葛根酚在制备抗抑郁药中的应用的制作方法

本发明属于医药技术领域，具体涉及葛根酚在制备抗抑郁药中的应用。

背景技术：

抑郁症是一种普遍存在的持续性精神疾病，人们又把它称之为抑郁性障碍，它属于情绪障碍的一种，其临床特征因程度而各异，因此对患者的社交功能造成的损伤程度也有所不同，但根本上都是一种长期情绪低落的心境。更有甚者会持续数年，严重者常伴随自杀倾向。经临床验证，绝大多数抑郁症患者会出现病情重复性发作的情况。而这种持续严重的精神疾病，影响全球超过1.2亿人。

大多数学者认为抑郁症的根本病因是患者脑内神经递质浓度下降，比如5-ht、ne等，对此西医一般的治疗方法是增加脑内神经递质浓度，使用能抑制神经递质再摄取或失活等方面的药物，如三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、选择性5-ht再摄取抑制剂等。采用西药治疗抑郁症相对来说能比较有效地改善患者的症状，但不能预防复发，治疗周期长，而且具有较大副作用，所以在使用抗抑郁药物治疗的基础上，一般还要结合心理治疗以及家人和社会支持治疗，这样能更有效地治疗抑郁症，在防止复发上也有一定的作用。但是每个患者的患抑郁程度不一，患病的发病机制也可能不一，因此在具体应用时，还要根据患者实际情况谨慎的选择最适合的药物和治疗方案，达到有效的治疗目的。

中药在治疗抑郁症方面也有一定的应用，如圣约翰草抗抑郁天然制剂等天然药物。葛根是中国古代最早使用的草药之一。以葛根为主的多种中药复方如温通汤、益肾活血疏肝汤、葛根注射液在临床实践中发现具有抗抑郁作用。前期研究发现葛根提取物具有抗抑郁作用，其抗抑郁作用的物质基础主要为葛根素。而对于其中的葛根酚，则未见其作为抗抑郁药在动物模型上或临床应用方面的研究。

技术实现要素：

本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供葛根酚在制备抗抑郁药中的应用。

本发明的另一目的在于提供一种抗抑郁药物组合物。

本发明的技术方案如下：

葛根酚在制备抗抑郁药中的应用，该葛根酚的分子式c25h24o5，分子量为404，cas：155645-56-0，具体结构式如下：

在本发明的一个优选实施方案中，所述葛根酚的使用剂量为每日1-100mg/60kg体重。

本发明的另一技术方案如下：

一种抗抑郁药物组合物，其有效成分包括葛根酚和/或其药学上可接受的盐。

在本发明的一个优选实施方案中，其有效成分为葛根酚和/或其药学上可接受的盐。

在本发明的一个优选实施方案中，所述葛根酚和/或其药学上可接受的盐的使用剂量为每日1-100mg/60kg体重。

在本发明的一个优选实施方案中，还包括药学上可接受的辅料。

进一步优选的，所述辅料为填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂和表面活性剂中的至少一种。

在本发明的一个优选实施方案中，其剂型包括片剂、胶囊剂和颗粒剂。

本发明的有益效果是：

1、本发明中的葛根酚治疗抑郁症疗效确切。

2、本发明中的葛根酚作为一种来源于葛根的天然药物，安全性高，患者尤其是产后抑郁症患者接受度高。

附图说明

图1为本发明实施例2中葛根酚对小鼠悬尾实验的结果统计柱状图。

图2为本发明实施例2中葛根酚对小鼠强迫游泳实验的结果统计柱状图。

图3为本发明实施例2中葛根酚对小鼠旷场实验的结果统计柱状图之一。

图4为本发明实施例2中葛根酚对小鼠旷场实验的结果统计柱状图之二。

图5为本发明实施例2中葛根酚对小鼠糖水偏好值的结果统计柱状图。

图6为本发明实施例2中葛根酚对小鼠海马脑源性神经营养因子(bdnf)含量的结果统计柱状图。

具体实施方式

以下通过具体实施方式对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。

本发明利用葛根酚制备成的治疗抑郁症药物为单一成分的葛根酚，或为葛根酚与填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂中的一种或多种组成的复方药物。治疗抑郁症药物为片剂、胶囊剂或颗粒剂。且治疗抑郁症药物的应用剂量以葛根酚重量计算为每日1-100mg/60kg体重。

为了更好的理解本发明，结合药效学研究来说明葛根酚治疗抑郁症的作用，并采用同时分离得到的块茎葛素(cas：41347-45-9)作为抑郁症行为学的对照。本发明首先选取3种行为学模型筛选葛根酚的抗抑郁作用，包括小鼠强迫游泳实验、小鼠悬尾实验以及小鼠旷场实验，其中采用小鼠强迫游泳实验和小鼠悬尾实验反映药物对抑郁症绝望状态的改善，小鼠旷场实验反映药物对自发活动行为的影响。随后，为了进一步探讨葛根酚长期给药的效果，本发明继续采用慢性温和应激实验结合小鼠糖水偏好实验探讨葛根酚的作用，其中小鼠糖水偏好实验反映药物对抑郁症快感缺失症状的改善，并结合elisa检测海马bdnf含量反映药物对抑郁症神经营养缺陷的改善，从而综合评价葛根酚的抗抑郁作用。

