药物组合的制作方法

本申请是2014年02月27日提交的发明名称为“药物组合”的第201480011754.5号(国际申请号pct/us2014/019137)中国专利申请的分案申请。交叉引用本申请要求2013年10月4日提交的美国临时专利申请no.61/887,165和2013年3月1日提交的美国临时专利申请no.61/771,525的权益，其中每一个均通过引用将其全部内容并入本文。
背景技术：
：基因组的外遗传修饰，特别是dna甲基化，通过影响癌症起始和进展中的关键细胞途径(包括细胞周期控制、细胞凋亡、侵袭和转移的潜力和血管发生)而在人类恶性肿瘤中发挥重要作用。dna甲基化由酶dna甲基转移酶介导，并导致当胞嘧啶出现在cpg二核苷酸的环境中时向胞嘧啶添加甲基。启动子相关的cpg岛的dna甲基化导致相应基因的沉默——一般而言，启动子相关的cpg岛在非恶性细胞中未被甲基化。因此，在肿瘤细胞中异常的dna超甲基化在功能上等同于通过突变使肿瘤抑制基因经失活，并因此通过下调赘生性细胞中的肿瘤识别复合体的各种组分(包括hlai类抗原、cta抗原和辅助/共刺激分子)来促进肿瘤逃避宿主免疫识别。这导致针对癌症治疗的免疫治疗方法的临床疗效降低。dna低甲基化剂(dha)诱发全局的和基因特异性的dna低甲基化。这促进了肿瘤相关抗原的再表达，从而增强免疫识别。实例包括5-氮杂胞苷、5-氮杂-2'-脱氧胞苷(地西他滨)和zebularine：5-氮杂胞苷和5-氮杂-2'-脱氧胞苷目前被美国食品与药品管理局(usfoodanddrugadministration)批准用于骨髓增生异常综合征患者的治疗，而地西他滨目前正在被开发为用于治疗慢性髓性白血病(cml)、骨髓增生异常综合征(mds)、非小细胞肺癌(nsclc)、镰状细胞贫血和急性髓性白血病(aml)的药物。援引并入在本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其引用程度如同明确并单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。技术实现要素：在一些实施方案中，本发明提供了一种组合，其包含式i的化合物或其药学上可接受的盐：(5-氮杂胞嘧啶基团)-l-(鸟嘌呤基团)(i)其中l是含磷连接基，其中l中的磷原子数是1；和一种或多种辅助治疗组分，其选自：(a)t细胞活化剂；(b)癌症疫苗；和(c)佐剂。可替代地，本发明提供了一种组合，其包含式i的化合物或其药学上可接受的盐：(5-氮杂胞嘧啶基团)-l-(鸟嘌呤基团)(i)其中l是含磷连接基，其中l中的磷原子数是1；和一种或多种辅助治疗组分，其选自：(a)t细胞活化剂；(b)癌症疫苗；(c)ido抑制剂；和(d)佐剂。在一些实施方案中，在式i的化合物中，l是式(ii)：其中，r1和r2独立地是h、oh、烷氧基、烷氧基烷氧基、酰氧基、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团或卤素；r3是h，或者r3连同与r3结合的氧原子一起形成醚、酯、碳酸酯或氨基甲酸酯；r4是h，或者r4连同与r4结合的氧原子一起形成醚、酯、碳酸酯或氨基甲酸酯；并且，x连同与x结合的氧原子一起形成磷酸二酯、硫代磷酸二酯、硼烷磷酸二酯(boranophosphatediester)或甲基膦酸二酯。在一些实施方案中，r1和r2独立地是h、oh、me、oet、och2ch2ome、obn或f，且x连同与x结合的氧原子一起形成磷酸二酯。在一些实施方案中，r1和r2是h。在一些实施方案中，式i的化合物是i-(1-44)中的任一个。在一些实施方案中，式i的化合物是：在一些实施方案中，i的化合物是下式的化合物：或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该盐是钠盐。该化合物或其盐可以是例如溶解在基本无水的溶剂中的制剂的形式，该溶剂包含约45％至约85％的丙二醇；约5％至约45％的甘油；和0％至约30％的乙醇。在这样的实施方案中，该溶剂可包含约65％至约70％的丙二醇；约25％至约30％的甘油；和0％至约10％的乙醇，例如：(a)65％至70％的丙二醇和25％至30％的甘油，余量为乙醇；(b)约65％的丙二醇；约25％的甘油；和约10％的乙醇；(c)65％的丙二醇；25％的甘油；和10％的乙醇；(d)约70％的丙二醇和约30％的甘油，不存在乙醇；(e)45％至85％的丙二醇；5％至45％的甘油；和0％至30％的乙醇；(f)65％至70％的丙二醇；25％至30％的甘油；和0％至10％的乙醇。该制剂可进一步包含dmso，任选地dmso：化合物比例为2：1、1：1、0.5：1、0.3：1或0.2-0.3：1。该组合可适合于通过皮下注射施用。当作为制剂的一部分存在时，该化合物可以以约80mg/ml至约110mg/ml，任选地约100mg/ml的浓度存在。在一些实施方案中，本发明提供一种药盒，其包含：(a)含有如本文所述的化合物或其盐的第一容器；(b)含有如本文所述的基本无水的溶剂的第二容器；和(c)如本文所述的一种或多种辅助治疗组分。该化合物可以以基本无水的粉末的形式存在于药盒中，例如被冻干。在一些实施方案中，第一容器可以含有约80mg至约110mg所述化合物，例如约100mg所述化合物，并且可进一步包含关于通过皮下注射施用的说明书。在一些实施方案中，本发明提供了一种用于制备药物组合物的过程，该过程包括在如上定义的基本无水的溶剂中溶解如上定义的化合物或其盐，然后将溶解的化合物与如上定义的一种或多种辅助治疗组分相组合。在一些实施方案中，该过程进一步包括以下预备步骤：(a)将所述化合物溶解在dmso中以产生所述化合物在dmso中的溶液；和(b)冻干步骤(a)的所述溶液，以提供作为基本无水的粉末的所述化合物。在一些实施方案中，本发明提供了一种用于生产药物组合物的过程，该药物组合物包含基本无水的粉末形式的如上定义的化合物或其盐，该过程包括在dmso中溶解所述化合物以产生在dmso中的溶液，冻干所述溶液以提供作为基本无水的粉末的所述化合物，然后将所述粉末与一种或多种辅助治疗组分相组合。在一些实施方案中，所述基本无水的粉末包含残余的dmso，例如：(a)以≤2000或约0.1至约2000mg/g所述化合物的量存在；或(b)以≤1000或约0.1至约1000mg/g、≤600或约0.1至约600mg/g、≤500或约0.1至约500mg/g、≤400或约0.1至约400mg/g、≤300或约0.1至约300mg/g、或约200至约300mg/g所述化合物的量存在；或(c)以200-300mg/g所述化合物的量存在。在一些实施方案中，本发明提供了一种基本无水的粉末，其基本由与如上定义的一种或多种辅助治疗组分相组合的如上定义的化合物或其盐和dmso组成，所述dmso以≤200或约0.1％至约200％w/w的量存在。在这样的实施方案中，dmso以如下量存在：≤100％，或约0.1％至约100％，≤60％，或约0.1％至约60％，≤50％，或约0.1％至约50％，≤40％，或约0.1％至约40％，或≤30％，或约0.1％至约30％w/wdmso/化合物，例如约20％至约30％w/wdmso/化合物的量。还提供了一种通过本发明的过程可获得的或已获得的药物组合物。在一些实施方案中，所述辅助治疗组分包含t细胞活化剂。在一些实施方案中，所述辅助治疗性组分包含癌症疫苗。在一些实施方案中，所述辅助治疗性组分包含佐剂。在一些实施方案中，所述辅助治疗组分包含t细胞活化剂和癌症疫苗。在一些实施方案中，所述辅助治疗组分包含t细胞活化剂，例如选自针对icos、gitr、mhc、cd80、cd86、半乳凝素9和lag-3的激动剂或抗体。在其他实施方案中，所述t细胞活化剂是抗体，例如选自：(a)cd137激动剂；(b)cd40激动剂；(c)ox40激动剂；(d)pd-1单克隆抗体(mab)；(e)pd-l1单克隆抗体；(f)pd-l2单克隆抗体；(g)ctla-4单克隆抗体；以及(h)(a)-(g)的组合。在一些实施方案中，所述辅助治疗组分是曲美木单抗(tremelimumab)或伊匹木单抗(ipilimumab)。在一些实施方案中，所述辅助治疗组分包含cta癌症疫苗，例如该cta癌症疫苗基于选自以下的cta抗原：ny-eso-1、lage-1、mage-a1、-a2、-a3、-a4、-a6、-a10、-a12、ct7、ct10、gage1-6、gage1-2、bage、ssx1-5、ssx2、hage、prame、rage-1、xage-1、muc2、muc5b、b7.1/2、cd28、b7-h1、hla、cd40l和hmw-maa，例如基于mage-a3(例如recmage-a3)、ny-eso-1和prame。在一些实施方案中，所述辅助治疗组分包含ido抑制剂，例如选自incb24360、1甲基色氨酸和nlg919。在一些实施方案中，本发明提供了免疫疗法或用于治疗疾病的方法，该疾病选自：(a)骨髓增生异常综合征(mds)；(b)癌症；(c)血液系统病症；或(d)与异常血红蛋白合成相关的疾病，该方法包括向有需要或愿望的受试者施用本发明的组合、药盒、过程、粉末或组合物。在一些实施方案中，如上定义的化合物或其盐可在一种或多种辅助治疗组分施用之前、同时或之后施用。在一些实施方案中，首先施用式i的化合物或其盐(作为引导疗法)，随后施用辅助治疗组分。所述mds可选自低危、中危和高危mds和骨髓增生性肿瘤。所述血液系统病症可以是白血病，例如选自：急性髓样白血病(aml)、急性早幼粒细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病和慢性髓性白血病。在一些实施方案中，所述aml可选自老年aml、首次复发aml和第二次复发aml。所述癌症可以选自乳腺癌、皮肤癌、骨癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、鳞状非小细胞肺腺癌、脑癌、喉癌、胆囊癌、胰腺癌、直肠癌、甲状旁腺癌、甲状腺癌、肾上腺癌、神经组织癌、头颈癌、结肠癌、胃癌、支气管癌和肾癌、基底细胞癌、溃疡型和乳头型鳞状细胞癌、转移性皮肤癌、骨肉瘤、尤因肉瘤、网状组织细胞肉瘤(veticulumcellsarcoma)、骨髓瘤、巨细胞肿瘤、小细胞肺癌、胆结石、胰岛细胞肿瘤、原发性脑瘤、急性和慢性淋巴细胞和粒细胞肿瘤、毛细胞肿瘤、腺瘤、增生、髓样癌、嗜铬细胞瘤、粘膜神经瘤(mucosalneuronms)、肠神经节瘤、增生性角膜神经肿瘤、马方综合征样习性瘤(marfanoidhabitustumour)、肾母细胞瘤、精原细胞瘤、卵巢肿瘤、铂类耐药性卵巢癌、平滑肌肿瘤(leiomyomatertumour)、宫颈发育不良和原位癌、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、软组织肉瘤、恶性类癌、局部皮肤病变、蕈样真菌病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、成骨性肉瘤、恶性高钙血症、肾细胞肿瘤、真性红细胞增多、腺癌、多形性胶质母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、表皮样癌、肝细胞癌和实体瘤。在一些实施方案中，所述癌症选自胰腺癌、卵巢癌、黑色素瘤和肺癌。在一些实施方案中，与异常血红蛋白合成相关的疾病选自镰状细胞贫血和β-地中海贫血。在一些实施方案中，本发明提供了如本文所附权利要求书中定义的或如本文所述的组合、药盒、过程、粉末或组合物，其用于在治疗或预防中使用，例如用于在免疫疗法中使用或用于治疗如本文所附权利要求书中定义的和以上或本文所述的疾病。在一些实施方案中，本发明提供了如本文所附权利要求书中定义的或如本文所述的组合、药盒、过程、粉末或组合物在制备药物中的用途，该药物用于在免疫疗法中或在治疗本文所附权利要求书中和以上或本文所述的疾病的方法中使用。本发明的组合、药盒、过程、粉末或组合物可以按照以下给药方案向受试者施用：(a)每周一次、两次、三次、四次、五次、六次或七次；或(b)在5、6、7、8、9或10天中每天施用；或(c)在多达10天中每天施用；或(d)在5至10天中每天施用；或(e)在5天中每天施用，随即两天不给药并且随后在接下来的5天中每天施用。施用可以是皮下施用。附图说明图1显示在药代动力学研究中，在每周给予化合物i-1皮下剂量的雄性和雌性食蟹猴中，化合物i-1的平均血浆浓度。图2显示在药代动力学研究中，在每周给予地西他滨皮下剂量的雄性和雌性食蟹猴中，地西他滨的平均血浆浓度。图3显示在预试(pretest)之后的不同天数(d)从食蟹猴抽取的血液样品中观察到的line1甲基化水平的下降。图4显示在各种dmso和dmso/水组合物中，式i-1化合物的钠盐的总相关物质的变化。图5显示sgi-110联合抗小鼠ctla-4的抗肿瘤效果。图6显示两个周期的先sgi-110后抗小鼠ctla-4单克隆抗体9h10的顺序施用的抗肿瘤效果。发明详述本发明的组合激活不同组织型的赘生性细胞中肿瘤识别复合体的组分的表达，或强烈上调其表达水平。因此，它们可以用作免疫调节剂，以增加赘生性细胞的免疫原性和免疫识别。这又允许在肿瘤控制和消退、延长无疾病进展和提高总存活期方面具有更好的治疗结果。从地西他滨衍生的第二代dha，包括化合物i-1(5-氮杂-2'-脱氧胞苷和脱氧鸟苷的二核苷酸)的dna低甲基化剂，描述在wo2007/041071(在此通过引用而整体并入)中。用于在本发明的组合中使用的式i化合物在一些实施方案中，本发明提供了包含式i的化合物或其药学上可接受的盐的组合：(5-氮杂胞嘧啶基团)-l-(鸟嘌呤基团)(i)，其中l是含磷连接基，其中l中的磷原子数是1。l是适合于将5-氮杂胞嘧啶基团与鸟嘌呤基团相连接的基团。在一些实施方案中，l包含碳水化合物。在一些实施方案中，l包含超过一种碳水化合物。在一些实施方案中，l包含两种碳水化合物。当l包含超过一种碳水化合物时，该碳水化合物可以相同或不同。碳水化合物可以为闭环形式的单糖，例如吡喃糖或呋喃糖型。