本申请同时要求以下在先申请的优先权：2018年5月11日向中国国家知识产权局提交的专利申请号为201810450456.6，发明名称为“一种美洛昔康组合物、制剂及其制备方法与应用”的在先申请；以及2018年5月11日向中国国家知识产权局提交的专利申请号为201810451076.4，发明名称为“含有ph调节剂的美洛昔康组合物、其制备方法及应用”的在先申请。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种美洛昔康组合物、制剂及其制备方法与应用。
背景技术：
美洛昔康(meloxicam或“mlx”)是一种烯醇类非甾体类抗炎药，分子式：c14h13n3o4s2，分子量：351.40，化学名：4-羟基-2-甲基-n-(5-甲基-2-噻唑基)-2h-1,2苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物。该化合物具有以下化学结构式：
美洛昔康在水中几乎不溶，25℃水中的溶解度仅为0.003414mg/ml，在三氯甲烷、丙酮、乙醇中微溶。因此，尽管bringeringelheim、iroko、recropharm等开发出美洛昔康多种剂型，但美洛昔康溶解度的改善仍然是该药物静脉注射剂的开发难点。
对于难溶性药物，通常可通过改变药物的物理化学性质从而改善溶解度。如将药物制备成盐或改变药物晶型。例如，ochi等采用tris、精氨酸、dea、tea等通过重结晶方法与美洛昔康成盐。alladisaritha等采用球形结晶技术，将美洛昔康晶型转变为球形，从而提高其溶出速率。但是，成盐或改变晶型的方法均有局限性，如成盐方法需对药物及其盐型进行分离，而晶型的形成受多种因素影响，如搅拌速度、搅拌时间、温度和溶剂种类等，受限于制备方法及盐或晶型的稳定性。
此外，也可从制剂角度出发，如使用混合溶剂、采用包合物技术或通过新剂型新技术提高难溶性药物的溶解度。目前，国内外也已通过上述方法对美洛昔康进行了研究，但均面临制剂工艺复杂、使用辅料过多且多种辅料及有机溶剂并不适用于静脉注射给药的难题。
例如，wo2008062274a2通过使用含有吡咯烷酮、乙醇和水的混合溶剂提高美洛昔康溶解度，但吡咯烷酮并不适合静脉给药。us2010137292a1通过使用有机碱葡甲胺、n,n-二甲基乙酰胺和聚乙二醇作为混合溶剂对美洛昔康增溶，但n,n-二甲基乙酰胺同样不适合静脉给药。此外，cn103110575a以环糊精作为增溶剂，并加入稳定剂、ph调节剂、抑菌剂及渗透压调节剂，制备得到含美洛昔康浓度为1mg/ml的眼用制剂。us2017157061a1也通过将美洛昔康和稳定剂(包括聚乙烯吡咯烷酮、表面活性剂等)混合制备成纳米粒的方法增加其溶解度。us9345665b2公开了一种至少包含一种表面活性剂和稳定剂美洛昔康纳米粒组合物，以提高美洛昔康的载药量。woraphatphadung等则通过制备载有美洛昔康的壳聚糖胶束，以改善美洛昔康的溶解度。cn104825396a通过将美洛昔康和研磨基质研磨到具有大于1μm的粒度，从而改善生物活性物质的溶出度特征。
但是，上述方法中使用过多的有机溶剂、表面活性剂、环糊精等组分，在静脉注射中易产生安全性问题，而纳米粒等新剂型新技术制备工艺较为复杂，质量控制风险大，商业化生产具有一定的难度。
neelamseedher等研究发现美洛昔康在纯peg400中的溶解度为3.763mg/ml，如果使美洛昔康溶解度达到1.5mg/ml，溶剂必须为乙醇、丙二醇、peg400、peg400/乙醇混合溶液(peg400≥40％)及溶液ph≥9.58，溶解度达到3.75mg/ml，溶剂则必须为乙醇、丙二醇、peg400、peg400/乙醇混合溶液(peg400≥80％)及ph≥9.85。zairaj.cárdenas等研究发现，美洛昔康在peg400水溶液中溶解度随peg400浓度的增加而增大，纯peg400中的溶解度最大为9.2mg/ml。dattatrayt.modhave等报道，美洛昔康分子中含有酰胺键，可能发生水解。专利cn1236774c报道的处方中含有有机碱、多种潜溶剂及表面活性剂，由于辅料安全性限制只能用于肌肉注射，且其必须在90℃下配制，提高了降解产物增加的风险、生产条件苛刻。
综上，目前亟需开发安全性、稳定性得到改善，且制剂处方工艺简便的美洛昔康静脉注射剂。
另一方面，众所周知，制备美洛昔康液体制剂，特别是注射剂时必须考虑安全性，例如改善制剂的稳定性和杂质含量，而这通常是困扰技术人员又难以解决的技术问题。另外，由于美洛昔康水中几乎不溶，25℃水中的溶解度仅为0.003414mg/ml，在三氯甲烷、丙酮、乙醇中微溶，通常认为这样的溶解度性质对改善含液体制剂的稳定性是不利的。因此在改善稳定性和杂质含量的前提下，如能进一步改善美洛昔康液体制剂的溶解度，将有利于扩展美洛昔康的应用方式，改善患者依从度，并提高其制剂安全性和有效性。
