一种具有降低血压、舒张血管的化合物及其应用的制作方法

本发明涉及一种药物及其应用，特别涉及一种具有降低血压、舒张血管的化合物及其应用。本发明属于医药技术领域。

背景技术：

《中国心血管病报告2017》显示，心脑血管疾病已成为世界范围内引发死亡的最主要疾病，心血管疾病死亡占居民死亡构成的40％以上，远高于肿瘤而居于首位。世界卫生组织(worldhealthorganization，who)预测，今后的十年内心血管疾病患病人数仍将快速增长，治疗负担日趋加重。

研究显示，高血压是引发心脑血管疾病的独立危险因素。2017年全世界约有1730万人死于心脑血管疾病，而死于高血压的人数高达760万。在高血压引发的死亡中，约有54％高血压患者死于脑卒中，46％高血压患者死于急性心肌梗死。有研究预测，到2029年，高血压的全球患病率将高达60％。上世纪80年代，我国高血压发病率仅为7.7％，而《中国居民营养与慢性病状况报告(2015)》的调查结果显示，我国高血压的患病人数已达2.7亿，患病率增长至23.2％。更可怕的是这一趋势仍会继续，并将严重影响居民生活质量，增加医疗负担。

目前，高血压的治疗方式以口服药物治疗为主。临床上可用于高血压治疗的药物有：利尿药、钙通道阻滞药、β肾上腺素受体阻断药和血管紧张素转化酶抑制药、血管紧张素受体阻断剂、α受体阻断剂，这些抗高血压药物在降低血压的同时，常伴随着不同程度的副作用，如：心律失常、电解质紊乱等。因此，研究与开发高效、低毒、低副作用的抗高血压药物具有重要的临床价值。

大黄素是从蓼科、鼠李科等中药中提取的天然蒽醌化合物，是自然界最丰富的蒽醌类化合物之一。随着生命科学技术的发展，在细胞水平和分子水平上对大黄素的药理作用所进行的研究显示，大黄素具有泻下、抗癌、抗菌、抗病毒、抗炎、利尿等多种活性。然而，由于大黄素较强的生物毒性及较低的生物利用度，降低了其在心脏病、脑卒中、高血压等心血管疾病中的研究及其临床应用价值。为了降低其生物毒性、增加生物利用度，本发明中发明人对其化学结构进行了改造，得到了大黄素改构物，并进一步通过在体及离体药理学试验研究了该化合物对动脉血压的调节作用。

技术实现要素：

本发明的目的在于提供一种有效降低动脉血压、舒张血管的化合物及其应用。

为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：

本发明的一种化合物，命名为康乐欣(klx)，所述的化合物为1,8-二羟基-3-琥珀酸单乙酯基-6-甲基蒽醌，分子式为：c21h18o8，分子量为398，具有式i所示的结构，

其中具有式i所示结构的化合物的具体制备方法已经记载在公开号为cn108047046a，发明名称为“大黄素琥珀酰酯类化合物及其制备方法和用途”的专利申请中。

进一步的，本发明还提出了所述的化合物在制备具有降低血压、舒张血管作用的药物中的应用。

其中，优选的，所述的药物含有本发明所述的化合物以及药学上可接受的载体。

其中，优选的，所述的药物为片剂、散剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂或注射剂。

其中，优选的，所述的药物通过单独给药或者联合给药的方式，用于舒张血管及降低血压。

其中，优选的，所述的药物的给药方式为口服或注射。

实验证明该化合物可有效降低自发性高血压大鼠动脉血压、舒张离体肠系膜微动脉，疗效确切。

附图说明

图1为式i所示的化合物(康乐欣，klx)治疗前各组动物血压值；

其中：***：与空白对照组control相比，p<0.001；

图2为灌胃给予式i所示的化合物(康乐欣，klx)2周对各组动物血压的影响；

其中：***：与control组相比，p<0.001；#：与model组相比，p<0.05；##：与model组相比，p<0.01；

图3为式i所示的化合物(康乐欣，klx)对离体肠系膜微动脉血管张力的影响；

其中：*：与dmso组相比，p<0.05。

具体实施方式

下面通过实验并结合实施例对本发明做进一步说明，应该理解的是，这些实施例仅用于例证的目的，绝不限于本发明的保护范围。

实施例1式i所示的化合物(康乐欣，klx)降低自发性高血压大鼠(shr)动脉血压的药效学研究

1.药物配制：精确称取式i所示的化合物(康乐欣)溶于蒸馏水中分别配制为4、8、16mg/ml，临用现配。

2.选用spf级自发性高血压大鼠(spontaneouslyhypertensiverat，shr)40只及普通spraguedawley大鼠10只(购自北京维通利华实验动物技术有限公司，批号：no.11400700341202)。

