本发明属制药技术领域，具体涉及阿莫西林克拉维酸钾制剂及其制备方法。
背景技术：
阿莫西林，又名安莫西林或安默西林，是一种最常用的半合成青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，为一种白色粉末，是目前应用较为广泛的口服半合成青霉素之一。
克拉维酸钾为白色或微黄色结晶性粉末，单独应用无效，常与青霉素类药物联合应用以克服微生物产β-内酰胺酶而引起的耐药性，提高疗效。
阿莫西林和克拉维酸钾联合使用，适用于微生物产β-内酰胺酶流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌所致的下呼吸道感染、中耳炎、鼻窦炎、微生物产β-内酰胺酶金葡菌和产酶肠杆菌科细菌如大肠埃希菌、克雷伯菌属所致的尿路和皮肤软组织感染等；亦可用于肠球菌所致的轻、中度感染。
专利号为cn200810212280.7公开了一种阿莫西林/克拉维酸钾8∶1片及其制备方法，该制备方法是以质量可控性、混合均匀度好的中间混和原料为主药来源，该制备方法工艺简单为其优点，但是在生物利用度和含量均匀度方面不佳。
公布号为cn200910074500.9公开了一种阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备方法，该制备方法是将阿莫西林制成颗粒后与克拉维酸钾混合，再用等量递加法加入所有辅料进行混合，用该方法制备的片剂，其缺点是混合时间较长，加料要求较为严格，不易控制工艺的稳定性。
公布号为cn101897701b公开了一种阿莫西林克拉维酸钾片剂的制备工艺，是将将阿莫西林原粉制粒后，再与克拉维酸钾混合均匀，由此改善了主料自身的流动性，有效避免了直接压片所产生的顶裂、粘冲等现象。
专利申请号为201710569445.5公开了一种阿莫西林克拉维酸钾制剂及其制备方法，用该方法制备的阿莫西林克拉维酸钾分散片，是将阿莫西林和海藻糖溶于缓冲液中，通过蒸发制粒后，再与克拉维酸钾混合均匀，使得阿莫西林克拉维酸钾的稳定性提高，有关物质含量降低。与上述公开的专利相比，该发明方法缩短了工艺流程，减少了生产周期以及药物在空气中暴露时间，保证药品的稳定性，进一步提高了产品的质量，但是，在制剂过程中，用阿莫西林与海藻糖溶于缓冲液中，通过蒸发进行制粒，降低了阿莫西林的有效成分含量，减少了药物的疗效。
技术实现要素：
为解决现有技术之不足，本发明阿莫西林克拉维酸钾制剂及其制备方法，是将阿莫西林克拉维酸钾制备成两种剂型，一种是将阿莫西林和克拉维酸钾与一定量的水溶性基质混溶后，采用滴丸制备技术制备成滴丸，另一种是将阿莫西林和辅料进行微粉粉碎，将克拉维酸钾用一定量的水溶解后作为粘合剂，利用低温喷雾制粒方法制备成颗粒剂，利用上述两种方法制备的阿莫西林克拉维酸钾制剂，具有生物利用度高，吸收快，奏效迅速等优点。
采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明：
阿莫西林克拉维酸钾制剂及其制备方法，可以制成滴丸剂和颗粒剂，
1、制备成滴丸剂
1.1处方：原料：阿莫西林125(100.00-150.00)g克拉维酸钾31.25(30.00-33.00)g，
基质：聚乙二醇。
原料与基质配比：以g或kg为单位，按重量份计，原料∶基质＝1∶0.5～5。
1.2制备方法：
1.2.1按照处方所给出的配比，准确称取原料和基质，先将基质置于加热容器内，调整温度为(50～90)℃，待基质融化后，在搅拌状态下，缓慢加入原料，继续搅拌至药液呈熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，备用；
1.2.2调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在(50～90)℃，冷凝剂的温度冷却并保持在(40～-5)℃；
1.2.3将药液置于滴丸机的滴罐内，通过滴头滴入冷凝剂中，由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥，即得。
所述基质为聚乙二醇1000或聚乙二醇1500或聚乙二醇2000或聚乙二醇4000或聚乙二醇6000或聚乙二醇10000或聚乙二醇20000或上述两种或两种以上的混合物。
所述冷凝剂可以是液体石蜡、二甲基硅油、植物油中的任意一种或几种。
