用于治疗银屑病的益生菌的制作方法

用于治疗银屑病的益生菌
发明领域
[0001]
本发明涉及可用于预防或治疗银屑病的可经口施用的组合物。
[0002]
具体而言，本发明涉及适于制备药物、食品补充剂或医疗装置的组合物，其可以经口施用，可用于预防或治疗银屑病，该组合物包含作为活性成分/主要组分的唾液链球菌(streptococcus salivarius)。
[0003]
发明背景
[0004]
银屑病是一种慢性、复发性皮肤病，其可发生在皮肤水平并具有不同的临床方面。
[0005]
银屑病的病因尚不完全清楚，但这种疾病与免疫系统的改变有关。
[0006]
鉴定出各种类型的银屑病，并且在某些患者中，可能同时存在这种病理的不同形式。
[0007]
各种类型的银屑病在不同要素的基础上有差异，所述要素例如：病灶的形态(斑块、脓疱等)、炎症的程度、仅存在于身体的一个部分或多个部分、病灶的扩展和途径、传播的速度等。
[0008]
最典型的医学分类是根据病灶的形态进行区分的；在此基础上，银屑病的类型分为：
[0009]-寻常型银屑病或斑块型银屑病，
[0010]-滴状或发疹型银屑病，
[0011]-脓疱型银屑病，
[0012]-红皮病型银屑病，
[0013]-反转型(或逆转型)银屑病，和
[0014]-关节病型银屑病(或银屑病关节炎)。
[0015]
寻常型银屑病或斑块型银屑病是银屑病的最常见形式(80％的病例)。它在手掌、脚底、肘部、膝盖和臀间区域以及仅偶尔在生殖器上展现出清晰的斑块。皮肤上的病灶在底部呈红色或鲑鱼色并在顶部有银色鳞屑。该病的发生伴随出现小丘疹，其然后逐渐聚集成更大的斑块。
[0016]
病灶具有直径大于1厘米的大小并且边缘锐利和轮廓清晰，具有对称的分布，并且具有从圆形到卵圆形的形状和不规则边缘。缓解中的斑块变得更清晰，首先在中心然后至边缘；沿着边缘，斑块通常保持更长时间。它们出现在全身，即使在肘部和膝盖的延伸表面、头皮、骶骨区和指甲上是常见的。
[0017]
在大多数情况下(约80％)，寻常型银屑病具有有限扩展并且治疗以应用局部产品为代表。使用靶向单个病灶的治疗的光疗(例如：受激准分子激光)可以获得良好的结果。在扩展形式的寻常型银屑病(当累及等于或大于体表的10％)中，使用经口或通过注射(全身疗法)施用的治疗。
[0018]
滴状或发疹型银屑病比寻常型银屑病更罕见，特征在于累及躯干和上肢。病灶表现为小的形成(从几毫米多至1.5厘米)，具有滴状形式，较难脱屑。
[0019]
滴状银屑病发生在10％的患者群体中并经常出现在很小的年龄(婴儿期和青少年
期)，尤其是在同一个家庭中。在遗传性易感于银屑病或带状疱疹(频率更低)的受试者中，第一个病灶出现之前经常是由溶血链球菌(streptococcus hemolytic)a群引起的上呼吸道感染。尽管存在这种相关性，但迄今为止未鉴定出对该疾病负责的抗原。
[0020]
疗法利用了润肤剂的使用、局部使用的皮质类固醇和使用窄带uv-b光疗的光疗。不管采取何种治疗，超过30％的患者形成寻常型银屑病。
[0021]
脓疱性银屑病的特点在于发生水泡性病灶，具有约0.5厘米的直径，其存在于现有红斑性斑块上。随着时间的推移，脓疱变暗并脱落。皮肤局部发炎、发红和敏感。脓疱的出现更频繁地影响手掌和脚底。在一些情况下，脓疱性银屑病可以局部或扩展地进展为斑块型银屑病。脓疱性银屑病的发作与以前的感染、长期压力或接触化学试剂有关。50％的患有脓疱型银屑病的患者也患有关节炎。
[0022]
掌跖受累的形式可以采用主要基于可的松的局部疗法进行治疗。在大多数抗性病例中，患者将不得不求助于靶向光疗或施用全身性药物。
[0023]
泛发形式的脓疱型银屑病特别严重，要求住院治疗和需要全身性疗法。
[0024]
红皮病型银屑病是银屑病中的最严重形式，影响皮肤的炎症过程可以累及多至100％的体表。皮肤完全失去了对外界环境和体温控制的屏障功能。如果不治疗，它是可能导致患者死亡的唯一形式的银屑病，通常因为败血症。与红皮病型银屑病的发作有关的因素包括摄入皮质类固醇和长时间暴露于阳光。
[0025]
住院治疗经常是必需的并且治疗是基于全身性疗法。
[0026]