碳水化合物可以在任意位置被取代或者在任意位置(该位置在该碳水化合物的天然存在形式中将会被氧化)脱氧。在一些实施方案中，该碳水化合物是核糖。在一些实施方案中，该碳水化合物是2-脱氧核糖。该核糖或2-脱氧核糖可以在任意位置被取代。l的磷原子可以存在于任何含有磷原子的天然存在的或合成的官能团中。此类官能团的非限制性实例包括磷酸二酯、硫代磷酸二酯、硼烷磷酸二酯和甲基膦酸二酯。在一些实施方案中，l包含式ii。在一些实施方案中，l是式ii。其中，r1和r2独立地是h、oh、烷氧基、烷氧基烷氧基、酰氧基、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团或卤素；r3是h，或者r3连同与r3结合的氧原子一起形成醚、酯、碳酸酯或氨基甲酸酯；r4是h，或者r4连同与r4结合的氧原子一起形成醚、酯、碳酸酯或氨基甲酸酯；并且，x连同与x结合的氧原子一起形成磷酸二酯、硫代磷酸二酯、硼烷磷酸二酯或甲基膦酸二酯。5-氮杂胞嘧啶基团可以连接到l的任一端，且鸟嘌呤基团可以连接到l的另一端，只要该化合物含有一个5-氮杂胞嘧啶基团和一个鸟嘌呤基团即可。因此，可以通过交换5-氮杂胞嘧啶基团和鸟嘌呤基团的连接性，来制备结构异构体。r1和r2可以相同或不同。在一些实施方案中，r1和r2独立地是h、oh、ome、oet、oph、och2ch2ome、och2ch2oet、och2ch2obn、obn、oac、obz、ocoome、ocooet、ocoobn、oconh2、oconme2、oconet2、oconbn2、oconhme、oconhet、oconhbn、f、cl、br或i。在一些实施方案中，r1和r2独立地是h、oh、ome、oet、och2ch2ome、obn或f。在一些实施方案中，r1和r2独立地是h或oh。在一些实施方案中，r1和r2是h。在一些实施方案中，r1和r2是oh。r3和r4可以相同或不同。在一些实施方案中，r3是h，或者r3连同与r3结合的氧原子一起形成oh、ome、oet、oph、och2ch2ome、och2ch2oet、och2ch2obn、obn、oac、obz、ocoome、ocooet、ocoobn、oconh2、oconme2、oconet2、oconbn2、oconhme、oconhet或oconhbn。在一些实施方案中，r3是h，或者r3连同与r3结合的氧原子一起形成oh、ome、oet、och2ch2ome或obn。在一些实施方案中，r3是h。在一些实施方案中，r4是h，或者r4连同与r4结合的氧原子一起形成oh、ome、oet、oph、och2ch2ome、och2ch2oet、och2ch2obn、obn、oac、obz、ocoome、ocooet、ocoobn、oconh2、oconme2、oconet2、oconbn2、oconhme、oconhet或oconhbn。在一些实施方案中，r4是h，或者r4连同与r4结合的氧原子一起形成oh、ome、oet、och2ch2ome或obn。在一些实施方案中，r4是h。在一些实施方案中，x是p(o)oh、p(o)sh、p(→o)bh3-或p(o)me。在一些实施方案中，x是p(o)oh。在一些实施方案中，x连同与x结合的氧原子一起形成磷酸二酯。烷基的非限制性实例包括直链、支链和环状烷基。直链烷基的非限制实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。支链烷基包括被任意数目的烷基取代的任何直链烷基。支链烷基的非限制性实例包括异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。环状烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。环状烷基也包括稠合的、桥连的和螺环-双环，以及更高级的稠合的、桥连的和螺环体系。环状烷基可以被任意数目的直链或支链烷基取代。卤代烷基可以是被任意数目的卤素原子(例如，氟、氯、溴和碘原子)取代的任何烷基。烷氧基例如可以是被任何烷基取代的氧原子。醚或醚基团包含烷氧基。烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和异丁氧基。烷氧基烷氧基例如可以是在任意位置被任意烷氧基所取代的烷氧基。烷氧基烷氧基的非限制性实例包括甲氧乙氧基、乙氧乙氧基、乙氧乙氧乙氧基、由任何顺序的甘醇二甲醚衍生的基团和由聚乙二醇衍生的基团。芳基基团可以是杂环或非杂环的。芳基可以是单环或多环的。芳基可以被任意数目的烃基、烷基和卤素原子所取代。芳基的非限制性实例包括苯基、甲苯酰基、萘基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、苯硫基和呋喃基。芳氧基例如可以是被任何芳基取代的氧原子，例如苯氧基。芳烷基例如可以是被任何芳基取代的任何烷基，例如苄基。芳基烷氧基例如可以是被任何芳烷基取代的氧原子，例如苄氧基。杂环可以是含有非碳的环原子的任何环。杂环例如可以被任意数目的烷基和卤素原子所取代。杂环的非限制性实例包括吡咯、吡咯烷、吡啶、哌啶、琥珀酰胺、马来酰亚胺、吗啉、咪唑、噻吩、呋喃、四氢呋喃、吡喃和四氢吡喃。酰基例如可以是被烃基、烷基、烃氧基、烷氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、芳基烷氧基或杂环所取代的羰基。酰基的非限制性实例包括乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰基、苯氧羰基、甲氧羰基和乙氧羰基。酰氧基可以是被酰基取代的氧原子。酯或酯基团包含酰氧基。碳酸酯基团可以是被烃氧羰基、烷氧羰基、芳氧羰基或芳基烷氧羰基所取代的氧原子。氨基甲酸酯基团可以是被氨基甲酰基所取代的氧原子，其中氨基甲酰基的氮原子是未取代的或者被烃基、烷基、芳基、杂环基或芳烷基中的一种或多种所单取代或二取代的。当该氮原子是二取代时，两个取代基可以与该氮原子一起形成杂环。本文所述的化合物的任何官能团可任选地被封端基团所封端。关于封端基团的实例，参见greene’sprotectivegroupsinorganicsynthesis，第4版(wiley2006)(1980)和protectinggroups，第3版(thieme2005)(1994)，其中每一个均通过引用而并入。适用于羟基的封端基团的非限制性实例包括烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团和酰基。适用于氮-官能团的封端基团的非限制性实例包括烷基、芳基、芳烷基、酰基、烷氧羰基、芳氧羰基和氨基羰基。封端基团连同与该封端基团结合的氮原子一起可以形成例如酰胺、氨基甲酸脂、氨基甲酸乙酯、杂环或胺。结合到同一氮原子上的两个封端基团可以与该氮原子一起形成杂环。本发明提供本文所述的任何化合物的药学上可接受的盐。药学上可接受的盐包括例如酸加成盐和碱加成盐。被加入到化合物以形成酸加成盐的酸可以是有机酸或无机酸。被加入到化合物以形成碱加成盐的碱可以是有机碱或无机碱。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是金属盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是铵盐。可以通过向本文所述的化合物添加酸来产生酸加成盐。在一些实施方案中，该酸是有机酸。在一些实施方案中，该酸是无机酸。适宜的酸的非限制性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、烟酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、龙胆酸、葡糖酸、葡糖醛酸(glucaronicacid)、糖二酸(saccaricacid)、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、泛酸、乙酸、丙酸、丁酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、草酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、羟基乙酸、苹果酸、肉桂酸、扁桃酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、双羟萘酸、苯乙酸、n-环己基氨基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、2-磷酸甘油酸、3-磷酸甘油酸、葡萄糖-6-磷酸和氨基酸。适宜的酸加成盐的非限制性实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐、烟酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、龙胆酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、泛酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、甲基马来酸盐、羟乙酸盐、苹果酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、2-苯氧基苯甲酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、双羟萘酸盐、苯乙酸盐、n-环己基氨基磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐、萘-2-磺酸盐、萘-1,5-二磺酸盐、2-磷酸甘油酸盐、3-磷酸甘油酸盐、葡糖-6-磷酸盐和氨基酸盐。可以通过向本文所述的化合物添加无机碱来产生金属盐。该无机碱由与诸如氢氧根、碳酸根、碳酸氢根或磷酸根的碱性平衡离子配对的金属阳离子组成。该金属可以为碱金属、碱土金属、过渡金属或主族金属。适宜的金属的非限制性实例包括锂、钠、钾、铯、铈、镁、锰、铁、钙、锶、钴、钛、铝、铜、镉和锌。适宜的金属盐的非限制性实例包括锂盐、钠盐、钾盐、铯盐、铈盐、镁盐、锰盐、铁盐、钙盐、锶盐、钴盐、钛盐、铝盐、铜盐、镉盐和锌盐。可以通过向本文所述的化合物添加氨或有机胺来产生铵盐。适宜的有机胺的非限制性实例包括三乙胺、二异丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、n-甲基吗啉、哌啶、n-甲基哌啶、n-乙基哌啶、二苄胺、哌嗪、吡啶、吡唑、pipyrrazole、咪唑、吡嗪、哌嗪(pipyrazine)、乙二胺、n,n'-二苄基乙二胺、普鲁卡因、氯普鲁卡因、胆碱、二环己胺和n-甲基葡糖胺。合适的铵盐的非限制性实例包括三乙胺盐、二异丙胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、吗啉盐、n-甲基吗啉盐、哌啶盐、n-甲基哌啶盐、n-乙基哌啶盐、二苄胺盐、哌嗪盐、吡啶盐、吡唑盐、pipyrrazole盐、咪唑盐、吡嗪盐、哌嗪(pipyrazine)盐、乙二胺盐、n,n'-二苄基乙二胺盐、普鲁卡因盐、氯普鲁卡因盐、胆碱盐、二环己胺盐和n-甲基葡糖胺盐。式i化合物的非限制性实例包括：和任何前述化合物的药学上可接受的盐。在一些实施方案中，盐是任何前述化合物的钠盐。本文所述的化合物可以通过本领域已知的方法合成，例如溶液相或固相合成。关于本发明化合物的合成的描述，以及关于本发明化合物的作用机理的描述，参见wo2007/041071，其通过引用全部并入本文。用于在本发明的组合中使用的制剂用于在本发明的组合中使用的化合物可以以任何合适的形式提供，并可根据已知的技术进行配制(例如，见remington’spharmaceuticalsciences,mackpublishingcompany,easton,pa,usa)。合适的制剂的实例在wo2007/041071的第13-23页中描述，其教导通过引用并入本文。有效的疗法可以提供有益的效果，诸如加和性、协同作用、降低的副作用、降低的毒性、增加的疾病进展前时间、增加的生存时间、一种药剂对另一种药剂的致敏或脱敏或改善的响应率。有利地，有效的效果可以允许向患者施用较低剂量的每一种或任一种组分，从而降低化疗的毒性，同时产生和/或维持相同的治疗效果。响应率可以描述达到响应状态的患者的百分比。因此，例如，50％的响应率意味着一半所治疗的患者达到响应状态。响应状态可以与恶性肿瘤的类型相关，例如，是实体的还是血液系统的。在前者的情况下，其通常由recist标准(实体瘤中的响应评价标准)来定义，而在后者的情况下则使用其他的响应标准(主要是iwg(国际工作组)的标准)。协同效应可以是由组合产生的治疗效果，其大于该组合中的组分在单独存在时的治疗效果的总和。加合效应可以是由组合产生的治疗效果，其大于该组合中的任一组分在单独存在时的治疗效果。药物组合物的非限制性实例包括适合于向患者施用的任何组合物，例如，其为适合于向人或动物受试者施用的形式、浓度和/或纯度水平。在一些实施方案中，药物组合物是无菌的和/或无热原的。当施用于患者时，无热原的药物组合物不引起不希望的炎症反应。药物药盒的非限制性实例包括一系列的一个或多个单位剂量的药物组合物以及配量装置(例如测量装置)和/或递送装置(例如吸入器或注射器)，任选地均包含在共同的外包装内。在包含两种或更多种化合物/药剂的组合的药物药盒中，单个的化合物/药剂可以是单一的或非单一的制剂。在一些实施方案中，单位剂量可以包含在泡罩包装内。在一些实施方案中，所述药物药盒进一步包含使用说明书。药物包可以是一系列的一个或多个单位剂量的药物组合物，任选地包含在共同的外包装内。在包含两种或更多种化合物/药剂的组合的药物包中，单个的化合物/药剂可以是单一的或非单一的制剂。单位剂量可以包含在泡罩包装内。在一些实施方案中，所述药物包进一步包含使用说明书。