安立生坦口服片剂及其制备方法与流程

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种安立生坦片剂及其生产方法。
背景技术：
：肺动脉高血压(pah)是一种特定类型的ph且是一种严重的、渐进性的且危及生命的肺血管系统疾病，其特征在于极度的血管收缩和肺动脉壁中平滑肌细胞的异常增生。肺中血管的严重收缩导致非常高的肺动脉压力。这些高压使得心脏难以泵送血液通过肺部以进行氧化。由于心脏努力地对抗这些高压进行泵送，患有pah的患者遭受极度的呼吸短促。患有pah的患者典型地产生肺血管阻力(pvr)的显著增加和肺动脉压力(pap)的持续升高，这最终导致右心室衰竭以及死亡。肺动脉高压药物根据作用机制的不同，主要分为磷酸二酯酶-5(pde-5)抑制剂、前列环素和内皮素受体拮抗剂。其中内皮素受体拮抗剂能完全与内皮素受体结合，从而达到延缓疾病恶化的目的，因此，近年对肺动脉高压药物的研究趋向于内皮素受体拮抗剂(era)。安立生坦最早是由basfpharma开发的一种内皮素受体拮抗剂。该药物于2007年6月15日获得fda批准，2010年10月19日获得cfda批准，口服用于治疗肺动脉高血压。因其拥有良好的治疗效果和安全性以及无重大的药物相互作用，已成为动脉高压市场上的领头羊。安立生坦化学名称为(+)-(2s)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，分子式为c22h22n2o4，相对分子量为378.42，其结构如式(i)所示。安立生坦为难溶性药物，在水和0.1mol·l-1盐酸溶液中几乎不溶，在片剂的实际生产中经常遇到溶出度低甚至不合格的问题。并且由于安立生坦在制剂中的含量较低，制备时难以充分混匀，因此在进行溶出度检测时经常存在片间溶出差异较大的问题，特别是扩大生产时，各批次的溶出差异性更大，直接影响药物的安全性和有效性。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种批次间溶出差异小的安立生坦片剂的生产工艺，制备得到的安立生坦片剂溶出度高、含量均匀度好、更适合工业化生产。具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：根据本发明所述的安立生坦片剂，以重量计，包含以下成分，其中安立生坦作为1份：安立生坦1乳糖8-25微晶纤维素3-10交联羧甲纤维素钠0.3-1.0硬脂酸镁0.05-0.5。优选地，包含以下成分和重量比：安立生坦1乳糖20微晶纤维素7交联羧甲纤维素钠0.8硬脂酸镁0.2。优选地，包含以下成分和重量比：安立生坦1乳糖10微晶纤维素3.5交联羧甲纤维素钠0.4硬脂酸镁0.1。根据本发明所述的安立生坦片剂，所述安立生坦片剂的单位剂量为5mg～10mg，优选5mg和10mg。根据本发明所述的安立生坦片剂，安立生坦的粒度为20um≤d(0.9)≤100um，优选20um≤d(0.9)≤50um，更优选25um≤d(0.9)≤40um。根据本发明所述的安立生坦片剂，乳糖和微晶纤维素乳糖和微晶纤维素通过微粉化进行预处理，粒度为10um≤d(0.9)≤80um，优选30um≤d(0.9)≤50um。根据本发明所述的安立生坦片剂，安立生坦片剂的硬度为5.00kg/cm2～15.00kg/cm2，优选硬度为6.00kg/cm2～10.00kg/cm2，更优选7.00kg/cm2。根据本发明所述的安立生坦片剂，乳糖与微晶纤维素的重量比为2～4：1，例如乳糖与微晶纤维素的重量比为2.86：1。根据本发明所述的安立生坦片剂，其为薄膜包衣片，包衣采用的包衣材料为胃溶型包衣材料，例如另一方面，本发明提供一种安立生坦片剂的制备工艺，本发明采用直压工艺，具体工艺如下：1)将安立生坦进行微粉化，乳糖和微晶纤维素过筛；2)将微粉后的安立生坦与乳糖混合均匀，整粒；3)将步骤2)所得颗粒与微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀；4)压片，制得素片；5)任选地，包衣。在本发明的一个实施方案中，所述微粉化处理可以是用粉碎机进行粉碎。通常来说，可通过万能粉碎机、微粉碎机、涡轮粉碎机、球磨机或气流粉碎机等设备对原料进行粉碎，优选地采用微粉碎机粉碎。在本发明的一个实施方案中，整粒机孔径筛网为0.20mm～5.00mm，优选0.50mm～1.50mm，例如1.0mm～1.50mm。在本发明的一个实施方案中，整粒机转速为100rpm～500rpm，优选300rpm～400rpm。