣为薄膜衣或糖衣。片芯组成中，对崩解有利的辅料为微晶纤维素和羧甲纤维素钠，其中微晶纤维素为填充剂具有较弱的崩解作用，市面型号较多；羧甲纤维素钠为亲水性粘合剂，市面上根据粘度不同分为低粘、中粘和高粘型。采用上述的处方组成，为了实现快速崩解溶出的目的，通常想到的方案是采用不同型号的微晶纤维素，提高崩解性；或者更换不同型号的羧甲纤维素钠，提高亲水性。

经试验，分别采用目前国内市场可购买到的各种不同型号的微晶纤维素例如小粒径的ph101、大粒径的ph200、高密度的ph301、低密度的kg802，和不同粘度的羧甲纤维素钠例如低粘的7lfph、中粘的7mfph、高粘的7hfph，采用常规方法，将辅料和主药混合后，采用直压工艺制备得到的尼麦角林片，或经过湿法制粒、干燥、整粒、过筛、压片等工艺，制备得到的尼麦角林片，均不能完全崩解，溶出缓慢。

技术实现要素：

基于目前尼麦角林片存在的问题，本发明提供了一种尼麦角林片的制备方法，将处方中的微晶纤维素和羧甲纤维素钠首先进行制粒，将制备的微晶纤维素-羧甲纤维素钠颗粒再与尼麦角林、磷酸氢钙、硬脂酸镁混合后直接压片，包衣和铝塑包装，得到尼麦角林片。采用本发明提供方法制备的尼麦角林片能够实现快速完全崩解，达到快速溶出的目的。

实验证明，如果不采用本发明中提供的方法，而采用将尼麦角林、微晶纤维素、羧甲纤维素钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁粉末直接压片工艺或者将主药、辅料共同混合后经湿法制粒工艺制备的尼麦角林片，均不能实现快速崩解、快速溶出的目的。

本发明提供一种不含传统崩解剂的尼麦角林片直压工艺，采用本发明提供的工艺制备的尼麦角林片崩解迅速，稳定性良好。

将处方中的微晶纤维素和羧甲纤维素钠通过制粒，使不能完全崩解，溶出缓慢的处方变为能够快速、完全崩解，溶出迅速的处方。本发明提供的方法既不含传统崩解剂保证了产品的稳定性，又实现了尼麦角林片的快速崩解、溶出。

本发明中一种快速崩解型尼麦角林片的制备方法，主要步骤为：

步骤一

制备具有快速崩解性能的复合辅料颗粒，具体制备过程为，将处方中的微晶纤维素和羧甲纤维素钠采用湿法制粒工艺进行制粒，将制备的微晶纤维素-羧甲纤维素钠颗粒干燥，对干燥后的颗粒进行粒径控制，得到具有快速崩解性能的复合辅料颗粒。

步骤二

混合：将制备的微晶纤维素-羧甲纤维素钠颗粒、尼麦角林、磷酸氢钙、硬脂酸镁混合一定转数，得到总混粉。

步骤三

压片：将制备的总混粉置于压片机内，进行压片，监控相关参数，制得尼麦角林素片。

步骤四

包衣：将制备的尼麦角林素片置于高效包衣锅内进行薄膜包衣，得到尼麦角林包衣片。

步骤五

铝塑包装：尼麦角林包衣片进行包装，得到成品。所述的包装指铝塑包装，材质为pvc-铝或pvdc-pvc-铝。

本发明的进一步改进在于：

步骤一中微晶纤维素和羧甲纤维素钠重量比为10:1～30:1；微晶纤维素和羧甲纤维素钠湿法制粒工艺包括湿法混合制粒工艺和沸腾制粒工艺；微晶纤维素-羧甲纤维素钠颗粒干燥包括烘箱干燥和沸腾干燥，干燥温度为30～70℃；微晶纤维素-羧甲纤维素钠颗粒进行粒径控制为采用18-200目筛网对微晶纤维素-羧甲纤维素钠颗粒进行整粒。