患者包可以是开给病人的包装，其包含用于整个治疗过程的药物组合物。患者包可以包含一个或多个泡罩包装。患者包优于其中药剂师从批量供应分割成患者的药物供应的传统处方，因为患者总是可以使用包含在患者包中的包装插页，而这种包装插页在患者处方中一般是缺失的。包装插页的包含已被证实可以改善患者对医师医嘱的依从性。非物理关联的组合化合物/药剂的非限制性实例包括：·包含两种或更多种化合物/药剂中的至少一种的材料(例如非单一制剂)以及关于所述至少一种化合物/药剂临时关联以形成两种或更多种化合物/药剂的物理关联的说明书；·包含两种或更多种化合物/药剂中的至少一种的材料(例如非单一制剂)以及关于用两种或更多种化合物/药剂进行联合疗法的说明书；·包含两种或更多种化合物/药剂中的至少一种的材料以及关于向患者群体施用的说明书，该患者群体已经(或正在)施用所述两种或更多种化合物/药剂中的其他化合物/药剂；·以一定的量或形式包含两种或更多种化合物/药剂中的至少一种的材料，该量或形式特别适于与所述两种或更多种化合物/药剂中的其他化合物/药剂联合使用。联合疗法的非限制性实例包括包含使用两种或更多种化合物/药剂(如以上定义)的组合的疗法。化合物可以作为同一整体治疗方案的一部分施用。因此，所述两种或更多种化合物/药剂中的每一种的剂量学可以不同：每一种都可以在同一时间或在不同时间施用。在一些实施方案中，该组合中的化合物/药剂可以在同一药物制剂中(即，一起)或在不同的药物制剂中(即，分开)，顺序地(例如，之前或之后)或同时施用。在同一制剂中同时是作为单一制剂，而在不同的药物制剂中同时是非单一的。在一些实施方案中，首先施用式i的化合物或其盐(作为引导疗法)，随后施用辅助治疗组分。联合疗法中的两种或更多种化合物/药剂中的每一种的剂量学还可以根据施用途径而不同。在一些实施方案中，相对于单个化合物/药剂分开施用时的治疗效果，本发明的组合产生治疗上有效的效果。辅助治疗组分可以是与式(i)的化合物联合时产生有效组合的化合物/药剂。辅助组分可有助于该组合的功效(例如，通过产生协同或加和效应或改善响应率)。所述组合的抗肿瘤功效可以参照对dna甲基化和/或肿瘤免疫学概况(profile)的调节的影响来评估。全局的或基因特异性的dna甲基化可以通过使用焦磷酸测序、定量甲基化特异性pcr或rt-pcr和实时定量rt-pcr分析对亚硫酸氢钠处理的dna进行分析来监测。肿瘤免疫学概况可以通过免疫组织化学(ihc)针对活化的t细胞的存在和相对频率进行表征。所述组合的免疫调节活性也可以通过对癌症睾丸抗原(cta)如ny-eso-1或mage家族抗原的诱导或调节的rt-pcr和实时定量rt-pcr分析来评估。联合治疗的功效还可以通过对该组合的抗肿瘤活性的免疫应答来确定。例如，抗肿瘤t细胞应答的调节可通过混合淋巴细胞肿瘤细胞(mltc)试验来评价。这类分析技术的进一步细节在例如coral等人(2012)immunomodulatoryactivityofsgi-110,a5-aza-2′-deoxycytidine-containingdemethylatingdinucleotidecancerimmunol.immunother.doi10.1007/s00262-012-1365-7中提供。抗体的非限制性实例包括：i)完整抗体(包括多克隆抗体和单克隆抗体(mab))；ii)抗体片段，包括f(ab)、f(ab')、f(ab')2、fv、fc3和单链抗体(及其组合)，其可以通过重组dna技术或通过对完整抗体的酶或化学切割而产生；iii)双特异性或双功能性抗体，其为具有两个不同的重/轻链对和两个不同的结合位点的合成杂合抗体；iv)嵌合抗体(具有偶联至一个或多个非人抗体免疫球蛋白可变域的人抗体免疫球蛋白恒定域的抗体或其片段)；v)微抗体(参见wo94/09817)、单链fv-fc融合体和由转基因动物产生的人抗体；以及vi)多聚抗体和蛋白质的高阶复合体(例如异二聚体抗体)。双特异性抗体可通过包括杂交瘤的融合或fab'片段的连接在内的多种方法产生。在一些实施方案中，嵌合抗体是人源化抗体。免疫疗法的非限制性实例包括干预(例如，向受试者施用本发明的组合)，其治愈、改善或减轻疾病的症状或消除其病因(或减轻其病因的影响)，并至少部分地由宿主免疫系统的组分介导。免疫疗法可通过免疫调节来实现，可以是对免疫系统的一种或多种组分或活性的刺激和/或抑制。本文所述的制剂以具有高溶解度、低注射体积和良好的化学稳定性及储存期的形式提供本文所述的化合物。这些性质提供了这样的制剂：其保留高百分比的初始功效，并且递送治疗有效量的化合物，即使是在等于或低于室温下长期储存之后。在一些实施方案中，本发明提供了包含制剂的组合，其包含：a)式i化合物或其药学上可接受的盐：(5-氮杂胞嘧啶基团)-l-(鸟嘌呤基团)(i)，其中l是含磷连接基，其中l中的磷原子数是1；和b)溶剂，其包含：约45％至约85％的丙二醇；约5％至约45％的甘油；和0％至约30％的乙醇；和c)任选的药学上可接受的赋形剂。合适的制剂可以是化合物在溶剂或溶剂混合物中的溶液或悬浮液。适宜的溶剂的非限制性实例包括丙二醇、甘油、乙醇和上述物质的任意组合。该制剂可制备成非水性制剂。该制剂可以是无水的或基本无水的。溶剂的混合物可以基于质量或体积含有一定百分比的丙二醇。在一些实施方案中，丙二醇的百分比可以是至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％或至少约50％。在一些实施方案中，丙二醇的百分比可以是至多90％、至多80％、至多70％、至多60％、至多约90％、至多约80％、至多约70％或至多约60％。在一些实施方案中，丙二醇的百分比可以是30％至90％、45％至85％、55％至75％、60％至70％、约30％至约90％、约45％至约85％、约55％至约75％或约60％至约70％。在一些实施方案中，丙二醇的百分比可以是30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％或约90％。溶剂的混合物可以基于质量或体积含有一定百分比的甘油。在一些实施方案中，甘油的百分比可以是至少5％、至少10％、至少15％、至少25％、至少30％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约25％或至少约30％。在一些实施方案中，甘油的百分比可以是至多70％、至多60％、至多5％、至多40％、至多30％、至多约70％、至多约60％、至多约50％、至多约40％或至多约30％。在一些实施方案中，甘油的百分比可以是0％至50％、5％至45％、15％至35％、20％至30％、0％至约50％、约5％至约45％、约15％至约35％或约20％至约30％。在一些实施方案中，甘油的百分比可以是0％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％或约50％。溶剂的混合物可以基于质量或体积含有一定百分比的乙醇。在一些实施方案中，乙醇的百分比可以是至少1％、至少3％、至少5％、至少10％、至少15％、至少约1％、至少约3％、至少约5％、至少约10％或至少约15％。在一些实施方案中，乙醇的百分比可以是至多30％、至多25％、至多20％、至多15％、至多10％、至多约30％、至多约25％、至多约20％、至多约15％或至多约10％。在一些实施方案中，乙醇的百分比可以是0％至30％、0％至25％、0％至20％、5％至15％、0％至约30％、0％至约25％、0％至约20％或约5％至约15％。在一些实施方案中，乙醇的百分比可以是0％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％或约15％。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物包含45％至85％的丙二醇、5％至45％的甘油和0％至30％的乙醇。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物包含约45％至约85％的丙二醇、约5％至约45％的甘油和0％至约30％的乙醇。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物基本由45％至85％的丙二醇、5％至45％的甘油和0％至30％的乙醇组成。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物基本由约45％至约85％的丙二醇、约5％至约45％的甘油和0％至约30％的乙醇组成。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物是45％至85％的丙二醇、5％至45％的甘油和0％至30％的乙醇。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物是约45％至约85％的丙二醇、约5％至约45％的甘油和0％至约30％的乙醇。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物包含55％至75％的丙二醇、15％至35％的甘油和0％至20％的乙醇。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物包含约55％至约75％的丙二醇、约15％至约35％的甘油和0％至约20％的乙醇。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物基本由55％至75％的丙二醇、15％至35％的甘油和0％至20％的乙醇组成。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物基本由约55％至约75％的丙二醇、约15％至约35％的甘油和0％至约20％的乙醇组成。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物是55％至75％的丙二醇、15％至35％的甘油和0％至20％的乙醇。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物是约55％至约75％的丙二醇、约15％至约35％的甘油和0％至约20％的乙醇。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物包含60％至70％的丙二醇、20％至30％的甘油和5％至15％的乙醇。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物包含约60％至约70％的丙二醇、约20％至约30％的甘油和约5％至约15％的乙醇。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物基本由60％至70％的丙二醇、20％至30％的甘油和5％至15％的乙醇组成。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物基本由约60％至约70％的丙二醇、约20％至约30％的甘油和约5％至约15％的乙醇组成。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物是60％至70％的丙二醇、20％至30％的甘油和5％至15％的乙醇。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物是约60％至约70％的丙二醇、约20％至约30％的甘油和约5％至约15％的乙醇。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物包含65％的丙二醇、25％的甘油和10％的乙醇。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物包含约65％的丙二醇、约25％的甘油和约10％的乙醇。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物基本由65％的丙二醇、25％的甘油和10％的乙醇组成。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物基本由约65％的丙二醇、约25％的甘油和约10％的乙醇组成。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物是65％的丙二醇、25％的甘油和10％的乙醇。在一些实施方案中，溶剂或溶剂混合物是约65％的丙二醇、约25％的甘油和约10％的乙醇。用于在本发明的组合中使用的制剂可以按无水或基本无水的形式来制备、储存、运输和处理。可以在制备制剂之前将溶剂进行干燥，并且可以将化合物进行干燥，例如通过冻干。在制备、储存、运输或处理过程中可以使用干燥剂或除湿剂来调节水含量。干燥剂的非限制性实例包括硅胶、硫酸钙、氯化钙、磷酸钙、氯化钠、碳酸氢钠、硫酸钠、磷酸钠、蒙脱石、分子筛(珠子或粉末化的)、氧化铝、二氧化钛、氧化锆和焦磷酸钠。干燥剂可以直接与制剂接触，以具有渗透膜的包装的形式插入到制剂中，或者与制剂一起储存在密封的环境如干燥器中，使得干燥剂和制剂同时暴露于相同的受控气氛下。干燥剂可以从制剂中除去，例如，通过过滤或插管。此外，制剂可以储存在受控气氛内的密闭容器中，该受控气氛基本上由氮气或氩气组成，或富含氮气或氩气。无水或基本无水的条件有利于本文公开的制剂在室温和低温下的储存期。该优点减少了与制剂的储存、运输以及变质相关的成本，提高了储存和处理的便利性，并且避免了对施用冷制剂的需要，从而改善了受试者对本发明制剂的方案的耐受性和依从性。所述制剂可进一步包含药学上可接受的赋形剂。赋形剂的非限制性实例包括甘露醇、山梨醇、乳糖、右旋糖和环糊精。可以加入赋形剂来调节该制剂的密度、流变学、均匀性和粘度。所述制剂可以包含酸性或碱性赋形剂来调节制剂的酸度或碱度。适用于提高制剂酸度的酸的非限制性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、草酸、甲酸、苯磺酸、苯甲酸、马来酸、谷氨酸、琥珀酸、天冬氨酸、泛影酸和乙酸。