一种手性双噁唑啉金属配合物的用途的制作方法

一、技术领域

本发明涉及一种金属噁唑啉有机配位化合物(配合物)的用途，特别涉及含铂及锌双噁唑啉配合物的用途，确切地说是一种含铂及锌双噁唑啉金属配合物在医药领域中的用途。

二、

背景技术：

金属铂及锌双噁唑啉配合物因其在抗癌和分子磁体、荧光材料等方面的潜在应用价值已引起人们的广泛关注。其合成方法近年来有许多文献报道。【1-7】

1.acomparativeantimicrobialstudyinbetweenaquinolinedruganditscomplexes:spectral,kinetic,andmolecularmodelinginvestigations,al-hazmi,gamila.a.；saad,fawaza.synthesisandreactivityininorganic,metal-organic,andnano-metalchemistry(2015),45(11),1743-1757.

2.one-potsynthesisofdual-emittingbsa-pt-aubimetallicnanoclustersforfluorescenceratiometricdetectionofmercuryionsandcysteine,ding,shou-nian；guo,yun-xiafromanalyticalmethods(2015),7(14),5787-5793.

3.fivecoordinateplatinum(ii)in[pt(bpy)(cod)(me)][sbf6]:astructuralandspectroscopicstudy,klein,axel；neugebauer,michael；krest,alexander；luening,anna；garbe,simon；arefyeva,natalia；schloerer,nils,inorganics(2015),3(2),118-138.

4.synthesisandreactivityofplatinum(ii)cis-dialkyl,cis-alkylchloro,andcis-alkylhydridobis-n-heterocycliccarbenechelatecomplexes,brendel,matthias；engelke,rene；desai,vidyag.；rominger,frank；hofmann,peter,organometallics(2015),34(12),2870-2878.

5.thechallengeofdecipheringlinkageisomersinmixturesofoligomericcomplexesderivedfrom9-methyladenineandtrans-(nh3)2ptiiunits,ibanez,susana；mihaly,bela；sanzmiguel,pabloj.；steinborn,dirk；pretzer,irene；hiller,wolf；lippert,bernhardchemistry-aeuropeanjournal(2015),21(15),5794-5806.

6.polypyridylrutheniumcomplexescontaininganchoringnitrilegroupsastio2sensitizersforapplicationinsolarcells,mecchiaortiz,juanh.；longo,claudia；katz,nestore.inorganicchemistrycommunications(2015),55,69-72.

7.one-stepmulticomponentsynthesisofchiraloxazolinyl-zinccomplexes，meiluo,jingchengzhang,wenminpang,andkingkuokhii.(2017),11,81-89.

三、

技术实现要素：

本发明旨在提供一种pt-n及zn-n金属有机配合物作为抗癌药物以应用于医药领域，所要解决的技术问题是遴选铂及锌配合物，并研究其在抗肺癌、口腔癌、乳腺癌及乳腺癌细胞的活性。

本发明所称的铂配合物一种是由双-(4(r)-异丙基-4,5-二氢化-2-噁唑啉基)-乙腈锌与pt(dmso)2cl2反应制备的由以下化学式所示的配合物：

化学名称：双-(4(s)-异丙基-4,5-二氢化-2-噁唑啉基)-乙腈锌氯化铂配合物，简称配合物(i)。

本发明所称的锌配合物一种是由邻二氰基苯与l-苯甘氨醇在56mol％氯化锌作用下制备的由以下化学式所示的配合物：

化学名称：双-(4(s)-苯基-4,5-二氢化-2-噁唑啉基)-氯化锌配合物，简称配合物(ii)。

铂配合物(i))的合成反应如下：

本配合物(i)合成方法包括合成和分离，所述的合成是称取双-(4(r)-异丙基-4,5-二氢化-2-噁唑啉基)-乙腈锌0.2662g用30ml二氯甲烷做溶剂溶解，再加入pt(dmso)2cl20.3406g，室温下反应60小时后停止反应，过滤，加入二氯甲烷、石油醚及无水乙醇，自然挥发得一种新型的铂配合物单晶。

锌配合物(ii)的合成反应如下：

本配合物(ii)的合成方法包括合成和分离，所述的合成是称取无水zncl23.0g(22.06mmol),40ml氯苯,邻二氰基苯3.353g(26.17mmol),l-苯甘氨醇8.492g(61.91mmol))将混合物在高温下回流72h,停止反应,减压以除去溶剂,,将剩余物用水溶解,并用chcl3(20mlx2)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,旋转除去溶剂,将粗产品用石油醚/二氯甲烷(1:8)柱层析,得白色晶体。

本合成方法一步得到目标产物，工艺简单，操作方便。该配合物(i)及(ii)a5499(肺癌)、kb(鼻咽癌)、kb-vin(抗耐药性鼻咽癌)、mda-mb-231(人乳腺癌细胞)及mcf-7(乳腺癌细胞)试验中均显示出较好的的抑制活性。