步骤二中所述的混合包括预混和总混两步。所述的预混为将微晶纤维素-羧甲纤维素钠颗粒、尼麦角林、磷酸氢钙进行混合；总混为在预混粉中加入硬脂酸镁进行总混。

步骤三中监控相关参数是指压片过程中对片厚、片重差异、硬度的监测。

步骤四中的薄膜包衣，选用的包衣材料为薄膜包衣预混剂，包括hpmc型和pva型。

步骤五中铝塑包装为pvdc-pvc-铝材质。

本发明的进一步改进在于：

步骤一中微晶纤维素和羧甲纤维素钠重量比为15:1～20:1；微晶纤维素和羧甲纤维素钠湿法制粒工艺选择湿法混合制粒工艺；微晶纤维素-羧甲纤维素钠颗粒干燥温度为40～60℃；微晶纤维素-羧甲纤维素钠颗粒进行粒径控制为采用24-100目筛网对微晶纤维素-羧甲纤维素钠颗粒进行整粒。

本发明的进一步改进在于：

步骤一中微晶纤维素-羧甲纤维素钠颗粒进行粒径控制为采用40-80目筛网对微晶纤维素-羧甲纤维素钠颗粒进行整粒。

步骤四中的薄膜包衣为hpmc型薄膜包衣预混剂，主要组成为：hpmc、二氧化钛和聚乙二醇。

由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步在于：

(1)本发明提供了一种提高尼麦角林片崩解性的新型方法，在本发明之前未有将微晶纤维素和羧甲纤维素钠进行制粒，从而提高崩解性的任何报道。采用本发明制备的微晶纤维素-羧甲纤维素钠颗粒除用于尼麦角林片外，还可用于其他任何需快速崩解的片剂中。

(2)本发明采用关键步骤制备的微晶纤维素-羧甲纤维素钠颗粒，在处方中的主要作用是使制备的尼麦角林片快速崩解，此外还具有粘合剂和填充剂的作用。实验证明，如果不采用本发明中提供的方法，而采用将尼麦角林、微晶纤维素、羧甲纤维素钠、磷酸氢钙、硬脂酸镁粉末直接压片工艺或者将主药、辅料共同混合后经湿法制粒工艺制备的尼麦角林片，均不能实现快速崩解、快速溶出的目的。

(3)采用本技术方案制备的尼麦角林片中不含传统崩解剂，制备的尼麦角林片在制备过程以及储存过程中不易吸湿，稳定性良好。

附图说明

图1.实施例与对照例在ph1.2介质中的溶出曲线(n＝6)；

图2.实施例与对照例在ph4.0介质中的溶出曲线(n＝6)；

图3.实施例与对照例在ph6.8介质中的溶出曲线(n＝6)；

上述溶出曲线考察中采用的溶出条件为：浆法，100转，900ml介质，每次取样5ml，取样后补加相同体积的空白溶出介质。检测方法：hplc方法，检测波长为288nm。

具体实施方式

现在在下列实施例中描述本发明，这些实施例仅仅用于说明本发明，而不对保护范围造成限制。

下列实施例中所用原料和辅料除特别说明外，均为普通市售原料和辅料。所用的主要设备为湿法混合制粒机，厂家：深圳市信宜特科技有限公司，型号：g10。旋转式压片机，厂家：上海信源制药机械有限公司，型号：zps8。三维混合机，厂家：聊城万合工业制造有限公司，型号：sbh-10。小型包衣机，厂家：上海黄海药检仪器有限公司，型号：by300a。片剂硬度仪，厂家：天津市天大天发科技有限公司，型号：yd-20kz。智能崩解仪，厂家：天津市天大天发科技有限公司，型号：2b-2e。溶出试验仪，厂家：天津市天大天发科技有限公司，型号：rc8md。高效液相色谱仪，厂家：株式会社岛津制作所，型号：lc-2030c。

快速崩解型尼麦角林片的处方、组成及制备工艺过程：

实施例1

表1实施例1尼麦角林片制备中的处方组成(10mg规格)