然而，对于美洛昔康注射剂，通常使用混合溶剂或采用包合物技术提高难溶性药物的溶解度。目前，国内外也已通过上述方法对美洛昔康进行了研究，但均面临制剂工艺复杂、稳定性较差，在静脉注射中易产生安全性问题，严重影响到注射剂的质量可控性与安全性。
因此，目前亟需开发安全性、稳定性与杂质含量得到改善，或者甚至溶解度也可得到进一步改善且制剂处方工艺简便的美洛昔康液体组合物。
技术实现要素：
为改善上述技术问题，根据本发明的一个方面，提供如下技术方案：一种美洛昔康组合物，所述组合物包含美洛昔康和潜溶剂，其中所述潜溶剂为包含水和有机溶剂的混合溶剂。
根据本发明的实施方案，有机溶剂在潜溶剂中的体积浓度为1％～80％，优选5％～80％，例如10％～60％，如15％～50％，如20％～40％，其实例可以为15％、18％、19％、20％、25％或30％。
根据本发明，所述有机溶剂选自乙醇、丙二醇、丁二醇、异丙醇、四氢糠醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、甘油、二甲基乙酰胺、聚乙二醇(又称peg，如聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600)等中的一种、两种或更多种；优选乙醇、丙二醇、丁二醇、四氢糠醇、甘油、聚乙二醇300、聚乙二醇400中的一种、两种或更多种；例如乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400中的一种、两种或更多种；示例性地，所述有机溶剂选自聚乙二醇300和/或聚乙二醇400。
根据本发明，所述潜溶剂中的水可以为适于药用的水，例如纯化水、注射用水。
根据本发明，对于所述组合物的ph值没有特别限定，优选选择所述ph值以使所述组合物可作为注射剂，特别是静脉注射剂使用。
优选地，所述组合物为注射剂，例如美洛昔康静脉注射剂。
根据本发明的实施方案，所述组合物的ph可以为3.0～10.0，优选6.5～10.0，例如6.8～9.0，如7.2～9.0，其实例可以为7.4～9.0。
作为选择，所述组合物可进一步包含ph调节剂。
根据本发明的实施方案，所述ph调节剂可以选自碱性ph调节剂和/或酸性ph调节剂，例如适宜作为注射剂或静脉注射剂ph调节剂的那些试剂；
根据本发明的实施方案，所述碱性ph调节剂可以选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、二乙醇胺、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、tris(三羟甲基氨基甲烷)、精氨酸、赖氨酸、组氨酸和甘氨酸中的一种、两种或更多种；优选地，所述碱性ph调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、tris、精氨酸、赖氨酸、甘氨酸和三乙胺中的一种、两种或更多种；更优选地，所述碱性ph调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、磷酸钠、tris或赖氨酸；示例性地，所述碱性ph调节剂选自氢氧化钠或赖氨酸。
根据本发明的实施方案，所述酸性ph调节剂可以选自维生素c(又称抗坏血酸)、乳酸、苹果酸、富马酸、枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、盐酸、磷酸和醋酸中的一种、两种或更多种；优选地，所述酸性ph调节剂选自乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、盐酸、磷酸和醋酸中的一种、两种或更多种。
根据本发明的实施方案，所述美洛昔康与潜溶剂的质量体积比可以为5～35mg/ml，例如7～32mg/ml，如10～30mg/ml、15～30mg/ml、20～25mg/ml等。
根据本发明的实施方案，所述美洛昔康组合物包含美洛昔康、潜溶剂和ph调节剂；
其中所述潜溶剂为包含水和有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂选自乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400中的一种、两种或更多种，优选为聚乙二醇300和/或聚乙二醇400；
所述有机溶剂在潜溶剂中的体积浓度为5％～80％，例如10％～60％，如15％～50％，如20％～40％，其实例可以为15％、18％、19％、20％、25％或30％；
所述ph调节剂选自碱性ph调节剂和/或酸性ph调节剂，所述碱性ph调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、磷酸钠、tris或赖氨酸，优选为氢氧化钠或赖氨酸；所述酸性ph调节剂选自乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、盐酸、磷酸和醋酸中的一种、两种或更多种；
所述美洛昔康与潜溶剂的质量体积比可以为5～35mg/ml，例如7～32mg/ml，如10～30mg/ml、15～30mg/ml、20～25mg/ml等。