在本发明的一个实施方案中，步骤(4)中，压片机的主压力平均值为6.00～10.00kn，优选7.00～8.00kn。在本发明的一个实施方案中，本发明所述安立生坦片剂的制备方法，包括如下步骤：(1)将安立生坦进行微粉，控制其粒度20um≤d(0.9)≤40um，将乳糖和微晶纤维素通过微粉化，粒度为10um≤d(0.9)≤80um；(2)安立生坦与乳糖混合均匀，然整粒。(3)将步骤(2)所得颗粒依次与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀；(4)将步骤(3)所得中间体物料加入到压片机中压片，压力为6.00～10.00kn；(5)任选地，包衣。在本发明的一个实施方案中，本发明所述工业化大规模生产安立生坦片剂的方法，包括如下步骤：(1)将安立生坦进行微粉，控制其粒度20um≤d(0.9)≤35um，将乳糖和微晶纤维素通过微粉化，粒度为30um≤d(0.9)≤50um；(2)在料斗混合机中，将微粉后的安立生坦先与一半处方量的乳糖混合均匀，然后整粒。(3)将步骤(2)所得颗粒在料斗混合机中，与另一半处方量的乳糖混合均匀，然后与微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合均匀，最后与硬脂酸镁混合均匀；(4)将步骤(3)所得中间体物料加入到压片机中压片，控制压片压力为7.00～8.00kn；(5)任选地，加入包衣锅中进行包衣。本发明采用粉末直接压片法制备安立生坦片剂，生产工艺简单、易于操作、成本低廉、重现性好，所得安立生坦片剂溶出度高、生物利用度高且稳定性好，各批次间的溶出差异非常小，特别适合工业化大规模生产，市场前景广阔。附图说明图1为实施例3-5片剂在水中的溶出曲线。图2为实施例3-5片剂在0.1mol/l盐酸中的溶出曲线。图3为实施例3-5片剂在ph＝4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线。图4为实施例3-5片剂在ph＝6.8醋酸盐缓冲液中的溶出曲线。具体实施方式为了进一步说明本发明，下面将结合具体实施例对本发明进行具体阐述，但本发明的保护范围并非限定于具体实施例。实施例1粒度考察表1结论：通过对休止角、片重差异、混合均匀度、素片含量均匀度以及素片的溶出度等进行考察，在本发明粒径下，所得素片片重差异小，且具有良好的含量均匀度和混合均匀度。实施例2硬度考察表2结论：通过对素片外观、脆碎度等进行考察，当安立生坦素片的硬度范围为6.00以上时，所得片剂完整光洁、色泽均匀，无缺角、破碎。实施例3片剂处方：制备工艺：(1)原辅料预处理：将安立生坦过筛，控制d(0.9)为24.9um，乳糖及微晶纤维素控制d(0.9)为43.9um；(2)将处方量的安立生坦及一半处方量的乳糖投入料斗混合机中，混合10min；(3)将(2)中所得中间体物料加入整粒机中进行整粒；(4)将整粒后的中间体物料与另一半处方量的乳糖加入料斗混合机中，混合10min；(5)将处方量的微晶纤维素及交联羧甲纤维素钠加入料斗混合机中，混合15min；(6)将处方量的硬脂酸镁加入料斗混合机中，混合10min；(7)将(6)中所得物料加入旋转压片机中进行压片，主压力平均值7.5kn，所得素片硬度为6.75kg/cm2；(8)包衣：将素片加入包衣锅中，控制包衣温度为35～45℃，待包衣液全部用完后停止包衣。实施例4片剂处方：制备工艺：将安立生坦微粉过筛，控制d(0.9)为34.1um；乳糖及微晶纤维素控制d(0.9)为43.9um；在压片过程中，设置主压力平均值8.5kn，所得素片硬度为7.43kg/cm2，其他工艺参考实施例3。实施例5片剂处方：制备工艺：将安立生坦微粉过筛，控制d(0.9)为34.1um；乳糖及微晶纤维素控制d(0.9)为43.9um；在压片过程中，设置主压力平均值12kn，所得素片硬度为11.57kg/cm2，其他工艺参考实施例3。实施例6药物溶出考察溶出介质：水、0.1mol/l盐酸、ph4.5醋酸盐缓冲溶液以及ph6.8磷酸盐缓冲溶液，900ml；溶出方法：桨法，50rpm；介质温度：37.0℃±0.5℃；取样：分别经5min、10min、15min、30min、45min时，取样5ml，经混合纤维素膜过滤，同时补加等温同种介质；样品：在实施例3至实施例5提供的安立生坦片剂中，每批随机抽取30片作为样品，考察每批样品在不同溶出介质中的溶出情况。测定结果如附图1-4所示。由以上自制制剂各批次溶出曲线对比可以看出，通过控制粒径和素片硬度，制备的安立生坦片剂批次溶出差异小，能够显著提升制剂质量和用药安全性。当前第1页12