注：1.微晶纤维素、羧甲纤维素钠和纯化水按处方量均高投5％，以抵消制粒过程损失；2.配制包衣液时，多配制10％，以抵消包衣过程损失。

2、制备过程

(1)微晶纤维素和羧甲纤维素钠制粒

制粒：按处方量的105％称取微晶纤维素和羧甲纤维素钠，置于湿法混合制粒机内，设置搅拌桨转速和剪切浆转速，开启湿法混合制粒机，干混合2分钟。干混合时间达到后，保持湿法混合制粒机为开启状态，点击雾化加水按钮进行雾化加水。雾化加水结束后保持湿法混合制粒机为开启状态，继续制粒2分钟。待制粒时间到达预定时间后，点击出料按钮，进行出料，出料结束后关闭湿法混合制粒机。

干燥：将制备的微晶纤维素-羧甲纤维素钠颗粒均摊于烘盘内，置于干燥箱中，设置温度为40～60℃，待温度达到时开始计时，干燥3.5h后每0.5h取样约1g，使用快速水份测定仪，测水份，达到要求后，停止干燥，关闭干燥箱，记录干燥时间。

整粒：使用选定目数的筛网对微晶纤维素-羧甲纤维素钠颗粒进行整粒，将筛网以上的颗粒进行粉碎，使其全部通过选定目数的筛网。整粒结束后，将得到的微晶纤维素-羧甲纤维素钠颗粒置于洁净的物料袋内，密封，备用。

(2)混合

预混：称取处方量的微晶纤维素-羧甲纤维素钠颗粒、尼麦角林和磷酸氢钙置于混合机内。盖好料斗盖开启混合机，进行预混操作，混合转数为150～300转。

总混：称取处方量硬脂酸镁置于预混混合机内，盖好料斗盖开启混合机，进行总混操作，混合转数为100～200转。将混合机内总混颗粒出料至洁净的物料袋内，取样后，密封，取出的样品用于测定总混粉含量。

(3)压片

将总混粉一次性加入到压片机料斗中，开启压片机，设定压片机转速为20rpm进行压片操作，压片过程中将装药片的洁净物料袋袋口用硅胶松紧带扎于压片机出料口上，避免药片暴露。压片过程中监测外观、片重和片厚。压片结束后取样送检。取样结束后将装有素片的洁净物料袋密封，置于铝塑复合袋内，密封，做好标识存放备用。

(4)包衣

包衣液的配制：按处方量的110％称取薄膜包衣预混剂和纯化水，将包衣预混剂置于搅拌状态下的纯化水中，快速搅拌，使形成的团块散开，再降低搅拌速度使旋涡几乎消失，继续搅拌45分钟，备用。

包衣过程：安装好包衣机，调节压缩空气压力为0.05～0.3mpa。设定包衣锅转速为15～25rpm，设置进风温度为40～70℃，调节进风角度，使片床温度在40～55℃。将素片加入到包衣锅内，开启包衣机，预热10～30分钟，取样，称量包衣前片重。设置蠕动泵转速，使包衣液流速为5～15g/分钟，进行包衣。包衣过程中检查包衣片外观。包衣结束后，关闭蠕动泵，继续干燥10～30分钟，取样，称量包衣后片重，计算包衣增重。包衣结束后取样，检测水份、含量和溶出曲线。待包衣片冷却后，出料至洁净的塑料袋内，密封。

(5)铝塑包装

铝塑包装：安装好铝塑泡罩包装机，打开压缩空气、开启冷水机，设定各加热板温度140±20℃，热封温度180±20℃，接通电源，预热20～30分钟。将药片倒入料斗，待各加热板温度达设定值后，开启主机、检漏装置，空机运行，确定泡眼成型、热封、批号压印、冲裁均正常后开启下料开关正式工作。正常包装后，定期进行质量自查并记录。包装过程中随时剔除有黑点、色斑、松片、裂片等不合格药片，剔除不正常/不合格的铝塑片。包装结束后，随机取包装后样品，按内控质量标准检测。

以下实施例2至实施例5的制备工艺与实施例1的制备工艺一致，处方组成不同。

实施例2

表2实施例2尼麦角林片制备中的处方组成(5mg规格)