所述调整温度为50～90℃或使滴丸机的滴头温度加热并保持在50～90℃，优选与55-60℃。所述冷凝剂的温度冷却并保持在40～-5℃，优选与10～0℃。
制备方法优选与：取聚乙二醇4000468.75g，置化料罐中，开启化料罐的加热系统，调整温度为55-60℃，待聚乙二醇全部融化后，开启化料罐的搅拌桨，缓慢加入克拉维酸钾31.25g和阿莫西林125g，待药液成熔融液状态时，调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在55℃，冷凝剂的温度冷却并保持在3℃，将药液置于滴丸机的滴罐内，通过滴头滴入二甲基硅油中，由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥，即得。
2、制备成颗粒剂
2.1处方：
阿莫西林125(100-150)g克拉维酸钾31.25(30.00-33.00)g，辅料(稀释剂适量)微晶纤维素31.25(30.00-33.00)g，(崩解剂适量)二氧化硅3％～8％(崩解剂)羧甲淀粉钠3％～8％(粘合剂适量)微晶纤维素2％～4％(矫味剂适量)混合香精0.05％～1.0％(矫味剂适量)糖粉1.5kg润滑剂适量适量。
2.2制备方法
2.2.1取处方量的克拉维酸钾用适量的水溶解后，过滤，得克拉维酸钾溶解液，备用；
2.2.2取处方量的阿莫西林和一定量的辅料分别进行超微粉碎后，混合均匀，置喷雾制粒干燥机中，调整制粒干燥机温度为50-90℃，以克拉维酸钾溶解液为粘合剂，进行喷雾制粒，将制备好的颗粒用24-40目筛网整粒，加入适量的润滑剂进行总混，包装，即得。
所述克拉维酸钾用适量的水溶解，其水是指蒸馏水或纯化水。
所述辅料是指崩解剂、稀释剂、润滑剂和矫味剂。
所述崩解剂包括但不限于可溶性淀粉、二氧化硅、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种、二种或二种以上的混合物；按重量比为3-8％，优选与二氧化硅，用量为3-8％所述稀释剂包括但不限于糖粉、乳糖、微晶纤维素和预交化淀粉中的一种、二种或二种以上的组合物，按重量比为1-10％，优选与微晶纤维素，用量为10-90％。
所述润滑剂包括但不限于二氧化硅、滑石粉或硬脂酸镁，按重量比为3-8％，优选与硬脂酸镁，用量为3-8％。
所述矫味剂包括但不限于糖粉、乳糖、橘子香精、苹果香精、山楂香精，中的一种或二种以上混合物，优选与糖粉和橘子香精的混合物，其用量为0.05％～1.0％。
所述调整制粒机温度为50-90℃，优选与50-60℃。
所述将制备好的颗粒用24-40目筛网整粒，优选与用24目筛网整粒。
制备方法优选与：取克拉维酸钾31.25g用少量水溶解，过滤后，得克拉维酸钾溶解液，备用；取阿莫西林125g、微晶纤维素3.12％、二氧化硅5％、羧甲淀粉钠5％、糖粉1.5kg和橘子香精0.05％分别进行超威粉碎后，混合均匀，置喷雾制粒机中，调整喷雾制粒机温度为55℃，以克拉维酸钾溶解液为粘合剂，进行喷雾制粒，将制备好的颗粒用24目筛网整粒，加入适量的硬脂酸镁3.5％进行总混，包装，即得。
有益效果
本发明阿莫西林克拉维酸钾制剂及其制备方法，是将阿莫西林克拉维酸钾制备成两种剂型，一种是将阿莫西林和克拉维酸钾与一定量的水溶性基质混溶后，采用滴丸制备技术制备成滴丸；另一种是将阿莫西林和辅料进行微粉粉碎，将克拉维酸钾用一定量的水溶解后作为粘合剂，利用喷雾制粒方法制备成颗粒剂，利用上述两种方法制备的阿莫西林克拉维酸钾制剂，具有生产简单，生物利用度高，吸收快，奏效迅速等优点。
具体实施例
实施例1(滴丸的制备)(最好)
按上述制备方法中滴丸剂的制备方法进行制备，取聚乙二醇4000468.75g置化料罐中，开启化料罐的加热系统，调整温度为55℃，待聚乙二醇全部融化后，开启化料罐的搅拌桨，缓慢加入克拉维酸钾31.25g和阿莫西林125g，待药液成熔融液状态时，调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在55℃，冷凝剂的温度冷却并保持在3℃，将药液置于滴丸机的滴罐内，通过滴头滴入二甲基硅油中，由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥，即得。
实施例2