本发明提供的美洛昔康组合物中，对于美洛昔康用量没有特别限制，例如可以高达10g以上、50g以上、100g以上、200g以上、300g以上，其具体用量可以结合生产规模确定。
本发明提供的美洛昔康组合物中，对于潜溶剂的用量没有特别限制，例如可以高达1l以上、5l以上、10l以上、15l以上、20l以上，其具体用量可以结合生产规模确定。
优选地，所述美洛昔康溶于潜溶剂中。
根据本发明的实施方案，所述美洛昔康液体组合物中优选不含有增溶剂和/或表面活性剂；优选地，所述组合物中不含有增溶剂和表面活性剂。其中，所述增溶剂包括但不限于药物制剂中使用的增溶剂，例如选自已知可用于注射剂的增溶剂，例如选自环糊精及其衍生物。作为实例，所述环糊精包括α-、β-或γ-环糊精，所述衍生物包括但不限于α-、β-、γ-环糊精醚衍生物、酯衍生物、聚合物等中的一种、两种或更多种；例如，所述醚衍生物选自葡萄糖衍生物、羟丙基衍生物、甲基衍生物等中的一种、两种或更多种；示例性地，所述衍生物选自羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精等中的一种、两种或更多种；其中，所述表面活性剂包括但不限于已知可用于药物制剂或组合物的表面活性剂，例如选自可用于注射剂的表面活性剂，如选自聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、泊洛沙姆、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯等中的一种、两种或更多种。
本发明还提供一种所述美洛昔康组合物的制备方法，包括将美洛昔康、水、有机溶剂，以及任选存在或不存在的ph调节剂混合，其中所述有机溶剂具有上文所述的定义。
根据本发明的一些实施方案，所述制备方法包括将美洛昔康和潜溶剂混合，其中所述潜溶剂为包含水和有机溶剂的混合溶剂。
根据本发明，所述制备方法还可以进一步包括提供所述潜溶剂的步骤，例如将水与潜溶剂混合。
当所述组合物包含ph调节剂时，所述制备方法还包括先将水与第一ph调节剂混合，然后进一步与有机溶剂混合，得到混合溶液；或者先将水与有机溶剂混合，然后进一步与ph调节剂混合，得到混合溶液。
优选地，所述制备方法还进一步包括将所述混合溶液与美洛昔康混合，得到含有美洛昔康的混合溶液。
优选地，所述制备方法还包括将所述含有美洛昔康的混合溶液与第二ph调节剂混合，其中所述第一ph调节剂和第二ph调节剂相同或不同，彼此独立地选自上文所述ph调节剂的定义。优选地，所述第一ph调节剂为碱性调节剂，所述第二ph调节剂为酸性调节剂。
根据本发明的另一些实施方案，所述制备方法可以包括将含有美洛昔康的碱性水溶液与有机溶剂混合。
优选地，所述制备方法还包括提供含有美洛昔康的碱性水溶液，例如先将第一ph调节剂与水混合，然后与美洛昔康混合，得到含有美洛昔康的碱性水溶液。
优选地，所述制备方法还包括在将含有美洛昔康的碱性水溶液与有机溶剂混合后，得到含有美洛昔康的混合溶液，然后与第二ph调节剂混合，其中所述第一ph调节剂和第二ph调节剂相同或不同，彼此独立地选自上文所述ph调节剂的定义。
根据本发明的实施方案，所述制备方法可以包括以下步骤：
1)将ph调节剂与水混合，以使水的ph≥10.0，例如ph≥11.0，ph≥12.0，ph≥12.5，ph≥13.0，得到碱性水溶液；
2)将有机溶剂与步骤1)得到的碱性水溶液混合，得到混合溶液；
3)向步骤2)所得的混合溶液中加入美洛昔康，得到含有美洛昔康的混合溶液；
4)调节步骤3)所得溶液的ph值，得到美洛昔康组合物。
或者，根据本发明的实施方案，所述制备方法可以包括以下步骤：
1)将ph调节剂与水混合，以使水的ph≥10.0，例如ph≥11.0，ph≥12.0，ph≥12.5，ph≥13.0，得到碱性水溶液；
2)将美洛昔康与步骤1)得到的碱性水溶液混合，得到含有美洛昔康的碱性水溶液；
3)将步骤2)所得的混合溶液与有机溶剂，得到含有美洛昔康的混合溶液；
4)调节步骤3)所得的溶液ph值，得到美洛昔康组合物。
通常，对于所述制备方法的温度没有特别限制。例如，步骤1)、2)、3)或4)的温度可以为5℃～80℃，这些温度可以在本发明的基础上，根据具体情况做出调整。根据本发明示例性的制备方法，无需等待上述碱性水溶液冷却，即可加入有机溶剂进行搅拌，优选地，步骤1)、2)、3)或4)的温度为10℃～60℃，更优选为20℃～60℃；作为实例，所述温度可以为20℃、25℃、30℃、40℃、50℃或60℃。
根据本发明的实施方案，上述不同实施方案中，各步骤如步骤1)、2)、3)或4)中可以进行搅拌以促进混合，所述搅拌的时间可以为10分钟以上，例如可以为20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟或更高。
本发明还提供一种液体制剂，如注射剂，优选静脉注射剂，所述注射剂包含上述美洛昔康组合物。