在反转型(或逆转型)银屑病中，损伤发生在相对于最常见的形式的反转位置，即在皮肤皱褶，如腋窝、肚脐和超重腹部、生殖器和臀部的褶皱的水平。在这种情况下，与衣服接触产生的出汗和摩擦会加剧症状，尤其是灼热和发红。
[0027]
反转型银屑病的治疗基于局部使用的产品，如低效力皮质类固醇、维生素d的一些衍生物和局部免疫抑制剂(他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus))。
[0028]
根据受影响的区域，银屑病可分为：
[0029]-粘膜的银屑病：它累及口腔粘膜和舌并且常见于脓疱型和红皮病型银屑病，但也见于寻常型银屑病；
[0030]-指甲的银屑病：约50％的患有银屑病的患者也影响到指甲，但只在5％的病例中这是疾病的唯一表现；手部受影响比足部更严重并且一般更多指头受累，虽然可能局限于一个指甲；
[0031]-头部和头皮的银屑病；
[0032]-关节病型银屑病(或银屑病关节炎)：定义为血清阴性的关节炎，它是关节的炎性病理，常与银屑病皮肤病灶有关。由于类风湿因子(rf)的阴性且无特征性类风湿结节，故将其归类到血清阴性脊椎炎中。患有关节病型银屑病的患者的百分比是患有银屑病的患者的5％至42％。许多患者在寻常型银屑病多年后发展为关节病型银屑病并且累及的严重程度与关节皮肤表现的严重程度无关。在70％的患者中，在皮肤表现数年后发展关节症状；10-15％的病例中关节炎先于银屑病(家族史有助于诊断)并且在15％的患者中，皮肤表现与关节病同时出现，有时甚至降低关节活动度。主要症状包括疼痛和僵硬、关节肿胀。在这类患者中，必须使用全身性免疫抑制药物作为一线疗法。
[0033]
更普遍地，治疗银屑病所采用的疗法依赖于银屑病病灶的扩展。局部药品指示用
于该疾病的有限形式并且包括角质层松解剂，例如水杨酸、维生素d类似物、类固醇、他扎罗汀(tazarotene)、地蒽酚(dithranol)及其组合。在更扩展的形式，采用全身性治疗和紫外光。
[0034]
常规治疗包括环孢菌素、甲氨蝶呤、类维生素a、延胡索酸衍生物(后者仅在一些欧洲国家中)、光疗和puva疗法(补骨脂素和uv-a)。
[0035]
最近引进了新的药物，所谓的生物药物，即利用基因工程技术在活细胞中获得的药物。经批准用于治疗银屑病的生物药物作用于涉及炎症或免疫反应的分子或细胞，并且包括药物抗tnf-α(如英夫利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)和阿达木单抗(adalimumab))、t细胞的抑制剂(阿法赛特(alefacept)，在意大利未可获)、il-12/23的抑制剂(乌司奴单抗(ustekinumab))。
[0036]
唾液链球菌是球形的革兰氏阳性厌氧细菌物种，从出生后数小时起就定殖在人的口腔和上呼吸道的粘膜。由于这种定殖作用，唾液链球菌防止其他潜在致病的细菌定殖在口腔和呼吸道的粘膜，从而避免儿童受到严重感染。
[0037]
对唾液链球菌菌株测试它们作为益生菌在预防口腔感染中的用途。发现唾液链球菌的一些菌株产生blis(细菌素样抑制物质)，其是抗微生物肽。这些肽通过抑制和/或显著地减少化脓链球菌(streptococcus pyogenes)的咽喉感染显示出种间抑制作用[streptococcus salivarius as model oral probiotics,future microbiology 2009,4,(7):819-835]。
[0038]
在drug healthc.patient saf.2014；6 15-20中，描述了使用唾液链球菌blis k12预防链球菌感染和婴儿副扁桃体炎。
[0039]
在european journal of clinical microbiology&infectious diseases,december 2008,27:1261中，报告了通过使用唾液链球菌blis k12的口服儿科制剂对儿童上呼吸道定殖的实验数据。唾液链球菌blis k12是omeopiacenza在意大利销售的医疗装置的唯一活性成分。
[0040]
在probiotics&antimicro.prot.(2010)2:135-144中，证明了唾液链球菌blis k12定殖于人志愿者的口腔中。
[0041]