适用于提高制剂碱度的碱的非限制性实例包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、磷酸钾、乙酸钠、苯甲酸钠、四丁基醋酸铵、四丁基苯甲酸铵和三烷基胺。多官能性赋形剂，如乙二胺四乙酸(edta)或其盐，也可以用于调节酸度或碱度。如前文定义的式i的化合物可以按任意量存在于制剂中。在一些实施方案中，该化合物以1mg/ml至130mg/ml、10mg/ml至130mg/ml、40mg/ml至120mg/ml、80mg/ml至110mg/ml、约1mg/ml至约130mg/ml、约10mg/ml至约130mg/ml、约40mg/ml至约120mg/ml或约80mg/ml至约110mg/ml的浓度存在。在一些实施方案中，该化合物以10mg/ml、20mg/ml、30mg/ml、40mg/ml、50mg/ml、60mg/ml、70mg/ml、80mg/ml、90mg/ml、100mg/ml、110mg/ml、120mg/ml、130mg/ml、140mg/ml、150mg/ml、160mg/ml、170mg/ml、180mg/ml、190mg/ml、200mg/ml、约10mg/ml、约20mg/ml、约30mg/ml、约40mg/ml、约50mg/ml、约60mg/ml、约70mg/ml、约80mg/ml、约90mg/ml、约100mg/ml、约110mg/ml、约120mg/ml、约130mg/ml、约140mg/ml、约150mg/ml、约160mg/ml、约170mg/ml、约180mg/ml、约190mg/ml或约200mg/ml的浓度存在。在一些实施方案中，该化合物以100mg/ml的浓度存在。在一些实施方案中，该化合物以约100mg/ml的浓度存在。可以通过将本文所述的化合物与溶剂或溶剂混合物接触来制备制剂。或者，该化合物可以与一种溶剂接触，随后可以作为混合物或顺序地加入其他溶剂。当最终制剂是溶液时，可以在对于制备而言实用的该过程的任何步骤时实现完全溶剂化。可以在对于制备而言实用的任何步骤时，将任选的赋形剂加入到制剂中。可以任选地通过搅拌、加热或延长溶解时间来促进制剂的制备。搅拌的非限制性实例包括振摇、超声处理、混合、搅拌、涡旋及其组合。在一些实施方案中，任选地将制剂灭菌。灭菌技术的非限制性实例包括过滤、化学消毒、辐照和加热。二甲基亚砜(dmso)在用于本发明组合中的制剂的制备中使用dmso作为溶剂允许本体溶液和填充体积减少(本体和填充体积均可减少至含水体系所使用的相应体积的1/5)，并且解除对扩大生产的时间和温度限制。此外，使用基本无水的dmso大大提高了稳定性；水浓度的增加与稳定性的下降有关(如图4所示，其显示式i-1化合物的钠盐在dmso或dmso/水(注射用水，“wfi”)中在25℃/60％rh下储存24小时时，总相关物质的变化％)。根据本发明可以使用任何dmso来源。在一些实施方案中，dmso的来源适合于医疗卫生和药物递送应用，例如，符合美国药典(usp)或欧洲药典(ph.eur)专著，以及在cgmp和api标准下制备。根据本发明，可以使用诸如无水的或制药用溶剂(pharmasolvent)的等级。根据本发明使用的dmso可具有极低水平的杂质，例如根据kf确定的<0.2％的水、<0.01％的不挥发残留物和<0.1％的相关化合物。在一些实施方案中，dmso可以包括其等排物，尤其包括一个或多个原子被同族的同位素取代的dmso等排物，例如氢被氘取代。剂量给药和施用本发明制剂的合适剂量可通过本领域公知的方法施用至受试者，并且示例性的剂量给药和施用参数在wo2007/041071中描述，其教导通过引用全文并入本文。因此，施用方法的非限制性实例包括皮下注射、静脉内注射和输注。在一些实施方案中，受试者需要或想要该制剂。在一些实施方案中，施用是皮下施用。本发明化合物的治疗有效量可以表示为mg化合物/kg受试者体重。在一些实施方案中，治疗有效量为1-1000mg/kg、1-500mg/kg、1-250mg/kg、1-100mg/kg、1-50mg/kg、1-25mg/kg或1-10mg/kg。在一些实施方案中，治疗有效量为5mg/kg、10mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、150mg/kg、200mg/kg、250mg/kg、300mg/kg、400mg/kg、500mg/kg、600mg/kg、700mg/kg、800mg/kg、900mg/kg、1000mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约25mg/kg、约50mg/kg、约75mg/kg、约100mg/kg、约150mg/kg、约200mg/kg、约250mg/kg、约300mg/kg、约400mg/kg、约500mg/kg、约600mg/kg、约700mg/kg、约800mg/kg、约900mg/kg或约1000mg/kg。本发明化合物的治疗有效量也可表示为mg化合物/平方米受试者体表面积。在一些实施方案中，本发明的组合可以在一系列剂量范围内皮下施用，例如1至1500mg(0.6至938mg/m2)，或2至800mg(1.25至500mg/m2)，或5至500mg(3.1至312mg/m2)，或2至200mg(1.25至125mg/m2)或10至1000mg(6.25至625mg/m2)，剂量的具体实例包括10mg(6.25mg/m2)、20mg(12.5mg/m2)、50mg(31.3mg/m2)、80mg(50mg/m2)、100mg(62.5mg/m2)、200mg(125mg/m2)、300mg(187.5mg/m2)、400mg(250mg/m2)、500mg(312.5mg/m2)、600mg(375mg/m2)、700mg(437.5mg/m2)、800mg(500mg/m2)、900mg(562.5mg/m2)和1000mg(625mg/m2)。所述组合可以每天施用一次或多于一次。该组合通常连续施用(即在治疗方案的持续时间内每天不间断给予)。在一些实施方案中，治疗有效量可以每周施用1-35次、每周1-14次或每周1-7次。在一些实施方案中，治疗有效量可以每天施用1-10次，每天1-5次，每天1次、2次或3次。在一些实施方案中，本发明的材料可以按照以下给药方案施用：(a)每周一次、两次、三次、四次、五次、六次或七次；或(b)在5、6、7、8、9或10天中每天施用；或(c)在多达10天中每天施用；或(d)在5到10天中每天施用；或(e)在5天中每天施用，随即两天不给药并且随后在接下来的5天中每天施用。在一些实施方案中，施用是皮下施用。治疗用途本发明的组合可用于治疗多种疾病。可以治疗的适应症包括涉及不希望的或不受控制的细胞增殖的那些适应症。这样的适应症包括良性肿瘤、各种类型的癌症(例如原发性肿瘤和肿瘤转移)、再狭窄(例如冠状动脉、颈动脉和脑病变)、血液系统病症、内皮细胞的异常刺激(动脉粥样硬化)、由手术引起的对身体组织的损伤、创伤愈合异常、血管发生异常、产生组织纤维化的疾病、重复运动障碍、未高度血管化的组织的障碍以及与器官移植相关的增殖反应。通常，良性肿瘤中的细胞保留其分化的特征，并且不以完全不受控制的方式分裂。良性肿瘤通常是局部化的和非转移性的。可以采用本发明治疗的良性肿瘤的具体类型包括血管瘤、肝细胞腺瘤、海绵状血管瘤、局灶性结节性增生、听神经瘤、纤维神经瘤、胆管腺瘤、胆管囊腺瘤(cystanoma)、纤维瘤、脂肪瘤、平滑肌肿瘤、间皮瘤、畸胎瘤、粘液瘤、结节性再生性增生、沙眼和化脓性肉芽肿。在恶性肿瘤中，细胞变成未分化的，不响应于身体的生长控制信号，并以不受控制的方式增殖。恶性肿瘤是侵袭性的，并且能够扩散到远处部位(转移)。恶性肿瘤通常被分成两类：原发性和继发性的。原发性肿瘤从发现它们的组织直接发生。继发性肿瘤或转移性肿瘤是起源于身体中其他地方但现在已经扩散到远处器官的肿瘤。转移的常见路线是直接生长到邻近的结构中，通过血管或淋巴系统扩散，以及沿着组织平面和身体间隙(腹水、脑脊髓液等等)行进。可使用本发明治疗的癌症或恶性肿瘤(原发性或继发性的)的具体类型包括乳腺癌、皮肤癌、骨癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、脑癌、喉癌、胆囊癌、胰腺癌、直肠癌、甲状旁腺癌、甲状腺癌、肾上腺癌、神经组织癌、头颈癌、结肠癌、胃癌、支气管癌、肾癌、基底细胞癌、溃疡型和乳头型鳞状细胞癌、转移性皮肤癌、骨肉瘤、尤因肉瘤、网状组织细胞肉瘤、骨髓瘤、巨细胞肿瘤、小细胞肺肿瘤、胆结石、胰岛细胞肿瘤、原发性脑瘤、急性和慢性淋巴细胞和粒细胞肿瘤、毛细胞肿瘤、腺瘤、增生、髓样癌、嗜铬细胞瘤、粘膜神经瘤、肠神经节瘤、增生性角膜神经肿瘤、马方综合征样习性瘤、肾母细胞瘤、精原细胞瘤、卵巢肿瘤、平滑肌肿瘤、宫颈发育不良和原位癌、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、软组织肉瘤、恶性类癌、局部皮肤病变、蕈样真菌病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、成骨性和其他肉瘤、恶性高钙血症、肾细胞肿瘤、真性红细胞增多、腺癌、多形性胶质母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、恶性黑色素瘤、表皮样癌以及其他癌症和肉瘤。血液系统病症包括血细胞的异常生长，其会导致血细胞发育不良变化和血液系统恶性肿瘤，例如各种白血病。血液系统病症的实例包括但不限于急性髓样白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征和镰状细胞贫血。对手术期间由于身体组织损害引起的异常细胞增殖的治疗，可能用于多种外科手术，包括关节手术、肠手术和瘢痕疙瘩瘢痕化。产生纤维化组织的疾病包括肺气肿。可以采用本发明治疗的重复运动障碍包括腕管综合征。可以采用本发明治疗的细胞增殖性疾病的一个实例是骨肿瘤。可以采用本发明治疗的与器官移植相关的增殖反应，包括促进潜在的器官排斥反应或相关并发症的那些增殖反应。具体地说，这些增殖反应可发生在心脏、肺、肝、肾及其他身体器官或器官系统的移植期间。可以采用本发明治疗的血管发生异常包括，例如，那些伴随类风湿性关节炎的血管发生异常、缺血性再灌注相关的脑水肿和损伤、皮质缺血、卵巢增生和血管过度增生(多囊卵巢综合征)、子宫内膜异位症、牛皮癣，糖尿病视网膜病变(diabeticretinopaphy)和其他眼部血管发生疾病，例如早产儿视网膜病(晶状体后纤维形成)、肌肉变性、角膜移植物排斥、新生血管性青光眼(neuroscularglaucoma)和奥斯特韦伯综合征(osterwebbersyndrome)。与血管发生异常相关的疾病需要或诱发血管的生长。例如，角膜的血管发生包括三个阶段：血管前潜伏期、活跃的新血管发生以及血管成熟和退化。在一些实施方案中，本发明的制剂和组合物可用于治疗与不期望的或异常的血管发生相关的疾病。该方法包括向遭受不期望的或异常的血管发生的患者单独地或与抗肿瘤剂联合地施用本发明的药物制剂，该抗肿瘤剂在体内作为抗肿瘤剂的活性受到高水平dna甲基化的不利影响。这些药剂抑制血管发生和/或血管发生性疾病所需的具体剂量取决于病况的严重程度、施用途径和相关的因素，这可由主治医师来决定。通常，可接受的有效的每日剂量是足以有效地抑制血管发生和/或血管发生性疾病的量。在一些实施方案中，本发明的药物制剂可以用来治疗多种与不期望的血管发生如视网膜/脉络膜新生血管形成和角膜新生血管形成相关的疾病。视网膜/脉络膜新生血管形成的实例包括但不限于：贝斯特病、近视、视窝、stargarts疾病、佩吉特病、静脉阻塞、动脉阻塞、镰状细胞贫血、结节病、梅毒、弹性假黄瘤颈动脉阻塞性疾病(pseudoxanthomaelasticumcarotidabostructivediseases)、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、分枝杆菌感染、莱姆病、系统性红斑狼疮、早产儿视网膜病、eales病、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、bechets病、引起视网膜炎或脉络膜炎(chroiditis)的感染、推测的眼组织胞浆菌病、睫状体扁平部炎、慢性视网膜脱离、高粘滞综合征、弓形体病、创伤和激光后并发症、与发红(rubesis)(房角的新生血管形成)相关的疾病以及由纤维血管或纤维组织的异常增生引起的疾病，包括所有形式的增生性玻璃体视网膜病。角膜新生血管形成的非限制性实例包括但不限于：流行性角结膜炎、维生素a缺乏症、隐形眼镜过度佩戴、异位性角膜炎、上缘角膜炎、翼状胬肉干燥性角膜炎、舍格伦综合征(sjogrens)、红斑痤疮、小水疱病(phylectenulosis)、糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病、角膜移植片排斥、蚕蚀性角膜溃疡、terrien边缘性变性、边缘性角质层分离、多动脉炎、韦格纳结节病、巩膜炎、类天疱疮(periphigoid)放射状角膜切开、新生血管性青光眼和晶状体后纤维增生症、梅毒、分枝杆菌感染、脂质变性、化学品烧伤、细菌性溃疡、真菌性溃疡、单纯疱疹感染、带状疱疹感染、原虫感染和卡波西肉瘤。在一些实施方案中，本发明的药物制剂可用于治疗与血管发生异常相关的慢性炎性疾病。该方法包括向罹患与血管发生异常相关的慢性炎性疾病的患者单独地或与抗肿瘤剂联合地施用本发明的药物制剂，该抗肿瘤剂在体内作为抗肿瘤剂的活性受到高水平dna甲基化的不利影响。该慢性炎症取决于毛细管芽的连续形成，以维持炎症细胞的涌入。炎症细胞的涌入和存在产生了肉芽肿，并由此维持慢性炎性状态。采用本发明的药物制剂抑制血管发生可以防止肉芽肿的形成，从而减轻病情。慢性炎性疾病的实例包括但不限于：炎性肠疾病如克罗恩病和溃疡性结肠炎、牛皮癣、结节病(sarcoidois)和类风湿性关节炎。