根据本发明的注射剂，该注射剂还可以包括容纳上述美洛昔康组合物的容器，如安瓿瓶、西林瓶或多剂量容器。
根据本发明的注射剂，其可以包括小容量注射剂(20ml以下，如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20ml)和大容量注射剂(50ml以上，如50、60、70、75、80、90、100、250、500ml等)。
本发明还提供所述注射剂的制备方法，包括将所述美洛昔康组合物放置在容器内；优选地，在放置在容器内之前或之后，还对所述组合物进行灭菌处理。所述灭菌可以是湿热灭菌或过滤灭菌。
本发明还提供上述美洛昔康组合物在治疗疾病(如术后镇痛、类风湿性关节炎、疼痛性骨关节炎、强直性脊柱炎)中的用途。
本发明还提供上述美洛昔康组合物在制备药物，特别是用于治疗术后镇痛、类风湿性关节炎、疼痛性骨关节炎、强直性脊柱炎的药物中的用途。
优选地，所述药物为注射剂，特别是静脉注射剂。
为改善上述技术问题，根据本发明的第二个方面，还提供以下技术方案：一种美洛昔康组合物，所述组合物包含美洛昔康、溶剂和ph调节剂，所述ph调节剂至少包含枸橼酸。
根据本发明，所述溶剂可以选自水、有机溶剂或潜溶剂，所述潜溶剂为水和有机溶剂的混合溶剂。
根据本发明的实施方案，有机溶剂在潜溶剂中的体积浓度为1～80％，优选5％～80％，例如10％～60％，如15％～50％，如15％～25％或20％～40％，其实例可以为15％、16％、17％、18％、19％、20％、25％或30％。
根据本发明，所述有机溶剂选自乙醇、丙二醇、丁二醇、异丙醇、四氢糠醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、甘油、聚乙二醇(又称peg，如聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600)等中的一种、两种或更多种；优选乙醇、丙二醇、丁二醇、四氢糠醇、甘油、聚乙二醇300、聚乙二醇400中的一种、两种或更多种；例如乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400中的一种、两种或更多种；示例性地，所述有机溶剂选自聚乙二醇300和/或聚乙二醇400。
根据本发明，所述潜溶剂中的水可以为适于药用的水，例如纯化水、注射用水。
根据本发明，对于所述组合物的ph值没有特别限定，优选选择所述ph值以使所述组合物可作为注射剂，特别是静脉注射剂使用。
优选地，所述组合物为注射剂，例如美洛昔康静脉注射剂。
根据本发明的实施方案，所述组合物的ph可以为3.0～10.0，优选6.5～10.0，例如6.8～9.0，如7.2～9.0，其实例可以为7.4～9.0，如7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8或8.9。
根据本发明的实施方案，所述ph调节剂可以选自酸性ph调节剂或酸性ph调节剂与碱性ph调节剂的组合，条件是所述酸性ph调节剂至少包含枸橼酸。
根据本发明的实施方案，所述酸性ph调节剂可以选自枸橼酸，或为枸橼酸与选自下列中一种、两种或更多种酸组成的混合物：维生素c(又称抗坏血酸)、乳酸、苹果酸、富马酸、枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、盐酸、磷酸和醋酸。
根据本发明的实施方案，所述碱性ph调节剂可以选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、二乙醇胺、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、tris(三羟甲基氨基甲烷)、葡甲胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸和甘氨酸中的一种、两种或更多种；优选地，所述碱性ph调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠、tris、葡甲胺、精氨酸、赖氨酸、甘氨酸和三乙胺中的一种、两种或更多种；更优选地，所述碱性ph调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、磷酸钠、tris或赖氨酸；示例性地，所述碱性ph调节剂选自氢氧化钠或赖氨酸。
根据本发明示例性的技术方案，所述ph调节剂包括氢氧化钠和/或葡甲胺、以及枸橼酸；或者，所述ph调节剂由氢氧化钠和枸橼酸组成，或者由葡甲胺和枸橼酸组成。
根据本发明的实施方案，所述美洛昔康与溶剂的质量体积比可以为5～35mg/ml，例如7～32mg/ml，如10～30mg/ml、15～30mg/ml、20～25mg/ml等。
优选地，所述美洛昔康溶于潜溶剂中。