3.鼠尾法测定shr血压水平，并根据血压值随机分组，分为模型对照组(model，10只)、康乐欣低剂量组(10mg/kg/d，10只)、康乐欣中剂量组(20mg/kg/d，10只)、康乐欣高剂量组(40mg/kg/d，10只)。普通sd大鼠作为空白对照组，按照相应剂量连续灌胃给药2周，康乐欣治疗前各组动物血压值如图1所示。

4.末次给药后，称量体重，按照1.2ml/100g腹腔注射3％戊巴比妥钠溶液麻醉。仰卧位固定，迅速分离颈总动脉，使用bl-420s生物信号检测系统检测动脉血压，检测并记录康乐欣对shr动脉血压的影响。

结果见图2，由图2可知，式i所示的化合物(康乐欣，klx)明显降低shr动脉血压水平，与model组相比有统计学差异。该结果说明，式i所示的化合物(康乐欣，klx)能有效降低动脉血压，疗效稳定、显著。

实施例2式i所示的化合物(康乐欣，klx)舒张离体肠系膜微动脉的药效学研究

1.药品配制：精确称取式i所示的化合物(康乐欣)溶于dmso中，涡旋混匀，使其浓度为2、4、14、20、40、60mm，避光保存，临用现配。

2.选取普通sd大鼠，称量体重，按照1.2ml/kg腹腔注射3％戊巴比妥钠溶液使其麻醉。迅速打开动物腹腔，分离肠系膜动脉，置于预先用95％氧气饱和的低温kreb’s-henseleit液中(kreb’s-henseleit液配方：nacl118mm,nahco325mm，d-glucose11mm，kcl4.7mm，kh2po41.2mm，mgso41.17mm，cacl22.5mm，ph7.4)。

3.将血管置于体式显微镜下，用显微镊和显微剪迅速剔除血管周围脂肪及结缔组织后，用显微剪将血管剪成长度为2-3mm的血管环，整个过程需避免过度牵拉而导致的血管损伤。用不锈钢微型挂钩贯穿于血管环管腔，水平悬挂在灌流槽内，下方固定，上方以一细钢丝连接于张力换能器，通过计算机生物信号分析系统记录血管环张力的变化。灌流槽内需预先注入含95％o2和5％co2的k-h液10ml，且保持温度为37℃。血管环固定好后，每15min更换一次灌流液，平衡1h，在此期间需要不断调节血管基础张力值，使其保持为0.5g的恒定水平基本不变后，开始张力测定。

4.在血管环灌流槽中加入pe10μm，待血管收缩达到坪值后，加入卡巴胆碱10μm以诱导血管舒张，记录血管舒张时血管张力的最低值，用来评价该血管内皮功能的完整性。

内皮功能完整性验证公式：

当卡巴胆碱引起的血管舒张反应大于80％时，被认定为血管内皮完整；当卡巴胆碱引起的血管舒张反应低于30％时，被认定为血管失去内皮功能。

5.验证内皮完整性后，选取内皮功能完整的血管环用k-h灌流液冲洗稳定3次，每次15min，直至血管环恢复基础张力。在血管环灌流槽中加入pe10μm诱导血管环收缩，待血管张力达到坪值后，分别加康乐欣使之终浓度为1、3、10、30、90μm，间隔为10min。与此同时，溶剂对照组加入相同体积的dmso，间隔为10min，观察并记录不同浓度的大黄素衍生物对内皮完整血管张力的影响。

结果见图3，由图3可知，式i所示的化合物(康乐欣，klx)能够明显降低离体肠系膜微动脉血管张力，与dmso组相比有统计学差异(*：与dmso相比，p<0.05)。该结果说明，式i所示的化合物(康乐欣，klx)能有效舒张肠系膜微动脉，效果稳定、显著。