炎性肠疾病如克罗恩病和溃疡性结肠炎的特征在于：在胃肠道的不同部位的慢性炎症和血管发生。例如，克罗恩病作为慢性透壁性炎性疾病发生，最常见地影响回肠末端和结肠，但也可以发生在胃肠道从口腔到肛门和肛周区域的任意部分。克罗恩病患者通常有与腹痛相关的慢性腹泻、发烧、厌食、体重减轻和腹部肿胀。溃疡性结肠炎也是在结肠粘膜中出现的慢性、非特异性、炎性和溃疡性疾病，其特征在于存在出血性腹泻。这些炎性肠疾病通常是由遍及胃肠道的慢性肉芽肿性炎症引起的，涉及由炎性细胞筒围绕的新的毛细管芽。用本发明的药物制剂抑制血管发生将抑制芽的形成并防止肉芽肿的形成。炎性肠疾病还表现出额外的肠表现(manifectations)，例如皮肤病变。这些病变的特征在于炎症和血管发生，并且可发生在胃肠道之外的许多部位。用本发明的药物制剂抑制血管发生将减少炎性细胞的涌入并防止病变的形成。结节病，另一种慢性炎性疾病，其特征在于多系统的肉芽肿疾病。该疾病的肉芽肿可以在体内的任何部位形成，因此，其症状取决于肉芽肿的部位以及该疾病是否活跃。肉芽肿是由提供炎性细胞稳定供应的生成血管的毛细管芽产生的。通过利用本发明的药物制剂来抑制血管发生，可抑制这样的肉芽肿形成。牛皮癣，又一种慢性复发性炎性疾病，其特征在于不同大小的丘疹和斑块。采用本发明的药物制剂治疗将防止维持该特征性病变所必需的新血管的形成，并使患者的症状减轻。类风湿性关节炎(ra)也是一种慢性炎性疾病，其特征在于外周关节的非特异性炎症。据认为，关节滑膜衬里中的血管经历血管发生。除了形成新的血管网络，内皮细胞还释放因子和活性氧，导致血管翳生长和软骨破坏。参与血管发生的因子可积极贡献于并帮助维持类风湿性关节炎的慢性发炎状态。单独地或与其他抗ra剂一起采用本发明的药物制剂治疗可防止维持该慢性炎症所必需的新血管的形成，并使ra患者的症状减轻。在一些实施方案中，本发明的药物制剂可用于治疗与异常血红蛋白合成相关的疾病。该方法包括将本发明的药物制剂施用至罹患与异常血红蛋白合成相关的疾病的患者。含有地西他滨的制剂刺激胎儿血红蛋白合成，因为并入dna中的机理与dna低甲基化相关。与异常血红蛋白合成相关的疾病的实例包括但不限于镰状细胞贫血和β-地中海贫血。在一些实施方案中，本发明的药物制剂可用于控制细胞内的基因表达。该方法包括将本发明的药物制剂施用至罹患与基因表达异常水平相关的疾病的患者。dna甲基化与基因表达的控制相关。具体地说，在启动子中或其附近的甲基化抑制转录，而脱甲基化恢复表达。所述机理的可能的应用的实例包括但不限于治疗性地调节的生长抑制、细胞凋亡的诱导和细胞分化。由本发明药物制剂促进的基因活化可为治疗目的诱导细胞的分化。细胞分化是通过低甲基化的机理诱导的。形态和功能分化的实例包括但不限于朝向肌细胞、肌管、红系和淋巴系细胞的形成的分化。骨髓增生异常综合征(mds)是与存在一种或多种造血谱系的发育不良变化相关的不均一的克隆性造血干细胞病症，这类变化包括髓系、红系和巨核细胞系的发育不良变化。这些变化导致这三个谱系中的一个或多个的血细胞减少。患有mds的受试者一般发生与贫血、嗜中性粒细胞减少(感染)或血小板减少(出血)相关的并发症。通常，约10％至约70％的mds受试者发展为急性白血病。典型的骨髓增生异常综合征包括急性髓样白血病、急性早幼粒细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病和慢性髓性白血病。急性髓样白血病(aml)是成人中最常见的急性白血病类型。几种遗传获得的遗传性疾病和免疫缺陷状态与aml的风险增加相关。这包括具有导致随机染色体断裂的dna稳定性缺陷的病症，例如布卢姆综合征(bloom'ssyndrome)、范可尼贫血(fanconi'sanaemia)、李弗劳明家族(li-fraumenikindreds)、共济失调毛细血管扩张症和x-连锁的丙种球蛋白缺乏血症。急性早幼粒细胞白血病(apml)代表aml的一个独特的亚群。这个亚型的特征在于含有15；17染色体易位的早幼粒细胞性母细胞(blasts)。该易位导致包含视黄酸受体序列和早幼粒细胞性白血病序列的融合转录物的产生。急性淋巴母细胞白血病(all)是具有由各个亚型所显示的独特临床特征的不均一疾病。在all中已经证明有再次出现的细胞遗传学异常。最常见的相关细胞遗传学异常是导致费城染色体发展的9；22易位。慢性髓性白血病(cml)是多能干细胞的克隆性骨髓增生性疾病，通常由电离辐射引起。cml的特征在于涉及染色体9和22易位的特定染色体异常，从而产生费城染色体。本文所述的化合物及其制剂可用于提供针对mds的治疗。在一些实施方案中，化合物或其制剂可以在单一施用中提供对多于一种mds的治疗。在一些实施方案中，本发明提供一种治疗骨髓增生异常综合征(mds)的方法。在一些实施方案中，本发明提供一种治疗骨髓增生异常综合征、白血病或实体瘤中的一种或多种的方法。在一些实施方案中，本发明提供一种治疗急性髓样白血病(aml)的方法。在一些实施方案中，本发明提供一种治疗受试者的急性早幼粒细胞白血病(apml)的方法。在一些实施方案中，本发明提供一种治疗急性淋巴母细胞白血病(all)的方法。在一些实施方案中，本发明提供一种治疗慢性髓性白血病(cml)的方法。在一些实施方案中，该骨髓增生异常综合征是急性髓样白血病(aml)、急性早幼粒细胞白血病(apl)、急性淋巴母细胞白血病(all)或慢性髓性白血病(cml)。在一些实施方案中，该施用是皮下施用。对诸如肿瘤生长、骨髓增生异常综合征或血管发生相关病况等上述任何病况的治疗，可能以一定的功效水平完成。功效水平可以是约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约62.9％、约65％、约70％、约75％、约80％、约84.4％、约85％、约90％、约95％、约97％、约98％、约99％或约100％。功效水平可以是至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少62.9％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少84.4％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％。联合疗法本发明的化合物、组合物和制剂与一种或多种选自下列类别的辅助治疗组分联合使用：1.t细胞活化剂，包括免疫调节抗体；2.癌症疫苗；3.吲哚胺2,3-双加氧酶(ido)抑制剂；4.佐剂；和5.两个或更多个前述类别的组合，尤其包括t细胞活化剂和癌症疫苗的组合。或者，本发明的化合物、组合物和制剂与一种或多种选自下列类别的辅助治疗组分联合使用：1.t细胞活化剂，包括免疫调节抗体；2.癌症疫苗；3.佐剂；和4.两个或更多个前述类别的组合，尤其包括t细胞活化剂和癌症疫苗的组合。在一些实施方案中，辅助药剂可以是辅助药剂的离子形式、盐、溶剂化物、异构体、互变异构体、n-氧化物、酯、前药、同位素或受保护形式(例如，其盐或互变异构体或异构体或n-氧化物或溶剂化物)。1.t细胞活化剂，包括免疫调节抗体适用于本发明的组合中的辅助治疗组分包括t细胞活化剂。这样的药剂包括，例如，那些促进t细胞活化并致使t效应细胞对t调节细胞(tregs)具有抗性的药剂，包括阻断ctla-4的药剂。抗-ctla-4单克隆抗体疗法代表一种抗肿瘤策略，其涉及通过阻断t细胞活化的抑制途径而加强细胞介导的免疫系统(o’daysj等人.cancer2007；110:2614–2627)。已经显示当单独使用或与其他免疫治疗策略联合使用时，ctla-4信号传导的阻断在动物模型中诱导肿瘤排斥(leachdr等人.science1996；271:1734-1736；weberj,seminoncol2010；37:430-439)。抗-ctla-4单克隆抗体被证明在诱导持久的临床反应和改善转移性皮肤黑色素瘤患者的生存期方面有效(hodifs等人.nengljmed2010；363:711-23；digiacomoa等人.cancerimmunolimmunother2011；60:467-77)。在辅助治疗组分包含阻断ctla-4信号传导的药剂(例如，如下所述的抗-ctla-4单克隆抗体)的实施方案中，优选首先施用式i的化合物或其盐(作为引导疗法)，接着施用阻断ctla-4的药剂(例如抗-ctla-4单克隆抗体)。合适的抗-ctla-4单克隆抗体的非限制性实例包括曲美木单抗(cp675,206)(pfizer)——一种igg2同种型单克隆抗体，和伊匹木单抗(mdx-010)(bms/medarex)——一种igg1同种型单克隆抗体。曲美木单抗在例如wo00/037504(其教导通过引用并入本文)和wo2006/048749(其教导也通过引用并入本文)中描述。伊匹木单抗在例如wo01/014424(其教导通过引用并入本文)和wo2012/033953(其教导也通过引用并入本文)中描述。适合用作辅助治疗组分的另一类t细胞活化剂是消除或抑制外周耐受和/或减少肿瘤部位的tregs数目的药剂。这类药剂的实例包括阻断程序性死亡受体-1(pd-1)、程序性死亡受体-1配体(pd-l1)和程序性死亡受体-2配体(pd-l2)的药剂，包括抗pd-1、pd-l1和pd-l2的抗体。程序性死亡-1(pd-1)蛋白质——一种t细胞共抑制受体，和其配体——pd-l1和pd-l2，在肿瘤细胞逃避宿主免疫系统的能力中起关键作用。在临床前模型中，pd-l1与pd-l1/2之间的相互作用的阻断介导抗肿瘤活性(iwaiy等人,procnatlacadsciusa(2002)99:12293-12297)。研究确定了抗-pd-1和抗-pd-l1单克隆抗体两者在包括非小细胞肺癌、黑色素瘤和肾细胞癌在内的晚期癌症患者中的临床活性(brahmerjr等人.nengljmed.2012年6月2日；topaliansl等人.nengljmed.2012年6月2日)。合适的抗-pd-1和抗-pd-l1单克隆抗体的非限制性实例包括bms-936558(nivolumab，ono4538)——一种抗pd-1的全人单克隆tgg4抗体，和在wo2007/005874中描述的bms-936559(全人的、pd-l1-特异性的、抑制pd-l1与pd1和cd80的结合的igg4(s228p)单克隆抗体)。这些单克隆抗体可根据制造商的推荐施用，并且nivolumab的合适的剂量在wo2006/121168中描述，该申请特此通过引用并入本文。其他抗-pd-1药剂包括mk-3475(lambrolizumab)——一种人源化抗-pd-1igg4单克隆抗体。lambrolizumab的合适的剂量包括10mg/kg，每2周一次。其他抗-pd-l1药剂包括med14736(抗pdl-1的人igg1单克隆抗体)和mpdl3280a(是一种人igg单克隆抗体，其fc-域已经被特别地工程化以防止抗体依赖性细胞介导的细胞毒性)。这些单克隆抗体可根据制造商的推荐施用。其他类别的适合用作辅助治疗组分的t细胞活化剂包括cd137、cd40和ox40的激动剂。这类药剂的实例包括充当cd137、cd40和ox40的激动剂的单克隆抗体。cd137又名4-1bb受体(4-1bbr)——一种糖蛋白，其为肿瘤坏死因子受体超家族1-4的成员并且与在几种抗原呈递细胞如巨噬细胞和活化b细胞上表达的高亲和力配体(4-1bbl)结合。cd137的一种合适的激动剂是pf-05082566——一种以高亲和力和特异性与人cd137的胞外域结合的全人igg2单克隆抗体(见fisher等人(2012)cancerimmunology,immunotherapy,第61卷,第10期,第1721-1733页)。其他类别的适合用作辅助治疗组分的t细胞活化剂包括icos、gitr、mhc、cd80、cd86、半乳凝素9和lag-3的激动剂。这类药剂的实例包括充当icos、gitr、mhc、cd80、cd86、半乳凝素9和lag-3的激动剂的单克隆抗体。两种或更多种t细胞活化剂的组合(例如，ctla-4阻断抗体和/或抗pd-1和pd-l1和/或pd-l2的抗体的组合)也可用作根据本发明使用的辅助治疗组分。2.癌症疫苗刺激适应性免疫应答的癌症疫苗具有作为用于本发明的组合的辅助治疗组分的应用。癌症疫苗将肿瘤相关抗原(taa)呈递给宿主的免疫系统以促进宿主发起治疗性适应性细胞和或/体液免疫应答，例如通过t细活化和/或树突细胞(dc)活化。癌症疫苗可基于完整的肿瘤细胞、肿瘤细胞提取物或部分。亚单位癌症疫苗、结合癌症疫苗和dna疫苗同样适合根据本发明使用。任何合适的抗原或taa组合可在本发明的疫苗中使用，包括，例如，编码一种或多种taa的核酸(dna或rna)；蛋白质或肽；糖蛋白；多糖和其他碳水化合物；融合蛋白；脂质；糖脂；多糖的肽模拟物；混合中的碳水化合物和蛋白质；碳水化合物-蛋白质偶联物；细胞或其提取物或肿瘤细胞或其提取物。亚单位疫苗基于使用(生物)化学和/或重组技术(例如重组肽、蛋白质和/或碳水化合物合成或纯化)创建的合成的或分离的抗原。结合疫苗涉及相对非免疫原性(通常基于碳水化合物)的抗原与更强免疫原性的载体蛋白质的连接(通常通过化学交联)。dna/rna疫苗以编码核酸的形式递送抗原并因此依赖于施用后编码序列的内源表达。这类疫苗一般需要适当的载体(例如质粒、病毒的或脂质囊泡)将编码核酸递送至宿主的适当区室。适合与本发明的组合物、制剂和化合物联合使用的癌症疫苗可根据taa的性质分类，并包括癌症睾丸抗原(cta)疫苗。癌症/睾丸抗原(cta)是高度免疫原性的，在正常组织(睾丸和胎盘)中没有表达或有高度限制的表达。实例包括基于以下抗原的疫苗：ny-eso-1、lage-1、mage-a1、-a2、-a3、-a4、-a6、-a10、-a12、ct7、ct10、gage1-6、gage1-2、bage、ssx1-5、ssx2、hage、prame、rage-1、xage-1、muc2、muc5b、b7.1/2、cd28、b7-h1、hla、cd40l和hmw-maa。