根据本发明的实施方案，所述美洛昔康液体组合物中优选不含有增溶剂和/或表面活性剂；优选地，所述组合物中不含有增溶剂和表面活性剂。其中，所述增溶剂包括但不限于药物制剂中使用的增溶剂，例如选自已知可用于注射剂的增溶剂，例如选自环糊精及其衍生物。作为实例，所述环糊精包括α-、β-或γ-环糊精，所述衍生物包括但不限于α-、β-、γ-环糊精醚衍生物、酯衍生物、聚合物等中的一种、两种或更多种；例如，所述醚衍生物选自葡萄糖衍生物、羟丙基衍生物、甲基衍生物等中的一种、两种或更多种；示例性地，所述衍生物选自羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精等中的一种、两种或更多种；其中，所述表面活性剂包括但不限于已知可用于药物制剂或组合物的表面活性剂，例如选自可用于注射剂的表面活性剂，如选自聚山梨酯80、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、泊洛沙姆、聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯等中的一种、两种或更多种。
本发明还提供一种所述美洛昔康组合物的制备方法，包括将美洛昔康、溶剂(如水和/或有机溶剂)和ph调节剂混合，其中所述溶剂和ph调节剂具有上文所述的定义。
根据本发明的一些实施方案，所述制备方法包括将美洛昔康和潜溶剂混合，其中所述潜溶剂为包含水和有机溶剂的混合溶剂。
根据本发明，所述制备方法还可以进一步包括提供所述潜溶剂的步骤，例如将水与潜溶剂混合。
当所述组合物包含ph调节剂时，所述制备方法还包括先将水与第一ph调节剂混合，然后进一步与有机溶剂混合，得到混合溶液；或者先将水与有机溶剂混合，然后进一步与第二ph调节剂混合，得到混合溶液。
优选地，所述制备方法还进一步包括将所述混合溶液与美洛昔康混合，得到含有美洛昔康的混合溶液。
优选地，所述制备方法还包括将所述含有美洛昔康的混合溶液与第二ph调节剂混合。
根据本发明的另一些实施方案，所述制备方法可以包括将含有美洛昔康的碱性水溶液与有机溶剂混合。
优选地，所述制备方法还包括提供含有美洛昔康的碱性水溶液，例如先将第一ph调节剂与水混合，然后与美洛昔康混合，得到含有美洛昔康的碱性水溶液。
优选地，所述制备方法还包括在将含有美洛昔康的碱性水溶液与有机溶剂混合后，得到含有美洛昔康的混合溶液，然后与第二ph调节剂混合。
根据本发明，所述第一ph调节剂和第二ph调节剂相同或不同，彼此独立地选自上文所述ph调节剂的定义，条件是第二调节剂为包含枸橼酸的酸性调节剂。优选地，所述第一ph调节剂为碱性调节剂，所述第二调节剂为包含枸橼酸的酸性调节剂。
根据本发明的实施方案，所述制备方法可以包括以下步骤：
1)将第一ph调节剂与水混合，以使水的ph≥10.0，例如ph≥11.0，ph≥12.0，ph≥12.5或ph≥13.0，得到碱性水溶液；
2)将有机溶剂与步骤1)得到的碱性水溶液混合，得到混合溶液；
3)向步骤2)所得的混合溶液中加入美洛昔康，得到含有美洛昔康的混合溶液；
4)使用第二ph调节剂调节步骤3)所得溶液的ph值，得到美洛昔康组合物。
或者，根据本发明的实施方案，所述制备方法可以包括以下步骤：
1)将第一ph调节剂与水混合，以使水的ph≥10.0，例如ph≥11.0，ph≥12.0，ph≥12.5，得到碱性水溶液；
2)将美洛昔康与步骤1)得到的碱性水溶液混合，得到含有美洛昔康的碱性水溶液；
3)将步骤2)所得的混合溶液与有机溶剂，得到含有美洛昔康的混合溶液；
4)使用第二ph调节剂调节步骤3)所得的溶液ph值，得到美洛昔康组合物。
通常，对于所述制备方法的温度没有特别限制。例如，步骤1)、2)、3)或4)的温度可以为5℃～80℃，这些温度可以在本发明的基础上，根据具体情况做出调整。根据本发明示例性的制备方法，无需等待上述碱性水溶液冷却，即可加入有机溶剂进行搅拌，优选地，步骤1)、2)、3)或4)的温度为10℃～60℃，更优选为20℃～60℃；作为实例，所述温度可以为20℃、25℃、30℃、40℃、50℃或60℃。
根据本发明的实施方案，上述不同实施方案中，各步骤如步骤1)、2)、3)或4)中可以进行搅拌以促进混合，所述搅拌的时间可以为10分钟以上，例如可以为20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟或更高。
本发明还提供一种液体制剂，如注射剂，优选静脉注射剂，所述注射剂包含上述美洛昔康组合物。
根据本发明的注射剂，该注射剂还可以包括容纳上述美洛昔康组合物的容器，如安瓿瓶、西林瓶或多剂量容器。
根据本发明的注射剂，其可以包括小容量注射剂(20ml以下，如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20ml)和大容量注射剂(50ml以上，如50、60、70、75、80、90、100、250、500ml等)。
本发明还提供所述注射剂的制备方法，包括将所述美洛昔康组合物放置在容器内；优选地，在放置在容器内之前或之后，还对所述组合物进行灭菌处理。所述灭菌可以是湿热灭菌或过滤灭菌。
本发明还提供上述美洛昔康组合物在治疗疾病(如术后镇痛、类风湿性关节炎、疼痛性骨关节炎、强直性脊柱炎)中的用途。