注：1.微晶纤维素、羧甲纤维素钠和纯化水按处方量均高投5％，以抵消制粒过程损失；2.配制包衣液时，多配制10％，以抵消包衣过程损失。

实施例3

表3实施例3尼麦角林片制备中的处方组成(30mg规格)

注：1.微晶纤维素、羧甲纤维素钠和纯化水按处方量均高投5％，以抵消制粒过程损失；2.配制包衣液时，多配制10％，以抵消包衣过程损失。

实施例4

表4实施例4尼麦角林片制备中的处方组成(10mg规格)

注：1.微晶纤维素、羧甲纤维素钠和纯化水按处方量均高投5％，以抵消制粒过程损失；2.配制包衣液时，多配制10％，以抵消包衣过程损失。

实施例5

表5实施例5尼麦角林片制备中的处方组成(10mg规格)

注：1.微晶纤维素、羧甲纤维素钠和纯化水按处方量均高投5％，以抵消制粒过程损失；2.配制包衣液时，多配制10％，以抵消包衣过程损失。

对照例：

分别采用粉末直压工艺和湿法制粒工艺制备对照例样品。

对照例1

表6对照例1尼麦角林片制备中的处方组成(10mg规格)

注：1.配制包衣液时，多配制10％，以抵消包衣过程损失。

制备过程

(1)混合

预混：称取处方量的尼麦角林、微晶纤维素、羧甲纤维素钠和磷酸氢钙置于混合机内。盖好料斗盖开启混合机，进行预混操作，混合转数为150～300转。

总混：称取处方量硬脂酸镁置于预混混合机内，盖好料斗盖开启混合机，进行总混操作，混合转数为100～200转。将混合机内总混颗粒出料至洁净的物料袋内，取样后，密封，取出的样品用于测定总混粉含量。

(2)压片

将总混粉一次性加入到压片机料斗中，开启压片机，设定压片机转速为20rpm进行压片操作，压片过程中将装药片的洁净物料袋袋口用硅胶松紧带扎于压片机出料口上，避免药片暴露。压片过程中监测外观、片重和片厚。压片结束后取样送检。取样结束后将装有素片的洁净物料袋密封，置于铝塑复合袋内，密封，做好标识存放备用。

(3)包衣

包衣液的配制：按处方量的110％称取薄膜包衣预混剂和纯化水，将包衣预混剂置于搅拌状态下的纯化水中，快速搅拌，使形成的团块散开，再降低搅拌速度使旋涡几乎消失，继续搅拌45分钟，备用。

包衣过程：安装好包衣机，调节压缩空气压力为0.05～0.3mpa。设定包衣锅转速为15～25rpm，设置进风温度为40～70℃，调节进风角度，使片床温度在40～55℃。将素片加入到包衣锅内，开启包衣机，预热10～30分钟，取样，称量包衣前片重。设置蠕动泵转速，使包衣液流速为5～15g/分钟，进行包衣。包衣过程中检查包衣片外观。包衣结束后，关闭蠕动泵，继续干燥10～30分钟，取样，称量包衣后片重，计算包衣增重。包衣结束后取样，检测水份、含量和溶出曲线。待包衣片冷却后，出料至洁净的塑料袋内，密封。

(4)铝塑包装

铝塑包装：安装好铝塑泡罩包装机，打开压缩空气、开启冷水机，设定各加热板温度140±20℃，热封温度180±20℃，接通电源，预热20～30分钟。将药片倒入料斗，待各加热板温度达设定值后，开启主机、检漏装置，空机运行，确定泡眼成型、热封、批号压印、冲裁均正常后开启下料开关正式工作。正常包装后，定期进行质量自查并记录。包装过程中随时剔除有黑点、色斑、松片、裂片等不合格药片，剔除不正常/不合格的铝塑片。包装结束后，随机取包装后样品，按内控质量标准检测。

以下对照例2制备工艺与对照例1一致。

对照例2

表7对照例2尼麦角林片制备中的处方组成(10mg规格)

注：1.配制包衣液时，多配制10％，以抵消包衣过程损失。

对照例3

表8对照例3尼麦角林片制备中的处方组成(10mg规格)