在一些实施方案中，cta疫苗包括那些基于mage-a1、mage-a3(例如recmage-a3)、ny-eso-1和prame的疫苗。上述cta可以单独或组合使用，例如可使用mage-a1、mage-a3(例如recmage-a3)、ny-eso-1和/或prame中的两种或更多种的混合物。mage-a1在例如wo2002/094859(其教导通过引用并入本文)中描述。它可以不加佐剂使用或加佐剂使用。mage-a3在例如wo1999/040188(其教导通过引用并入本文)中描述。它可以不加佐剂使用或加佐剂使用，例如以astuprotimut-r的形式。它可以以约1至约1000μg蛋白质的剂量使用。在一些实施方案中，剂量为约30-约300μg。ny-eso-1在例如wo2005/032475(其教导通过引用并入本文)中描述。它可以不加佐剂使用或加佐剂使用，并且可以与其他化疗剂(包括，例如，多柔比星)一起使用。prame(亦称为黑色素瘤的偏好抗原、mape、dage和oip4)在例如wo2006/071983(其教导通过引用并入本文)中描述。它可以不加佐剂使用或加佐剂使用。上述各种cta可在多种基于细胞的疫苗，例如基于树突细胞的疫苗的情况下使用。例如，在一种基于树突细胞的治疗范例中，向细胞加载(脉冲、装填(prime)或掺加(spike))特定的一种或多种抗原(例如mage-a1、mage-a3(例如recmage-a3)、ny-eso-1或prame)，然后施用以促进免疫应答。该方法可与包括例如tlr激动剂(例如咪喹莫特)在内的多种佐剂一起使用。在基于细胞的治疗范例的说明性实例中，患者接受3个每月5天式i化合物(或其盐)的周期，每一周期后接着是2次每周施用的疫苗，该疫苗包含用源于全长mage-a1、mage-a3和ny-eso-1的重叠肽脉冲的自体树突细胞(jptpeptidetechnologies,berlin,germany)。在接种疫苗之前和之后于疫苗部位处施用咪喹莫特，以促进在接种部位的免疫细胞浸润。另一个合适的癌症疫苗类别是那些基于包括mart-1、酪氨酸酶和gp100在内的分化抗原的疫苗。在一些实施方案中，癌症疫苗与如下所述作为本发明组合中使用的其他辅助治疗组分的一种或多种佐剂组合使用。3.ido抑制剂与本发明的组合一起使用的合适的辅助治疗组分包括吲哚胺2,3-双加氧酶(ido)的抑制剂。ido是重要的免疫调节剂，在肿瘤免疫监视中具有关键作用。免疫逃避是癌症的基本性状，其中th1-型细胞因子干扰素-γ(ifn-γ)似乎起关键作用。在其他杀肿瘤的生物化学途径中，ifn-γ在包括巨噬细胞、树突细胞(dc)和肿瘤细胞在内的多种细胞中诱导ido。ido通过阻止t细胞活化和阻断对癌细胞的免疫应答而起作用。尽管负责色氨酸消耗的途径未知，但过度甲基化可能是导致不能发起免疫应答的成因机制之一。ido抑制剂因此可以增大抗癌免疫疗法的功效，并且可以在本发明的组合中使用以阻止ido介导的免疫耐受/免疫逃避(见，例如sucher等人(2010)ido-mediatedtryptophandegradationinthepathogenesisofmalignanttumordisease.internationaljournaloftryptophanresearch:3,113–120)。任何合适的ido抑制剂可以根据本发明使用。同样适合的是包括例如色氨酸(2,3)-双加氧酶(tdo)和/或ido2的ido同工酶的抑制剂。因此，与本发明的组合一起使用的ido抑制剂可以直接地或间接地抑制ido和/或tdo和/或ido2。合适的ido抑制剂包括那些基于天然产物的ido抑制剂，该天然产物例如是甘蓝提取物芸苔素(brassinin)、海洋水螅虫提取物annulinb和海绵动物提取物exiguaminea，包括其合成衍生物。其他合适的ido抑制剂包括其底物—色氨酸—的分子类似物。这类抑制剂包括色氨酸模拟物1-甲基色氨酸(1-mt)。1-mt作为两种立体异构体出现：l异构体显著抑制ido1，而d异构体对ido2更有特异性。d异构体(d-1-mt，indoximod)目前正在ii期、双盲、随机化、安慰剂对照试验中进行评价。其他合适的ido抑制剂包括incb24360——一种羟基脒小分子抑制剂。与基于1-mt的抑制剂不同，羟基脒抑制剂也抑制色氨酸(2,3)-双加氧酶(tdo)——一种与ido具有相同活性的酶。再另外一种合适的ido抑制剂是nlg919。不是直接抑制ido，而是阻断ido活化的下游效应的药剂，也适合与本发明的组合一起使用。这类ido途径抑制剂意在被如本文使用的术语“ido抑制剂”所涵盖。4.佐剂与本发明的组合一起使用的合适的辅助治疗组分包括佐剂。佐剂是与单独抗原所引发的相比提高对外来抗原的免疫应答的强度和/或持续时间的任何化合物或组合物。佐剂的关键功能特性因此包括其增强对靶抗原的适当免疫应答、在广泛应用中的长期安全性和与不同抗原/疾病应用一起使用中的灵活性的能力。佐剂可以是，例如，不构成特定抗原，但加强对共同施用的抗原的免疫应答(包括例如先天性免疫应答)的强度和/或持续时间的药剂。当使用佐剂作为辅助治疗组分时，化合物和佐剂可共同施用，即同时或顺序地施用。当同时施用佐剂时，它们可以在相同的或分开的制剂中施用，在后一种情况下，在相同的或分开的部位施用，但可以在同一时间施用。当暂时分开至少两种佐剂的施用时，佐剂可以顺序使用。两种佐剂的施用之间在时间上的分开可以是数分钟或者可能更长。时间上的分开可以小于14天、小于7天或小于1天。时间上的分开也可以是，例如，一种在免疫(prime)时而一种在加强(boost)时，或者一种在免疫时而组合在加强时，或者一种的组合在免疫时而一种在加强时。合适的佐剂/佐剂类别的非限制性实例包括病原体识别受体(prr)配体。这包括针对rig-1受体、nod-蛋白质配体、toll样受体(tlr)配体和c-型凝集素配体的配体/激动剂。合适的prr配体与tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10和tlr11中的一种或多种结合，即tlr配体。在一些实施方案中，配体是tlr9或tlr4配体，在一些实施方案中，配体是包含两种或更多种不同tlr的tlr配体的佐剂，包括例如包含双或三tlr配体，例如tlr2和/或tlr6和/或tlr3和/或tlr39的佐剂。在一些实施方案中，三tlr配体包含tlr2、tlr3和tlr9的配体。在一些实施方案中，佐剂包含以下的组合：(i)tlr7/8激动剂与tlr9激动剂；(ii)tlr7/8激动剂与tlr4激动剂；或(iii)tlr9激动剂与tlr3激动剂。基于tlr的佐剂在steinhagen等人(2011)tlr-basedimmuneadjuvantsvaccine29(17):3341–3355中综述，其教导通过引用并入本文。本发明的组合也可以辅助性地与其他化学治疗性和/或非化学治疗性处置如放射疗法、外科手术和干细胞移植一起使用。例如，本发明的组合可以在原发肿瘤的外科手术和/或放射疗法后使用以预防或延迟复发/转移。在与干细胞移植一起辅助使用的情况下，该组合可用作“通往移植物的桥梁”，其中本发明的组合用于达到足够(例如，有效)进行干细胞移植的响应率。干细胞移植后，该组合也可以在更低的维持剂量下使用以减少/预防复发。本发明提供了包括但不限于以下实施方案：1.一种组合，其包含式i的化合物或其药学上可接受的盐：(5-氮杂胞嘧啶基团)-l-(鸟嘌呤基团)(i)其中l是含磷连接基，其中l中的磷原子数是1；和一种或多种辅助治疗组分，其选自：(a)t细胞活化剂；(b)癌症疫苗；(c)ido抑制剂；和(d)佐剂。2.根据实施方案1所述的组合，其中在式i化合物中l是式(ii)的化合物：其中，r1和r2独立地是h、oh、烷氧基、烷氧基烷氧基、酰氧基、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团或卤素；r3是h，或者r3连同与r3结合的氧原子一起形成醚、酯、碳酸酯或氨基甲酸酯；r4是h，或者r4连同与r4结合的氧原子一起形成醚、酯、碳酸酯或氨基甲酸酯；并且，x连同与x结合的氧原子一起形成磷酸二酯、硫代磷酸二酯、硼烷磷酸二酯或甲基膦酸二酯。3.根据实施方案1或实施方案2所述的组合，其中r1和r2独立地是h、oh、ome、oet、och2ch2ome、obn或f。4.根据前述实施方案中任一项所述的组合，其中x连同与x结合的氧原子一起形成磷酸二酯。5.根据前述实施方案中任一项所述的组合，其中r1和r2是h。6.根据前述实施方案中任一项所述的组合，其中式i的化合物是i-(1-44)中的任何一个。7.根据前述实施方案中任一项所述的组合，其中式i的化合物是：8.根据前述实施方案中任一项所述的组合，其中式i的化合物是下式的化合物：或其药学上可接受的盐。9.根据实施方案8所述的组合，其中所述盐是钠盐。10.根据前述实施方案中任一项所述的组合，其中式i的化合物或其盐是溶解在基本无水的溶剂中的制剂的形式，该溶剂包含约45％至约85％的丙二醇；约5％至约45％的甘油；和0％至约30％的乙醇。11.根据实施方案10所述的组合，其中所述溶剂包含约65％至约70％的丙二醇、约25％至约30％的甘油和0％至约10％的乙醇。12.根据实施方案11所述的组合，其中所述溶剂包含65％至70％的丙二醇和25％至30％的甘油，余量为乙醇。13.根据实施方案10所述的组合，其中所述溶剂包含约65％的丙二醇、约25％的甘油和约10％的乙醇。14.根据实施方案13所述的组合，其中所述溶剂是65％的丙二醇、25％的甘油和10％的乙醇。15.根据实施方案11所述的组合，其中所述溶剂包含约70％的丙二醇和约30％的甘油，不存在乙醇。16.根据实施方案10所述的组合，其中所述溶剂包含：(a)45％至85％的丙二醇；5％至45％的甘油；和0％至30％的乙醇；或(b)65％至70％的丙二醇；25％至30％的甘油；和0％至10％的乙醇。17.根据实施方案10-16中任一项所述的组合，其中式i的化合物或其盐以约80mg/ml至约110mg/ml，任选地约100mg/ml的浓度存在于所述制剂中。18.根据实施方案10-17中任一项所述的组合，其中所述制剂进一步包含dmso，任选地dmso：化合物比例为2：1、1：1、0.5：1、0.3：1或0.2-0.3：1。19.根据实施方案10-18中任一项所述的组合，其中所述制剂适合于通过皮下注射施用。20.一种药盒，其包含：(a)含有如实施方案1-9中任一项定义的式i化合物或其盐的第一容器；(b)含有如实施方案10-16中任一项定义的基本无水的溶剂的第二容器；和(c)如实施方案1中定义的一种或多种辅助治疗组分。21.根据实施方案20所述的药盒，其中式i的化合物是基本无水的粉末的形式。22.根据实施方案21所述的药盒，其中式i的化合物是冻干的。23.根据实施方案20-22中任一项所述的药盒，其中所述第一容器含有约80mg至约110mg的所述式i化合物或其盐。24.根据实施方案20-23中任一项所述的药盒，其中所述第一容器含有约110mg的所述式i化合物或其盐。25.根据实施方案20-24中任一项所述的药盒，其进一步包含关于通过皮下注射施用的说明书。26.一种用于制备药物组合物的过程，其包括在如实施方案10-16中任一项定义的基本无水的溶剂中溶解如实施方案1-9中任一项定义的式i化合物或其盐，并将溶解的式i化合物与如实施方案1定义的一种或多种辅助治疗组分相组合。27.根据实施方案26所述的过程，其进一步包括以下预备步骤：(a)将所述式i化合物或其盐溶解在dmso中以产生所述式i化合物在dmso中的溶液；和(b)冻干步骤(a)的所述溶液，以提供作为基本无水的粉末的所述式i化合物或其盐。28.一种用于生产药物组合物的过程，该药物组合物包含基本无水的粉末形式的如实施方案1-9中任一项定义的式i化合物或其盐，所述过程包括在dmso中溶解所述式i化合物或其盐以产生在dmso中的溶液，冻干所述溶液以提供作为基本无水的粉末的所述式i化合物或其盐，然后将所述粉末与如实施方案1定义的一种或多种辅助治疗组分相组合。29.根据实施方案28所述的过程，其中所述基本无水的粉末包含残余的dmso。30.根据实施方案29所述的过程，其中所述残余的dmso以约0.1至约2000mg/g所述式i化合物或其盐的量存在。31.根据实施方案30所述的过程，其中所述残余的dmso以约0.1至约1000mg/g、约0.1至约600mg/g、约0.1至约500mg/g、约0.1至约400mg/g、约0.1至约300mg/g或约200至约300mg/g所述式i化合物或其盐的量存在。32.根据实施方案31所述的过程，其中所述残余的dmso以200-300mg/g所述式i化合物或其盐的量存在。33.一种基本无水的粉末，其基本由与实施方案1中定义的一种或多种辅助治疗组分相组合的如实施方案1-9中任一项定义的式i化合物或其盐和dmso组成，所述dmso以≤200％w/w的量存在。34.根据实施方案33所述的粉末，其中所述dmso以约0.1％至约100％、约0.1％至约60％、约0.1％至约50％、约0.1％至约40％或约0.1％至约30％w/wdmso/式i化合物或其盐的量存在。35.根据实施方案34所述的粉末，其中所述dmso以20％-30％w/wdmso/式i化合物或其盐的量存在。36.一种通过实施方案26-32中任一项所述的过程可获得的或已获得的药物组合物。37.根据实施方案1-19中任一项所述的组合、根据实施方案20-25中任一项所述的药盒、根据实施方案26-32中任一项所述的过程、根据实施方案33-35中任一项所述的粉末或根据实施方案36所述的组合物，其中所述辅助治疗组分包含t细胞活化剂。38.根据实施方案1-19中任一项所述的组合、根据实施方案20-25中任一项所述的药盒、根据实施方案26-32中任一项所述的过程、根据实施方案33-35中任一项所述的粉末或根据实施方案36所述的组合物，其中所述辅助治疗组分包含癌症疫苗。39.根据实施方案1-19中任一项所述的组合、根据实施方案20-25中任一项所述的药盒、根据实施方案26-32中任一项所述的过程、根据实施方案33-35中任一项所述的粉末或根据实施方案36所述的组合物，其中所述辅助治疗组分包含ido抑制剂。