本发明还提供上述美洛昔康组合物在制备药物，特别是用于治疗术后镇痛、类风湿性关节炎、疼痛性骨关节炎、强直性脊柱炎的药物中的用途。
优选地，所述药物为注射剂，特别是静脉注射剂。
本发明的有益效果是：
本发明出人意料地发现，本发明第一方面提供的药物组合物能够显著提高美洛昔康在液体制剂中的溶解度。例如，在美洛昔康溶解前将溶液体系ph调至12.0以上，以及潜溶剂中有机溶剂的体积比例≥5％时，美洛昔康浓度即可达到10mg/ml甚至更高，大大提高了药物的溶解度。
同时，本发明还出人意料地发现，本发明组合物具有优异的稳定性。例如，当采用的有机溶剂在潜溶剂中占相同比例时，以聚乙二醇(如peg300或peg400等)作为潜溶剂的成分之一时，具有显著改善的稳定性，在长时间放置过程中不会出现沉淀，有效减少了降解产物等杂质的含量，获得了在注射剂条件下(特别是静脉注射剂条件下)稳定的液体组合物。换言之，本发明选择的潜溶剂在显著改善药物溶解度的同时，还明显提高了药物的稳定性。
由于本发明的组合物中不含增溶剂、表面活性剂等辅料成分，使得该组合物的刺激性降低，具有更好的安全性。本发明提供的美洛昔康组合物甚至可以直接用于静脉推注给药，快速达到术后镇痛的有效治疗浓度。
另外，该组合物制备工艺简单，室温下短时间内搅拌分散即可完成，易实现放大生产。
本发明还出人意料地发现，本发明第二方面提供的组合物稳定性显著改善，特别是使用枸橼酸作为酸性ph调节剂，使得降解产物b的含量得到有效降低，显著提高了液体制剂的安全性，并且在长时间放置过程中不会出现沉淀。
同时，本发明组合物中美洛昔康的溶解度显著改善，可达到10mg/ml甚至更高，非常有利于美洛昔康作为注射剂(特别是静脉注射剂)的应用。
另外，该组合物制备工艺简单，室温下短时间内搅拌分散即可完成，易实现放大生产。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料药和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
其中，实施例a1-a15和对比例a1-a5中美洛昔康原料含量为99.9％，总杂为0.03％。
本发明实施例与对比例中所述的美洛昔康含量的测定方法，参考usp40-nf35monographs:meloxicam含量测定方法。
实施例a1美洛昔康组合物
配制方法：配制ph12.0的氢氧化钠溶液，加入处方量的peg400，室温搅拌均匀，再加入美洛昔康，搅拌使其溶解，用磷酸将溶液ph调至7.8，即得。室温下放置未出现不溶性微粒/可见异物，2～8℃考察15天，未出现不溶性颗粒/可见异物。
实施例a2美洛昔康组合物
配制方法：配制ph12.0的氢氧化钠溶液，加入美洛昔康，室温搅拌使其溶解，再加入处方量的peg400，搅拌均匀用磷酸将溶液ph调至7.4，即得。室温下放置未出现不溶性微粒/可见异物，2～8℃考察15天，未出现不溶性颗粒/可见异物。
实施例a3美洛昔康组合物
配制方法：配制ph12.0的氢氧化钠溶液，加入处方量的peg300，搅拌均匀，再加入美洛昔康，室温搅拌使其溶解，用磷酸将溶液ph调至8.0，即得。室温下放置未出现不溶性微粒/可见异物，2～8℃考察15天，未出现不溶性颗粒/可见异物。
实施例a4美洛昔康组合物
配制方法：配制ph12.0的氢氧化钠溶液，加入处方量的peg400，搅拌均匀，再加入美洛昔康，室温搅拌使其溶解，用磷酸将溶液ph调至8.2，即得。室温下放置未出现不溶性微粒/可见异物，2～8℃考察15天，未出现不溶性颗粒/可见异物。
实施例a5美洛昔康组合物
配制方法：配制ph12.0的氢氧化钠溶液，加入处方量的peg400，搅拌均匀，再加入美洛昔康，搅拌使其溶解，用乳酸将溶液ph调至7.8，即得。室温下放置未出现不溶性微粒/可见异物，2～8℃考察15天，未出现不溶性颗粒/可见异物。
实施例a6美洛昔康组合物
配制方法：配制ph12.0的氢氧化钠溶液，加入处方量的peg400，搅拌均匀，再加入美洛昔康，搅拌使其溶解，用苹果酸将溶液ph调至8.4，即得。室温下放置未出现不溶性微粒/可见异物，2～8℃考察15天，未出现不溶性颗粒/可见异物。
实施例a7美洛昔康组合物
配制方法：配制ph12.0的氢氧化钠溶液，加入处方量的peg400，搅拌均匀，再加入美洛昔康，搅拌使其溶解，用酒石酸将溶液ph调至8.2，即得。室温下放置未出现不溶性微粒/可见异物，2～8℃考察15天，未出现不溶性颗粒/可见异物。
实施例a8美洛昔康组合物
配制方法：配制ph12.0的氢氧化钠溶液，加入处方量的丙二醇，搅拌均匀，再加入美洛昔康，搅拌使其溶解，用磷酸将溶液ph调至8.4，即得。室温下放置未出现不溶性微粒/可见异物，2～8℃考察15天，出现少量不溶性颗粒。
实施例a9美洛昔康组合物
配制方法：配制ph12.0的氢氧化钠溶液，加入处方量的甘油，搅拌均匀，再加入美洛昔康，搅拌使其溶解，用磷酸将溶液ph调至8.6，即得。室温下放置未出现不溶性微粒/可见异物，2～8℃考察15天，出现少量不溶性颗粒。