四、附图说明

图1双-(4(r)-异丙基-4,5-二氢化-2-噁唑啉基)-乙腈锌氯化铂配合物晶体的x-衍射分析图。

图2双-(4(s)-苯基-4,5-二氢化-2-噁唑啉基)-氯化锌配合物晶体的x-衍射分析图。

五、具体实施方式

1.二氯化铂二甲亚砜配合物

在100ml两口瓶中,加入二氯化铂1.2042g,10mldmso，二氯甲烷30ml,将混合物回流60h,停止反应,静止，得二甲亚砜铂配合物固体,产率45％；元素分析：测试值：c:11.78％,h:2.91％；计算值：c:11.38％,h2.86％；ir(kbr):1157,1134，450,430。

2.双-(4-(r)-异丙基-4,5-二氢化-2-噁唑啉基)-乙腈锌配合物的制备

在100ml两口瓶中,无水无氧条件下,加入无水zncl20.45g(3.30mmol),40ml氯苯,四腈乙烯1.0g(7.81mmol),d-缬氨醇4g,将混合物在高温下回流24h,停止反应,减压以除去溶剂,,将剩余物用水溶解,并用chcl3(20mlx2)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,旋转除去溶剂,将粗产品用石油醚/二氯甲烷(4:1)柱层析,得白色晶体，产率52％；[a]⁵d＝-305.9°(c＝0.26,ch2cl2)：¹hnmr(500mhz,cdcl3,27℃),δ(ppm)＝4.35(t,4h),4.16(t,j＝1hz,4h),3.81～3.83(m,4h),1.62～1.66(m,4h)，0.74～0.87(dd,j＝7hz,6.5hz,24h)；¹³cnmr(75mhz,cdcl3)170.6(x2),118.6(x2),73.0(x4),68.9(x4),68.5(x4),31.8(x4),19.2(x4),15.7(x4)。ir:3443(s),2963(s),2200(s),1609(s),1533(s),1484(s),1432(s),1391(m),1371(w),1341(w),1312(w),1251(m),1222(m),1117(m),1075(s),953(m),744(m),566(w),528(w),457(w)；元素分析理论值：c:57.00％,h,6.83％,n,14.24％；实测值：c:56.80％,h,6.79％,n,14.35％。

3.一氯化(4(r)-异丙基-4,5-二氢化-2-噁唑啉基)-乙腈铂配合物晶体(i)的制备

称取双-(4(r)-异丙基-4,5-二氢化-2-噁唑啉基)-乙腈锌0.2662g用30ml二氯甲烷做溶剂溶解，再加入pt(dmso)2cl20.3406g，室温下反应60小时后停止反应，过滤，加入二氯甲烷、石油醚及无水乙醇，自然挥发得一种新型的铂配合物单晶；产率85％,熔点：320-322℃；[a]⁵d＝-923.1°(c＝0.156,ch3oh)；元素分析c16h26n3o3ptscl：测试值：c:33.60％,h:4.73％,n:7.05％,s:5.58％；计算值：c:33.66％,h4.59％,n:7.36％；s:5.61％；ir(kbr):3443,2961,2924,2210,1627,1531,1485,1450,1390,1245,1135,1081,1023,960,805,731,567,445；

配合物晶体数据如下：

晶体典型的键长数据：

晶体典型的键角数据：

4.双-(4(s)-苯基-4,5-二氢化-2-噁唑啉基)-氯化锌配合物(ii)的制备在100ml两口瓶中,无水无氧条件下,加入无水zncl23.0g(22.06mmol),40ml氯苯,邻二氰基苯3.353g(26.17mmol),l-苯甘氨醇8.492g(61.91mmol))将混合物在高温下回流72h,停止反应,减压以除去溶剂,,将剩余物用水溶解,并用chcl3(20mlx2)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,旋转除去溶剂,将粗产品用石油醚/二氯甲烷(1:8)柱层析,得白色晶体，产率86％；m.p.>250℃(dec),[α]²⁵d＝-54.9°(c＝0.0364,etoh).δh(600mhz,cdcl3,27℃)7.77-7.79(m,2h),7.55-7.56(m,2h),7.18-7.28(m,10h),5.28(t,j＝9.2hz,2h),4.68(t,j＝9.2hz,2h),4.10(t,j＝8.4hz,2h),δc(150mhz,cdcl3)163.5,140.3,129.4(x2),128.4,127.0(x2),126.0,125.3(x2),73.9,68.3.νmax(cm^-1)3447,3058,2965,2907,1650,1639,1592,1495,1473,1455,1379，1363，1318，1308，1278，1238，1207,1153,1120,1067,1020,991,945,760,704,648,594,556.实验值：c:56.92,h:3.92,n:5.41％；c24h20cl2n2o2zn理论值：c:57.11,h:3.99,n:5.55％。

配合物晶体数据如下：

晶体典型的键长数据：

晶体典型的键角数据：

5.抗癌活性应用

本发明依据目标设计合成的锌配合物在多种癌细胞如：a549(肺癌)、口腔癌、口腔细胞癌、乳腺癌及乳腺癌细胞试验中均显示出较强的抑制活性(ed50＜10.0μg/ml)。因此，预期本发明的化合物可用于治疗多种癌症，例如肺癌、乳腺癌及乳腺癌细胞。本发明化合物的部分抗癌活性测试结果见表1。

表1.铂及锌配合物(i)的抗癌活性数据(ic50值)