40.根据实施方案1-19中任一项所述的组合、根据实施方案20-25中任一项所述的药盒、根据实施方案26-32中任一项所述的过程、根据实施方案33-35中任一项所述的粉末或根据实施方案36所述的组合物，其中所述辅助治疗组分包含佐剂。41.根据实施方案1-19中任一项所述的组合、根据实施方案20-25中任一项所述的药盒、根据实施方案26-32中任一项所述的过程、根据实施方案33-35中任一项所述的粉末或根据实施方案36所述的组合物，其中所述辅助治疗组分包含：(a)t细胞活化剂和癌症疫苗；(b)t细胞活化剂和ido抑制剂；或(c)癌症疫苗和ido抑制剂；任选地其中所述辅助治疗组分进一步包含佐剂。42.根据前述实施方案中任一项所述的组合、药盒、过程、粉末或组合物，其中所述辅助治疗组分包含t细胞活化剂，例如选自针对icos、gitr、mhc、cd80、cd86、半乳凝素9和lag-3的激动剂或抗体。43.根据实施方案42所述的组合、药盒、过程、粉末或组合物，其中所述t细胞活化剂是抗体，例如选自：(a)cd137激动剂；(b)cd40激动剂；(c)ox40激动剂；(d)pd-1单克隆抗体；(e)pd-l1单克隆抗体；(f)pd-l2单克隆抗体；(g)ctla-4单克隆抗体；以及(h)(a)-(g)的组合。44.根据实施方案43所述的组合、药盒、过程、粉末或组合物，其中所述抗体包含选自以下的抗体：(a)曲美木单抗；(b)伊匹木单抗；(c)nivolumab；(d)lambrolizumab；(e)bms-936559；(f)medi4736；(g)mpdl3280a；及(h)pf-05082566。45.根据前述实施方案中任一项所述的组合、药盒、过程、粉末或组合物，其中所述辅助治疗组分包含cta癌症疫苗，例如其中该cta癌症疫苗基于选自以下的cta抗原：ny-eso-1、lage-1、mage-a1、-a2、-a3、-a4、-a6、-a10、-a12、ct7、ct10、gage1-6、gage1-2、bage、ssx1-5、ssx2、hage、prame、rage-1、xage-1、muc2、muc5b、b7.1/2、cd28、b7-h1、hla、cd40l和hmw-maa，例如基于mage-a3(例如recmage-a3)、ny-eso-1和prame。46.根据前述实施方案中任一项所述的组合、药盒、过程、粉末或组合物，其中所述辅助治疗组分包含ido抑制剂，例如选自incb24360、1甲基色氨酸和nlg919。47.一种免疫疗法或用于治疗疾病的方法，该疾病选自：(a)骨髓增生异常综合征(mds)；(b)癌症；(c)血液系统病症；和(d)与异常血红蛋白合成相关的疾病；其包括向有需要或愿望的受试者施用前述实施方案中任一项所述的组合、药盒、过程、粉末或组合物。48.根据实施方案47所述的方法，其中如实施方案1-9中任一项定义的式i化合物或其盐在所述一种或多种辅助治疗组分施用之前、同时或之后施用。49.根据实施方案48所述的方法，其中如实施方案1-9中任一项定义的式i化合物或其盐在所述一种或多种辅助治疗组分施用之前施用，并且其中所述一种或多种辅助治疗组分包含ctla-4单克隆抗体。50.根据实施方案47-49中任一项所述的方法，其中所述血液系统病症是白血病。51.根据实施方案50所述的方法，其中所述白血病选自：急性髓样白血病(aml)、急性早幼粒细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病和慢性髓性白血病。52.根据实施方案51所述的方法，其中所述aml选自老年aml、首次复发aml和第二次复发aml。53.根据实施方案47-52中任一项所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、皮肤癌、骨癌、前列腺癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、鳞状非小细胞肺腺癌、脑癌、喉癌、胆囊癌、胰腺癌、直肠癌、甲状旁腺癌、甲状腺癌、肾上腺癌、神经组织癌、头颈癌、结肠癌、胃癌、支气管癌和肾癌、基底细胞癌、溃疡型和乳头型鳞状细胞癌、转移性皮肤癌、骨肉瘤、尤因肉瘤、网状组织细胞肉瘤、骨髓瘤、巨细胞肿瘤、小细胞肺癌、胆结石、胰岛细胞肿瘤、原发性脑瘤、急性和慢性淋巴细胞和粒细胞肿瘤、毛细胞肿瘤、腺瘤、增生、髓样癌、嗜铬细胞瘤、粘膜神经瘤、肠神经节瘤、增生性角膜神经肿瘤、马方综合征样习性瘤、肾母细胞瘤、精原细胞瘤、卵巢肿瘤、铂类耐药性卵巢癌、平滑肌肿瘤、宫颈发育不良和原位癌、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、软组织肉瘤、恶性类癌、局部皮肤病变、蕈样真菌病、横纹肌肉瘤、卡波西肉瘤、成骨性肉瘤、恶性高钙血症、肾细胞肿瘤、真性红细胞增多、腺癌、多形性胶质母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、表皮样癌、肝细胞癌和实体瘤。54.根据实施方案47-53中任一项所述的方法，其中所述与异常血红蛋白合成相关的疾病选自镰状细胞贫血和β-地中海贫血。55.根据实施方案47-49中任一项所述的方法，其中所述mds选自低危、中危和高危mds和骨髓增生性肿瘤。56.根据实施方案1-46中任一项所述的组合、药盒、过程、粉末或组合物，其用于在治疗或预防中使用。57.根据实施方案56所述的组合、药盒、过程、粉末或组合物，其用于在免疫疗法中使用。58.根据实施方案1-46中任一项所述的组合、药盒、过程、粉末或组合物，其用于在治疗如实施方案47-56中任一项定义的疾病的方法中使用。59.根据实施方案1-46中任一项所述的组合、药盒、过程、粉末或组合物在制备药物中的用途，该药物用于在免疫疗法中或在治疗如实施方案47-55中任一项定义的疾病的方法中使用。60.根据实施方案47-59中任一项所述的方法、组合、药盒、过程、粉末或组合物或用途，其包括按照以下给药方案向受试者施用所述制剂、药盒或组合物：(a)每周一次、两次、三次、四次、五次、六次或七次；或(b)在5、6、7、8、9或10天中每天施用；或(c)在多达10天中每天施用；或(d)在5至10天中每天施用；或(e)在5天中每天施用，随即两天不给药并且随后在接下来的5天中每天施用；(f)在5天中每天施用，随即两天不给药，随后施用所述一种或多种辅助治疗组分。61.根据实施方案60所述的方法、组合、药盒、过程、粉末或组合物或用途，其包括按照以下给药方案向受试者施用所述制剂、药盒或组合物：在5天中每天施用，随即两天不给药，随后施用包含ctla-4单克隆抗体的辅助治疗组分。62.根据实施方案60或61所述的方法、组合、药盒、过程、粉末或组合物或用途，其中在所述不给药天数之后立即施用辅助治疗组分。63.根据实施方案47-62中任一项所述的方法、组合、药盒、过程、粉末或组合物或用途，其中所述施用是皮下施用。64.根据前述实施方案中任一项所述的方法、组合、药盒、过程、粉末、组合物或用途，其中所述一种或多种辅助治疗组分包含ctla-4单克隆抗体。65.根据实施方案64所述的方法、组合、药盒、过程、粉末、组合物或用途，其中所述一种或多种辅助治疗组分包含伊匹木单抗。66.根据实施方案64或实施方案65所述的方法、组合、药盒、过程、粉末、组合物或用途，其中式i的化合物如实施方案8或实施方案9所定义。67.根据实施方案64-66中任一项所述的方法、组合、药盒、过程、粉末、组合物或用途，其中所述一种或多种辅助治疗组分进一步包含佐剂。68.根据实施方案67所述的方法、组合、药盒、过程、粉末、组合物或用途，其中所述佐剂是病原体识别受体(prr)配体。69.根据实施方案68所述的方法、组合、药盒、过程、粉末、组合物或用途，其中所述佐剂包含tlr配体，例如针对tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10和tlr11中的一种或多种的tlr配体。70.根据实施方案64-69中任一项所述的方法、组合、药盒、过程、粉末、组合物或用途，其中所述一种或多种辅助治疗组分进一步包含：(a)除ctla-4单克隆抗体以外的t细胞活化剂；和/或(b)癌症疫苗；和/或(c)ido抑制剂。实施例实施例1：与免疫刺激性单克隆抗体联合的sgi-110在鼠癌症模型中的分子的、表型的和功能的体内效应使用鼠癌症的同基因模型在临床前水平上评估单独施用或与抗鼠免疫刺激性单克隆抗体联合施用的式i-1化合物钠盐(sgi-110)的分子的、表型的和功能的体内效应。研究分析：(a)sgi-110与免疫刺激性单克隆抗体的联合施用在鼠癌症中的疗效；和(b)在sgi-110和免疫刺激性单克隆抗体的最有效治疗性施用的潜在抗肿瘤作用中，宿主免疫应答的参与。sgi-110在鼠癌症中的体外免疫调节活性将进行初步的体外实验以研究sgi-110对鼠乳腺癌细胞ts/a的免疫调节作用，该细胞针对其免疫表型、生长速率和在小鼠中取得的肿瘤而选择。根据标准时间表在体外处理细胞，并且用rt-pcr和实时定量rt-pcr分析来研究该处理在癌细胞中诱导和/或上调鼠cta(包括p1a，mage-a家族)的功效。sgi-110与免疫刺激性单克隆抗体联合在小鼠癌症中的疗效根据下述给药方案，在sgi-110时间表的同时或随后给予免疫刺激性单克隆抗体治疗。balb/c小鼠(每组6只)在胁区移植ts/a细胞，并且用单独施用或与抗鼠ctla-4或抗鼠pd-1单克隆抗体联合施用的sgi-110处理。治疗的有效性和耐受性分别通过肿瘤体积和体重测量来评估。·第-6天：向所有小鼠的胁区皮下接种鼠ts/a细胞。·第0天：在7天的潜伏期之后，将带有可清楚地触知和可见的肿瘤移植物(直径≥0.2cm)的小鼠分到不同的治疗组中(每组6只动物)。治疗时间表：皮下(sq)施用5天(“sq5”)第1组：载体qdx5sq，在第1-5天第2组：sgi-110，3mg/kgqdx5sq，在第1-5天第3组：抗鼠ctla-4，在第2、5、8天第4组：抗鼠ctla-4，在第8、11、14天第5组：sgi-110，3mg/kgqdx5sq(在第1-5天)+抗鼠ctla-4(在第2、5、8天)(“同时”时间表)第6组：sgi-110，3mg/kgqdx5sq(在第1-5天)+抗鼠ctla-4(在第8、11、14天)(“随后”时间表)第7组：抗鼠pd-1，在第2、5、8天第8组：抗鼠pd-1，在第8、11、14天第9组：sgi-110，3mg/kgqdx5sq(在第1-5天)+抗鼠pd-1(在第2、5、8天)(“同时”时间表)第10组：sgi-110，3mg/kgqdx5sq(在第1-5天)+抗鼠pd-1(在第8、11、14天)(“随后”时间表)治疗时间表：腹膜内(i.p.)每周第11组：载体(3次腹膜内注射，每3小时一次)，在第1、8天第12组：sgi-110，36.6mg/kg天(3次腹膜内注射，每3小时一次)，在第1、8天第13组：抗鼠ctla-4，在第3、6、9天第14组：sgi-110，36.6mg/kg天(3次腹膜内注射，每3小时一次)在第1、8天+抗鼠ctla-4(在第3、6、9天)sq5时间表的疗效基于通过根据sq5时间表(见上)在体内施用sgi-110产生的结果，sgi-110施用的“sq每周”时间表的单剂量与免疫刺激性单克隆抗体相组合进行测试。在sgi-110时间表的同时或随后给予单克隆抗体治疗。为此，balb/c小鼠(每组6只)在胁区移植ts/a细胞，并且用单独施用或与抗鼠ctla-4或抗鼠pd-1单克隆抗体联合施用的sgi-110处理。治疗的有效性和耐受性分别通过肿瘤体积和体重测量来评估。治疗时间表：sq每周。第1组：载体每周sq，在第1、8、15天第2组：sgi-110，24.4mg/kg，每周sq，在第1、8、15天第3组：抗鼠ctla-4，在第3、6、9天第4组：抗鼠ctla-4，在第17、20、23天第5组：sgi-110，24.4mg/kg，每周sq(在第1、8、15天)+抗鼠ctla-4(在第3、6、9天)(“同时”时间表)第6组：sgi-110，24.4mg/kg，每周sq(在第1、8、15天)+抗鼠ctla-4(在第17、20、23天)(“随后”时间表)第7组：抗鼠pd-1，在第3、6、9天第8组：抗鼠pd-1，在第17、20、23天第9组：sgi-110，24.4mg/kg，每周sq(在第1、8、15天)+抗鼠pd-1(在第3、6、9天)(“同时”时间表)第10组：sgi-110，24.4mg/kg，每周sq(在第1、8、15天)+抗鼠pd-1(在第17、20、23天)(“随后”时间表)治疗时间表：腹膜内(i.p.)每周.第11组：载体(3次腹膜内注射，每3小时一次)，在第1、8天第12组：sgi-110，36.6mg/kg天(3次腹膜内注射，每3小时一次)，在第1、8天第13组：sgi-110，36.6mg/kg天(3次腹膜内注射，每3小时一次)，在第1、8天+抗鼠ctla-4(在第3、6、9天)与免疫刺激性单克隆抗体联合的sgi-110的分子的、表型的和功能的相关性使用与免疫刺激性单克隆抗体联合的sgi-110通过最有效的治疗方案在体内诱导的修饰，在肿瘤和宿主免疫区室上均进行研究。为此，基于步骤2中产生的结果，balb/c小鼠(每组6只)在胁区移植ts/a细胞，并且用与一种免疫刺激性单克隆抗体联合施用的sgi-110的最有效的治疗方案进行处理。从对照和处理的小鼠切离的鼠肿瘤组织的dna低甲基化以及免疫概况的调节，通过分子试验(包括定量甲基化特异性pcr、rt-pcr和实时定量rt-pcr分析)来评估。通过免疫组织化学(ihc)表征赘生组织的免疫浸润物中活化t细胞的存在和相对频率。此外，手术移除来自对照和处理的小鼠的正常组织并适当地保存以供后续实验分析(见下文)。在良性组织中，sgi-110与免疫刺激性单克隆抗体的联合施用的体内免疫调节作用研究了体内免疫调节活性与系统性自身免疫现象(包括正常组织中免疫相关基因的诱导和/或调节)的关联。