实施例a10美洛昔康组合物
配制方法：配制ph12.0的氢氧化钠溶液，加入处方量的丁二醇，搅拌均匀，再加入美洛昔康，搅拌使其溶解，用磷酸将溶液ph调至8.2，即得。室温下放置未出现不溶性微粒/可见异物，2～8℃考察15天，出现少量不溶性颗粒。
实施例a11美洛昔康组合物
配制方法：配制ph12.0的氢氧化钠溶液，加入两种处方量的peg400，搅拌均匀，再加入美洛昔康，搅拌使其溶解，用枸橼酸将溶液ph分别调至ph＝7.8、8.0、8.2、8.4、8.6、8.8和9.0。室温下放置均未出现不溶性微粒/可见异物，2～8℃考察15天，未出现不溶性颗粒/可见异物。
实施例a12放大制备本发明的美洛昔康组合物
按照下表所示配方f1～f14，以250ml量配制具有不同处方的液体组合物。配制ph13.0的氢氧化钠水溶液，加入处方量的有机溶剂，搅拌均匀，再加入美洛昔康，搅拌使其溶解，用磷酸将溶液ph调至相应值，即得。
表a1美洛昔康液体组合物处方
实施例a13美洛昔康组合物的稳定性考察
取实施例a12中f1～f14各样品溶液，用0.22μm微孔滤膜过滤，取5ml置10ml西林瓶中压盖密封。分别置室温、2～8℃冰箱、60℃恒温恒湿箱中，考察析晶及有关物质变化情况，结果如下表所示。
表a2美洛昔康液体组合物的稳定性考察
实施例a14放大制备本发明的美洛昔康组合物
按照下表所示配方配制具有不同处方的液体组合物。配制ph13.0的氢氧化钠水溶液，加入处方量的有机溶剂，搅拌均匀，再加入不同批次的美洛昔康，搅拌使其溶解，用磷酸将溶液ph调至相应值，灭菌，即得。
表a3美洛昔康液体组合物处方
其中，s1和s2为相同批次样品，s3为另一批次样品。
实施例a15美洛昔康组合物的稳定性考察
取实施例a14中样品长期及加速稳定性考察，结果如下表所示。
长期稳定性考察的操作：根据中国药典2015版四部9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则中的规定，对实施例a14中的样品s1和s2进行长期稳定性考察，测试温度30℃±2℃，rh65％±5％，考察3、6、9、12个月。
加速稳定性考察的操作：根据中国药典2015版四部9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则中的规定，对实施例a14中的样品s1、s2和s3进行加速稳定性考察，测试温度40℃±2℃，rh75％±5％，考察1、2、3、6个月。
表a4美洛昔康液体组合物的稳定性考察
备注：0天测定数据是样品制备完成后立即检测获得的测定值。
以上实验结果表明，实施例a14使用更大规模制备得到的美洛昔康组合物在长期稳定性和加速稳定性考察过程中，降解杂质和总杂质的含量仍可以维持在较低水平，具有优异的稳定性。
对比例a1美洛昔康液体组合物
配制方法：将赖氨酸、peg400溶于水溶液后，搅拌均匀，加入美洛昔康，40℃搅拌使其溶解，用磷酸将溶液ph调至7.5，即得。室温下放置未出现不溶性微粒/可见异物，2～8℃考察15天，未出现不溶性颗粒/可见异物。
对比例a2美洛昔康液体组合物
配制方法：将葡甲胺、peg400溶于水溶液后，搅拌均匀，加入美洛昔康，40℃以上长时间搅拌使其溶解，用磷酸将溶液ph调至7.5，即得。室温下放置未出现不溶性微粒/可见异物，2～8℃考察15天，未出现不溶性颗粒/可见异物。
对比例a3美洛昔康液体组合物
配制方法：将精氨酸、peg400溶于水溶液后，搅拌均匀，加入美洛昔康，40℃以上长时间搅拌使其溶解，用磷酸将溶液ph调至7.5，即得。2～8℃考察7天，出现少量不溶性颗粒。
对比例a4
对美洛昔康在碱或碱性氨基酸溶液(葡甲胺、tris、精氨酸或赖氨酸)中的溶解度进行了研究，溶解度见下表。由实验结果可知，美洛昔康在高浓度有机碱或碱性氨基酸中溶解度可达到10mg/ml以上，但在室温下，只能在较长的时间(大于6小时)制备完成，或在较高的温度(40℃)下溶解，制备过程复杂，且室温放置过夜析出晶体，溶液稳定性差。
表a5美洛昔康在不同浓度有机碱或碱性氨基酸中的溶解度
对比例a5
对美洛昔康在不同比例peg400水溶液中的溶解度进行了研究，溶解度见下表。结果表明美洛昔康在纯peg400中的溶解度仅为2.27mg/ml，无法满足静脉注射的要求。
表a6美洛昔康在不同比例peg400水溶液中的溶解度
以上实验结果表明，本发明以包含聚乙二醇如peg400、peg300的潜溶剂作为有机溶剂的组合物，出人意料地显著改善了所制备的组合物中美洛昔康的含量，这将使得美洛昔康的液体制剂，特别是静脉注射剂取得更好的应用前景和更宽广的应用范围，显著改善医疗效率和患者依从性等。并且，在美洛昔康含量相同的情况下，这样的效果随聚乙二醇的浓度增加将变得更加明显。
并且，令人惊讶的是，本发明的组合物还可同时具有优异的稳定性，不仅在长时间放置过程中不会出现沉淀，甚至还使得降解产物和总杂含量处于较低水平。特别地，当有机溶剂在潜溶剂中的比例相同时，以包含聚乙二醇特别是peg400的潜溶剂制备得到的美洛昔康组合物具有良好的稳定性，在较长的放置过程中不会出现沉淀。