另外，需要说明的是：下列各实施例的试验中，图中“#”表示p＜0.05，即模型对照组与空白对照组相比有显著性差异；“*”表示p＜0.05，即葛根酚给药组与模型对照组相比有显著性差异。

实施例1葛根酚的分离

将葛根(puerarialobata)粉碎成粉末；以70％乙醇为提取溶剂，60℃回流提取2小时，回收溶剂得其乙醇提取物；之后用正己烷，二氯甲烷，乙酸乙酯和正丁醇萃取所得乙醇提取物。正己烷部分采用硅胶柱色谱分离，且以乙烷-乙酸乙酯体系梯度洗脱，共洗脱出若干个组分；其中一组分用甲醇重结晶，获得葛根酚。

实施例2药效学及药理学实验

1、实验动物雄性icr小鼠购买自上海斯莱克实验动物中心，体重22-26g；动物放在320×180×160cm的笼子里，每笼4只，小鼠适应环境一周；整个实验过程中给予小鼠自由进水进食，环境温度为22±2℃，相对湿度为55±5％，每天光照12小时。

2、给药剂量葛根酚和块茎葛素给药剂量分别为低剂量组(20mg/kg)、中剂量组(40mg/kg)和高剂量组(80mg/kg)。采用灌胃方式注射葛根酚，阳性药采用盐酸氟西汀(20mg/kg)。给药结束后，小鼠将用于相关行为学实验和生化指标测定。

3、强迫游泳实验小鼠放入盛有10cm水高(水温25±2℃)的圆柱状玻璃容器(高20cm、直径14cm)中，游泳6分钟，摄像机记录整个过程，观察记录后4分钟内小鼠保持不动状态的时间总和。

4、悬尾实验小鼠由距离尾尖约1cm处固定悬挂于盒中(长25×宽25×高30cm)，头部距离盒底部5cm，悬挂6分钟，摄像机记录整个过程，观察记录后4分钟内小鼠保持不动状态的时间总和。

5、旷场实验小鼠放入底板画有格子的木质盒中(长40×宽40×高30cm)，该盒子底板平均为成25格(长8×宽8cm)，放置3分钟，摄像机记录整个过程，观察记录3分钟内小鼠的穿格次数和直立次数。

6、慢性温和应激实验(cums)模型组与给药组进行为期8周的低强度刺激，每周刺激包括：剥夺食物和水、斜笼45℃、间隔照明、污染鼠笼、减少空间、昼夜照明及噪音。正常组动物分开饲养。

7、糖水偏好实验首先对小鼠进行糖水饮用适应性训练24小时，之后剥夺糖水训练24小时，最后断粮12h后进行糖水试验。计算公式：糖水偏好百分比＝糖水饮用量/(糖水饮用量+普通水饮用量)×100％。

8、elisa测试bdnf含量糖水实验后取小鼠海马组织，液氮冷冻后匀浆取上清液，测定蛋白浓度之后根据elisa试剂盒说明书进行操作。

9、数据分析实验结果用平均值±标准误差值表示，使用graphpadprism7软件进行统计作图；组间比较采用单因素方差分析结合事后检验；以p值小于0.05表示统计学差异显著性。

10、实验结果

强迫游泳实验(如图1所示)发现葛根酚给药1h后可以缩短小鼠强迫游泳不动时间，而块茎葛素不能缩短不动时间。

悬尾实验(如图2所示)发现葛根酚给药1h后可以缩短小鼠悬尾不动时间，而块茎葛素不能缩短不动时间。

旷场实验(如图3和图4所示)显示葛根酚和块茎葛素给药1h后不影响小鼠的自发活动行为。

糖水偏好实验(如图5所示)显示模型组小鼠糖水偏好值显著低于正常对照组，葛根酚给药28天后可以增加小鼠糖水偏好值。

elisa检测bdnf实验(如图6所示)显示模型组小鼠海马bdnf含量显著低于正常对照组，葛根酚给药28天后可以增加cums小鼠海马bdnf含量。

通过上述4种行为学实验和生化指标的综合分析可知，葛根酚具有较好的治疗抑郁症的作用，且这种作用与增加海马bdnf含量，促进神经营养系统相关。

实施例3葛根酚片剂的制备

处方(1000粒)：葛根酚(10g)；微晶纤维素(49g)；硬脂酸(4.2g)；微粉硅胶(15g)；硬脂酸镁(0.8g)。

制法：葛根酚10g；微晶纤维素49g；硬脂酸4.2g；微粉硅胶15g；硬脂酸镁0.8g；且该片剂的制备方法如下：取1g葛根酚、49g微晶纤维素、4.2g硬脂酸及15g微粉硅胶混匀并制成颗粒，接着于颗粒中加入0.8g硬脂酸镁，混匀，压片制成含量一致的1000片所述片剂(每片含葛根酚10mg)。成人推荐口服用量1粒/次，每日1-2次。

以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。