鼠cta(即p1a，mage-a家族)的表达的存在和水平在至少4个良性样品(包括心脏、肺、肝、肠、肾脏、肌肉和皮肤)中通过rt-pcr和实时定量rt-pcr分析进行评估。此外，通过ihc表征正常组织的免疫浸润物中活化t细胞的存在和相对频率。免疫应答对所研究的联合疗法的抗肿瘤活性的贡献研究了宿主免疫应答在所选联合方案的潜在抗肿瘤作用中的参与。免疫活性的(即balb/c)和免疫缺陷的(即t细胞缺陷的无胸腺裸鼠和t细胞、b细胞和自然杀伤细胞缺陷的scid/beige)小鼠品系(每组6只小鼠)在胁区移植ts/a细胞，并且用选定的治疗方案进行处理。治疗的有效性通过肿瘤体积评定来评估，这种比较分析允许确定t、b和nk细胞免疫对联合化学免疫疗法的推定抗肿瘤活性的贡献。抗肿瘤t细胞应答的调节可通过mltc、细胞增殖、ifn-g释放和/或细胞毒性分析来评估。实施例2：本发明的化合物对dna甲基化的抑制在基于细胞的绿色荧光蛋白(gfp)试验中测试化合物的脱甲基化活性。在该试验中，由暴露于甲基化抑制剂引起的甲基化下降导致gfp表达，并且很容易评分。使用含有外遗传学上沉默化的gfp转基因的cmv-ee210细胞系通过流式细胞术测定gfp表达的再活化。通过用ptr-uf/uf1/uf2质粒转染nih3t3细胞来制备cmv-ee210，ptr-uf/uf1/uf2含有pbs(+)(stratagene,inc.)以及驱动适于在哺乳动物细胞中表达的人源化gfp基因的巨细胞病毒(cmv)启动子。转染后，通过facs分析初步选择高gfp表达水平的细胞，并使用moflo细胞计数器(cytomation,inc.)进行分选。地西他滨——哺乳动物dnmt1的一种有效抑制剂，用作阳性对照。为了筛查cmv-ee210的再活化，将地西他滨(1μm)或测试化合物(30-50μm)加入到补充有10％胎牛血清(hyclone)的完全培养基(无酚红的dmem(gibco,lifetechnologies))中。然后，将细胞在含有测试化合物的96孔板中接种至30％汇合(约5000个细胞/孔)，并在37℃下在5％co2中生长3天。在荧光显微镜下，利用450-490激发滤光片(i3滤光片立方(i3filtercube)，leica,deerfieldiii)检查该板。如果gfp分别在10％、30％、>75％的活细胞中表达，则将孔评分为g1阳性、g2阳性或g3。表1给出了地西他滨和测试化合物作为dna甲基化抑制剂的测试结果。gfp50是绿色荧光蛋白(gfp)表达水平从g3降至g1/2时的抑制剂浓度。表1表明，测试化合物在低浓度时有效地抑制dna甲基化，导致gfp基因转录的再活化。表1.实施例3：代表性化合物在溶剂制剂中的稳定性研究了本发明化合物在各种储存条件下、在各种制剂中的稳定性。以指定的时间间隔通过hplc测定稳定性。对于包含化合物i-1的钠盐(即sgi-110)的制剂，结果总结于表2中：表2.sgi-110的ph7水溶液(这类化合物在该ph值下最稳定)导致在几个小时内快速分解，即使在较低的温度下，使它不适合于制备过程。使用dmso/水(1:1)在较高的温度下得到稍好的结果。在使用3:1dmso/水制剂时注意到了轻微改善。所述化合物在无水dmso中是稳定的，因此是为制备过程选择的溶剂。关于用于准备施用的最终制剂的药学上可接受的溶剂的选择，无水的丙二醇/甘油体系提供了较好的稳定性。通过用乙醇代替少量的丙二醇和甘油，以提供丙二醇/甘油/乙醇(65:25:10)，制备了最终制剂。该制剂是几种测试的制剂之中唯一一个在较高和较低温度下该化合物的溶解性和稳定性方面都得到很大改善的制剂。基于在水中进行的实验，在从室温改变到更冷的(2-8℃)储存条件时，可以预期稳定性改善10倍。然而，在丙二醇/甘油/乙醇(65:25:10)体系中，从较温到较冷储存条件的改变提供了40倍的稳定性改善。冷却加上向丙二醇/甘油体系中加入乙醇的综合效应，提供了66倍的稳定性改善。sgi-110在储存期间如此巨大的稳定性改善尚未有人预期到。丙二醇/甘油/乙醇(65:25:10)体系提供作为溶液形式的sgi-110，该溶液是平滑的、自由流动的并适合于通过23号针，而没有并发情况或堵塞。化合物在该介质中的最大溶解度经测定为约130-150mg/ml，这与20mg/ml的水溶解度相比是有利的。良好的化学稳定性与优异的溶解性一起，确定了乙二醇/甘油/乙醇(65:25:10)体系作为供动物实验使用的制剂。实施例4：采用实施例3的制剂的动物研究将实施例3的乙二醇/甘油/乙醇(65:25:10)制剂施用至活的动物，该制剂含有100mg/ml游离碱当量的化合物i-1的钠盐。采用类似的地西他滨制剂进行比较(50mg冻干地西他滨粉末小瓶，用注射用水重建至10mg/ml，并通过在输注袋中稀释来输注施用)。将该制剂的单一剂量施用至猴子(10mg/kg)产生比地西他滨(cmax为160ng/ml；auc为340ng·hr/ml)更高的化合物i-1的生理学浓度(cmax为1,130ng/ml；auc为1,469ng·hr/ml)。在重复剂量研究中，猴子每周三次皮下给药(3mg/kg)。在第15天，对化合物i-1的全身暴露(cmax为181ng/ml；auc为592ng·hr/ml)大于地西他滨(cmax为28ng/ml；auc为99ng·hr/ml)。在22天的观察期内，该化合物的药代动力学参数没有显著改变，并检测到最小的积累(图1和2)。监测药效学性质(未显示)，其为可接受的。定期抽取血液样品，来测定line-1dna甲基化。观察到line-1dna甲基化(生物活性的指标)的下降，并且该下降一直持续到该研究在22天终止时。观察到的line-1甲基化与在初次给药前观察到的甲基化水平显著不同(ρ<0.05)。(图3)该制剂在测试的物种中耐受性良好。评价了三种方案：a)在大鼠和兔子中每天一次皮下给药，进行5天；b)在兔子和食蟹猴中每周一次皮下给药，如耐受，进行28天；和c)在大鼠中每周两次皮下给药，如耐受，进行28天。兔子较好地耐受5天方案，高达1.5mg/kg/天的剂量，其相当于在人中的18mg/kg/天，且耐受每周方案，高达1.5mg/kg/周的剂量，持续3周。食蟹猴较好地耐受每周方案，高达3.0mg/kg/周的剂量，持续3周，其相当于36mg/kg/周。大鼠耐受更高的剂量：30mg/kg/天，持续5天；以及每周两次20mg/kg，持续4周。所有实验中的主要毒性都是骨髓抑制。然而，所测试的皮下制剂表现出较低的骨髓抑制和较快的恢复。实施例5：根据本发明使用的药盒的制备第一容器：注射用的式i-1化合物，100mg如us7700567(其内容通过引用并入本文-尤其见第41栏最后两段)所述，通过将1s(其中r1＝氨基甲酸酯保护基)与亚磷酰胺结构单元1d偶合，来制备下式的化合物的钠盐(本文中也称为“sgi-110”)：在60％的0.3m苯甲基硫基四唑活化剂(在乙腈中)的存在下，将受保护的2’-脱氧鸟苷-连接的cpg固相载体1s(其中r1＝叔丁基-苯氧基乙酰基)与2-2.5当量的苯氧基乙酰基地西他滨亚磷酰胺(1d，其中r1＝苯氧基乙酰基)偶合10分钟。将含有受保护的dpg二核苷酸的cpg固相载体用20ml的50mmk2co3(在甲醇中)处理1小时20分钟。将偶合产物氧化，除去保护基，洗涤，过滤，并通过带有geminic18制备柱(phenomenex),250x21.2mm,10μm和保护柱(phenomenex),50x21.2mm,10μm的explorer100hplc进行纯化，其中采用在milliq水中的50mm三乙基醋酸铵(ph7)(流动相a)和在milliq水中的80％乙腈(流动相b)，采用在柱体积中的2％至20/25％流动相b。dpg二核苷酸2b的esi-ms(-ve)：其中x+＝三乙基铵(中性化合物c18h24n9o10p经计算的精确分子量为557.14)，显示出m/z556.1[m-h]-和1113.1[2m-h]–(参见us7700567的图36中的质谱)。式i-1化合物的钠盐(即dpg二核苷酸2b，其中x+＝钠；sgi-110)是如下获得的：将三乙基铵盐重新溶解在4ml水、0.2ml2mnaclo4溶液中。当加入36ml丙酮时，该二核苷酸沉淀。将溶液在-20℃下保持数小时，并以4000rpm离心20分钟。弃去上清液，将固体用30ml丙酮洗涤，之后以4000rpm再次离心20分钟。该沉淀物溶解在水中并冷冻干燥，其显示出m/z556.0[m-h]-(参见us7700567的图36中的质谱)。批量制剂的配制和填充基于sgi-110批次的分析值，计算sgi-110和dmso的所需量，并为预期的批次规模来适当地称量。2.使用顶式混合器，在适当大小设置的不锈钢(ss)容器中，将sgi-110溶解在dmso中。3.药物在dmso中完全溶解后，采用uv或hplc进程内方法测定本体溶液的样品，以确定sgi-110的量在目标浓度的95-105％内。4.通过连续两个预灭菌的0.2微米除菌过滤器(其为dmso兼容的)来过滤本体溶液，并将其收集在2lss缓冲容器中。通过目视监测可用于填充缓冲容器的量，来连续地调整过滤速率。将1克过滤的本体溶液填充入每一个5cc的除去热原的透明玻璃小瓶中，并继续操作，直至将所有被过滤的本体溶液填充完。用预灭菌的含氟聚合物涂覆的氯丁基橡胶冻干瓶塞，在灌装线上将每个小瓶自动且部分地塞住。在无菌转移条件下，将产品小瓶转移到冻干器，以启动冻干循环。小瓶的冻干和封盖采用下面的循环参数，将小瓶冻干。2.在冻干循环完成后，用氮气回填冻干器，并将小瓶完全地自动地塞上。3.将小瓶无菌转移到隔离器中，在其中将每个小瓶自动地用蓝色铝翻盖套(flip-offcap)来封盖。4.在继续进行采样以供释放测试以及贴标签和包装操作之前，对小瓶进行目视检查。将小瓶保持在2-8℃，直至准备就绪。贴标签和包装每个小瓶按照批准的内容贴上标签，并在真空下单独包装进带有干燥剂的热封铝箔小袋中。在箔小袋外面贴上与产品小瓶所用的一样的标签。将贴好标签并包装好的小瓶在2-8℃下储存，直至进一步分发。残余dmso采用如上所述的相同方法，准备3000个小瓶/批的相同规模的四批。一致地除去dmso至如下残余水平，以产生固体白色粉末，表明如上所述将除去dmso的sgi-110冻干产生了安全且化学稳定的sgi-110粉末：批号dmso，mg/瓶批次125批次228批次327批次429第二容器：用于重建的sgi-110稀释剂，3ml批量制剂的配制和填充按上述顺序将计算量(参见下表)的丙二醇、乙醇和甘油加入到配备有顶式混合器的合适大小设置的不锈钢容器中。每种成分的％等级作用丙二醇65nf,pheur溶剂甘油25nf,pheur溶剂酒精/乙醇10usp,pheur稀释剂2.在各组分加入期间间歇混合，之后混合至少30分钟，以得到混合良好的溶液。3.通过连续两个预灭菌的0.2微米兼容性除菌过滤器来过滤本体溶液，并将其收集在2lss缓冲容器中。4.通过目视监测可用于填充缓冲容器的量，来调整过滤速率。将至少3.15g(相当于3.0ml)的过滤的本体溶液填充入每一个5cc的除去热原的透明玻璃小瓶中，之后自动用含氟聚合物涂覆的氯丁基橡胶塞子塞住。将塞住的小瓶用灭菌的白色铝翻盖套来封盖。在采样以供释放测试和贴标签操作之前，对小瓶进行目视检查，并将小瓶保持在2-30℃，直至准备就绪。贴标签和包装将每个稀释剂小瓶按照批准的内容贴上标签。将贴好标签的小瓶在2-30℃下储存，直至进一步分发。实施例6：与抗-ctla-4抗体联合的sgi-110的抗肿瘤活性与抗小鼠ctla-4抗体联合的sgi-110的抗肿瘤作用在鼠乳癌模型中进行评价。材料与方法ts/a是起源于在20月龄的雌性balb/c小鼠中自发产生的中度分化的弱免疫原性乳腺腺癌的鼠乳腺癌。抗鼠ctla-4是获自bioxcell(westlebanon,nh,usa)的ctla-4单克隆抗体9h10，在200μl中以100μg/小鼠给药(ip)。balb/c小鼠(6只/组)在胁区皮下注射鼠乳腺癌细胞ts/a(2×105)。带有可触知的肿瘤移植物(直径≥0.2cm)的小鼠在第1-5天皮下注射3mg/kg重建的sgi-110qdx5(每天，持续五天)，其单独使用或同时(在第2、5、8天)或随后(在第8、11、14天)联合100μg/仓鼠抗鼠ctla-4单克隆抗体(mab)。向对照小鼠注射用于重建的稀释剂。治疗的有效性和耐受性分别通过肿瘤体积和体重测量来评估。结果与结论结果在图5中显示。最好的抗肿瘤效果在用sgi-110治疗接着用抗-ctla-4单克隆抗体治疗的小鼠中达到。在这种情况下，肿瘤质量显著(p<0.05)小于所观察到的对照小鼠的肿瘤质量，表明在第26天，肿瘤生长抑制为84.4％。而且，相比于对照小鼠，在sgi-110治疗的小鼠中发生显著的、但较低的肿瘤质量的减少，在第26天的肿瘤生长抑制为62.9％。相比于用sgi-110单独治疗的小鼠，在用同时给予的sgi-110联合抗-ctla-4单克隆抗体治疗的小鼠中没有观察到肿瘤生长抑制的差异。在所有研究的小鼠中没有观察到(数据未示出)体重的减轻，表明所有测试的治疗方案都有良好的耐受性。因此，先用sgi-110进行外遗传引发随后进行ctla-4阻断提供了改善的抗肿瘤活性。实施例7：两个周期的顺序sgi-110和抗-ctla-4的抗肿瘤活性也在ts/a鼠模型中评价了两个周期的先sgi-110后抗小鼠ctla-4单克隆抗体9h10的顺序施用的抗肿瘤作用。材料与方法balb/c小鼠(6只/组)在胁区皮下注射鼠乳腺癌细胞ts/a(2×105)。带有可触知的肿瘤移植物(直径≥0.2cm)的小鼠在第1-5和21-25天用两个周期的3mg/kg重建的sgi-110qdx5(每天皮下注射，持续五天)进行治疗，其单独使用或在第8、11、14、28、31和34天联合两个随后周期的100μg/仓鼠抗小鼠ctla-4单克隆抗体(mab)。向对照小鼠注射用于重建的稀释剂。治疗的有效性和耐受性分别通过肿瘤体积和体重测量来评估。结果与结论结果在图6中显示：两个周期的sgi-110和抗-ctla4抗体的顺序施用是有效的并且增强该抗体的抗肿瘤作用。体重测量(未示出)显示该治疗是良好耐受的。当前第1页12