按上述制备方法中滴丸剂的制备方法进行制备，取聚乙二醇6000650g置化料罐中，开启化料罐的加热系统，调整温度为75℃，待聚乙二醇全部融化后，开启化料罐的搅拌桨，缓慢加入克拉维酸钾30g和阿莫西林100g，待药液成熔融液状态时，调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在75℃，冷凝剂的温度冷却并保持在-1℃，将药液置于滴丸机的滴罐内，通过滴头滴入二甲基硅油中，由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥，即得。
实施例3
按上述制备方法中滴丸剂的制备方法进行制备，取聚乙二醇10000765g置化料罐中，开启化料罐的加热系统，调整温度为75℃，待聚乙二醇全部融化后，开启化料罐的搅拌桨，缓慢加入克拉维酸钾33g和阿莫西林120g，待药液成熔融液状态时，调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在65℃，冷凝剂的温度冷却并保持在0℃，将药液置于滴丸机的滴罐内，通过滴头滴入二甲基硅油中，由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥，即得。
实施例4
按上述制备方法中滴丸剂的制备方法进行制备，取聚乙二醇20000688g置化料罐中，开启化料罐的加热系统，调整温度为85℃，待聚乙二醇全部融化后，开启化料罐的搅拌桨，缓慢加入克拉维酸钾32g和阿莫西林140g，待药液成熔融液状态时，调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在65℃，冷凝剂的温度冷却并保持在5℃，将药液置于滴丸机的滴罐内，通过滴头滴入二甲基硅油中，由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥，即得。
实施例5(颗粒剂的制备)(是最好)
按上述颗粒剂的制备方法进行制备，取克拉维酸钾31.25g用少量水溶解，过滤后，得克拉维酸钾溶解液，备用；取阿莫西林125g、微晶纤维素3.12％、二氧化硅5％、羧甲淀粉钠5％、糖粉1.5kg和橘子香精0.05％分别进行超威粉碎后，混合均匀，置喷雾制粒机中，调整喷雾制粒机温度为55℃，以克拉维酸钾溶解液为粘合剂，进行喷雾制粒，将制备好的颗粒用24目筛网整粒，加入适量的硬脂酸镁3.5％进行总混，包装，即得。
实施例6(颗粒剂的制备)
按上述颗粒剂的制备方法进行制备，取克拉维酸钾33.0g用少量水溶解，过滤后，得克拉维酸钾溶解液，备用；取阿莫西林130g、微晶纤维素33.0g、二氧化硅3％羧甲淀粉钠3％、糖粉1.5kg和橘子香精0.05％混合后分别进行超威粉碎后，混合均匀，置喷雾制粒机中，调整制粒机温度为60℃，以克拉维酸钾溶解液为粘合剂，进行喷雾制粒，将制备好的颗粒用40目筛网整粒，加入适量的二氧化硅4％进行总混，包装，即得。
实施例7(颗粒剂的制备)
按上述颗粒剂的制备方法进行制备，取克拉维酸钾32.0g用少量水溶解，过滤后，得克拉维酸钾滤液，备用；取阿莫西林150g、微晶纤维素32.0g、二氧化硅5％羧甲淀粉钠3％、糖粉1.5kg和橘子香精0.5％分别进行超威粉碎后，混合均匀，置喷雾制粒机中，调整制粒机温度为65℃，以克拉维酸钾溶解液为粘合剂，进行喷雾制粒，将制备好的颗粒用24目筛网整粒，加入二氧化硅5％进行总混，包装，即得。
实施例8(颗粒剂的制备)
按上述颗粒剂的制备方法进行制备，取克拉维酸钾31.5g用少量水溶解过滤后，得克拉维酸钾溶解液，备用；取阿莫西林140g、微晶纤维素31.5g、二氧化硅6％羧甲淀粉钠3％、糖粉1.5kg和橘子香精0.1％分别进行超威粉碎后，混合均匀，置喷雾制粒机中，调整制粒机温度为75℃，以克拉维酸钾溶解液为粘合剂，进行喷雾制粒，将制备好的颗粒用24目筛网整粒，加入二氧化硅7％进行总混，包装，即得。
实施例9
考察实施例1至实施例4所制备的滴丸和实施例5至实施例8所制备的颗粒剂与专利申请号为201710569445.5的专利所制备的分散片为对比样品，用阿莫西林含量为检测指标，进行溶出度检测，以证明本发明具有快速，高效的特点。
检测方法，按《中国药典》2015版四部中的滴丸、颗粒剂和分散片的溶出度检查方法分别进行检测，检测结果如下表：
上表表明；实施例1至实施例8的溶出度都好于对比样品的溶出度，其中实施例1和实施例5不论从溶出速度或溶出的量，都比其他实施例或对比样品强，所以说，用本发明制备的滴丸剂或颗粒剂具有奏效快、生物利用度高的优点。