注：1.微晶纤维素、羧甲纤维素钠、磷酸氢钙和纯化水按处方量均高投5％，以抵消制粒过程损失；2.配制包衣液时，多配制10％，以抵消包衣过程损失。

制备过程

(1)辅料湿法制粒

制粒：按处方量的105％称取微晶纤维素、羧甲纤维素钠和磷酸氢钙，置于湿法混合制粒机内，设置搅拌桨转速和剪切浆转速，开启湿法混合制粒机，干混合2分钟。干混合时间达到后，保持湿法混合制粒机为开启状态，点击雾化加水按钮进行雾化加水。雾化加水结束后保持湿法混合制粒机为开启状态，继续制粒5分钟。待制粒时间到达预定时间后，点击出料按钮，进行出料，出料结束后关闭湿法混合制粒机。

干燥：将制备的辅料颗粒均摊于烘盘内，置于干燥箱中，设置温度为40～60℃，待温度达到时开始计时，干燥4.0h后每0.5h取样约1g，使用快速水份测定仪，测水份，达到要求后，停止干燥，关闭干燥箱，记录干燥时间。

整粒：使用选定目数的筛网对辅料颗粒进行整粒，将筛网以上的颗粒进行粉碎，使其全部通过选定目数的筛网。整粒结束后，将得到的辅料颗粒置于洁净的物料袋内，密封，备用。

(2)混合、(3)压片、(4)包衣、(5)铝塑包装同实施例1。

对照例4

表9对照例4尼麦角林片制备中的处方组成(5mg规格)

注：1.配制包衣液时，多配制10％，以抵消包衣过程损失。

制备过程

(1)湿法制粒

制粒：称取处方量的尼麦角林、微晶纤维素、羧甲纤维素钠和磷酸氢钙，置于湿法混合制粒机内，设置搅拌桨转速和剪切浆转速，开启湿法混合制粒机，干混合2分钟。干混合时间达到后，保持湿法混合制粒机为开启状态，点击雾化加水按钮进行雾化加水。雾化加水结束后保持湿法混合制粒机为开启状态，继续制粒5分钟。待制粒时间到达预定时间后，点击出料按钮，进行出料，出料结束后关闭湿法混合制粒机。

干燥：将制备的辅料颗粒均摊于烘盘内，置于干燥箱中，设置温度为40～60℃，待温度达到时开始计时，干燥4.0h后每0.5h取样约1g，使用快速水份测定仪，测水份，达到要求后，停止干燥，关闭干燥箱，记录干燥时间。

整粒：使用选定目数的筛网对辅料颗粒进行整粒，将筛网以上的颗粒进行粉碎，使其全部通过选定目数的筛网。整粒结束后，将得到的辅料颗粒置于洁净的物料袋内，密封，备用。

(2)混合、(3)压片、(4)包衣、(5)铝塑包装同实施例1。

质量研究

对采用实施例1-5和对照例1-4制备的样品按制定的质量标准进行了检测，尤其对比了实施例1-5样品和对照例1-4样品在不同介质中的溶出曲线情况。

表10实施例1-5和对照例制备样品的检测结果

由表10中数据可见采用本发明提供方法制备的实施例1-实施例5样品，在ph6.8介质中溶出明显高于对照例1-4制备的样品。崩解时限考察表明实施例1-实施例5制备的样品均能快速完全崩解，而对照例1和对照例2样品不崩解，对照例3和对照例4样品崩解不完全。

实施例1至实施例5制备的样品在上述3种介质中均在1min以内迅速崩解，表现为快速溶出。对照例1和对照例2样品在ph1.2介质和ph4.0介质中，因处方中磷酸氢钙在ph1.2介质和ph4.0介质中逐渐溶解，样品缓慢溶蚀，但不崩解，表现出溶出偏慢；在ph6.8介质中因磷酸氢钙不溶解，对照例样品不崩解，无法溶出。对照例3和照例4样品在上述3种介质中，崩解缓慢且不完全，崩解成大块儿后不再继续崩解，表现为缓慢溶出，在相同时间内溶出量明显小于实施例。