实施例b1-b6、对比例b1-b4中美洛昔康原料含量为99.2％，总杂为0.06％。
下文所述的“冻融”方法为：
将样品置-20℃冰箱中考察两天，然后取出在40℃加速条件下考察两天，每一次冻融实验循环三次，以循环结束的最后一次结果为准。
实施例b1美洛昔康液体组合物
配制方法：配制ph12.0的氢氧化钠溶液，加入处方量的peg400，搅拌均匀，再加入两种处方量的美洛昔康，搅拌使其溶解，用磷酸或枸橼酸将溶液ph调至7.8，即得。室温下放置未出现不溶性微粒/可见异物，2～8℃考察15天，未出现不溶性颗粒/可见异物。
实施例b2美洛昔康液体组合物的稳定性考察
取实施例b1制备的各样品溶液，分别用0.22μm微孔滤膜过滤，取5ml置10ml西林瓶中压盖密封。置于60℃恒温恒湿箱中，考察有关物质增加情况，结果见表1。
表b1美洛昔康液体组合物的稳定性考察
由以上试验可知，与其他ph调节剂相比，选用枸橼酸作为酸性ph调节剂能够明显提高美洛昔康的稳定性，有效降低降解产物b的形成。
另外，使用乙醇、丙二醇、丁二醇、异丙醇、甘油、聚乙二醇300等有机溶剂，替换实施例b1中的peg400，结果同样表明包含枸橼酸作为ph调节剂的组合物能够有效降低降解杂质b和总杂含量。
实施例b3美洛昔康液体组合物
配制方法：配制ph12.0的氢氧化钠溶液，加入处方量的peg400，搅拌均匀，再加入美洛昔康，搅拌使其溶解，用枸橼酸将溶液ph调至所需要求(ph＝8.0、8.2、8.4、8.6、8.8、9.0)，即得。室温下放置未出现不溶性微粒/可见异物，2～8℃考察15天，未出现不溶性颗粒/可见异物。
实施例b4美洛昔康液体组合物的稳定性考察
取实施例b3制备的各样品溶液，分别用0.22μm微孔滤膜过滤，取5ml置10ml西林瓶中压盖密封。置于60℃恒温恒湿箱中放置10天，考察有关物质增加情况，考察结果：降解产物b含量稳定保持在0.2％以下。结果表明，以枸橼酸作为ph调节剂，即使当样品ph值在宽范围内变化时，降解产物b的含量也能够控制在低含量范围内，显著改善了美洛昔康在组合物中的稳定性和制剂安全性。
实施例b5
参照实施例b1配制方法，配制美洛昔康组合物：peg400体积浓度10％，美洛昔康浓度18.75mg/ml，以葡甲胺(替换naoh)和枸橼酸作为ph调节剂，调节组合物ph至8.2。室温下放置未出现不溶性微粒/可见异物，2～8℃考察15天，未出现不溶性颗粒/可见异物。该产品经冻融1次处理，底部虽有细小颗粒出现，但振摇后快速溶解。
另外，使用氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺、二乙醇胺、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、tris(三羟甲基氨基甲烷)、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或甘氨酸等作为碱性ph调节剂，替换上述葡甲胺，同样未出现不溶性微粒/可见异物。
实施例b6
参照实施例b1配制方法，配制美洛昔康组合物：peg400体积浓度10％，美洛昔康浓度18.75mg/ml，以氢氧化钠和枸橼酸作为ph调节剂，调节组合物ph至8.2。室温下放置未出现不溶性微粒/可见异物，2～8℃考察15天，未出现不溶性颗粒/可见异物。该产品经冻融1次处理，未见无不溶性颗粒/可见异物。对比例b1
参照实施例b1配制方法，配制美洛昔康组合物：peg400体积浓度10％，美洛昔康浓度18.75mg/ml，以氢氧化钠和盐酸作为ph调节剂，调节组合物ph至8.2。于2～8℃考察1天，组合物中即出现不溶性颗粒/可见异物。
对比例b2
参照实施例b1配制方法，配制美洛昔康组合物：peg400体积浓度10％，美洛昔康浓度18.75mg/ml，以氢氧化钠和醋酸作为ph调节剂，调节组合物ph至8.2。于2～8℃考察1天，组合物中即出现不溶性颗粒/可见异物。
对比例b3
参照实施例b1配制方法，配制美洛昔康组合物：peg400体积浓度10％，美洛昔康浓度18.75mg/ml，以氢氧化钠和磷酸作为ph调节剂，调节组合物ph至8.2。于2～8℃考察6天，组合物中即出现不溶性颗粒/可见异物。经冻融1次处理，静置后仍有晶体出现，振摇基本不溶。
对比例b4
参照实施例b1的配制方法，配制美洛昔康组合物：peg400体积浓度10％，美洛昔康浓度18.75mg/ml，以葡甲胺和磷酸作为ph调节剂，调节组合物ph至8.2。室温下放置未出现不溶性微粒/可见异物，2～8℃考察10天，出现不溶性颗粒/可见异物。将该产品经冻融1次处理，静置后有大量细小固体析出，振摇很快溶解。
上述实验表明，与其他ph调节剂相比，选用枸橼酸作为酸性ph调节剂制备美洛昔康液体组合物，能够显著提高美洛昔康的稳定性，有效降低杂质的形成，令人惊讶地改善了制剂安全性和有效性。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。