在j.med micro june 2013 62:875-88中，研究显示唾液链球菌blis m18能够定殖在人受试者中，并观察到与安慰剂对照组相比，上呼吸道病原体化脓链球菌的随后获取减少。
[0042]
blis technologies ltd(新西兰)在国际上销售几种含有唾液链球菌blis k12或唾液链球菌blis m18的产品。这些产品包括膳食补充剂throatguard
tm
dailydefence
tm
和toothguard
tm
。
[0043]
在int.j.gen.med.2017june 19；10:171-175中，描述了唾液链球菌24smbc与口腔链球菌(streptococcus oralis)89a组合，通过鼻喷剂施用以预防儿童复发性急性中耳炎的发作的用途。唾液链球菌24smbc是医疗装置orogermina
tm
和(由d.m.g.s.r.l.在意大利销售)的两种活性成分之一，其连同有口腔链球菌89a。
[0044]
ep 322282要求保护包含动物双歧杆菌乳酸亚种(bifidobacterium animalis subs.lactis)(乳酸双歧杆菌(b.lactis))、长双歧杆菌(bifidobacterium longum)和鼠李糖乳杆菌(lactobacillus rhamnosus)的益生菌组合物，用于治疗和/或预防银屑病暴发或
银屑病。
[0045]
us 2013/0216577要求保护减轻银屑病的症状的方法，包括识别患有银屑病或处于发展银屑病的风险的患者，并向所述患者经口施用包含有效降低所述患者中的血清tnf-α水平的量的凝结芽孢杆菌(bacillus coagulans)的组合物。
[0046]
jovanka lukic等人在wound repair regen.2017nov,25(6),p.912-922中综述了有益的益生菌物种在组织修复中的作用。尤其是据报道，唾液链球菌作为口腔上皮的共生菌，是化脓链球菌的强效抑制剂，化脓链球菌是引起咽炎还有皮肤感染的病原体。但是，这篇文章中没有提到银屑病或其他自身免疫性疾病。
[0047]
thorleifsdottir rh等人在j.immunol.2012may 15,188(10),p.5160-5中，已经发现慢性银屑病的恶化可能与链球菌性咽喉感染有关并得出结论：扁桃体切除术对慢性银屑病可能具有有益的作用，因为腭扁桃体产生识别皮肤中角蛋白决定因素的效应子t细胞。
[0048]
di pierro f等人在drug healthc.patient saf.2016nov,21；8,p.77-81中，发现每天使用blis k12与咽部、复发性链球菌性疾病发生的同时且持续的减少有关。此外，对儿童的益处还可以扩展到减少非链球菌性疾病，包括气管炎、病毒性咽炎、鼻炎、流感、喉炎、急性中耳炎和肠炎。
[0049]
其他唾液链球菌菌株已经保藏在德国微生物和细胞保藏中心(dsm)和美国典型培养物保藏中心(atcc)，保藏编号如下：atcc 7073、atcc25975、atcc 27945、atcc baa-1024、dsm 13084、dsm 13085和blis m18(atcc baa2593或dsm 14685)。
[0050]
值得报告的是菌株dsm 13084(首字母缩略词也称为“k12”)已经保藏在atcc，登记号为atcc baa-1024，而菌株dsm 13085首字母缩略词也称为“k30”以及atcc baa 2593(也称为blis m18”)已经保藏为dsm 14685。
[0051]
细菌菌株唾液链球菌blis k12(atcc baa-1024)已经获得美国食品和药品监督管理局(fda)认证的作为食品补充剂用于人施用的安全产品(通常认为安全-gras)，编号是591(gras no.591)。
[0052]
尽管有治疗银屑病的大量有用产品，但在医学领域对可用于预防或治疗该病理的可用新组合物的需求仍然非常强烈。
[0053]
发明详述
[0054]
现在令人惊讶地发现唾液链球菌是制备适合预防或治疗银屑病的组合物的有用试剂。
[0055]
根据本发明，术语“组合物”意指：适于制备药品或药物的药物组合物、营养制剂组合物和饮食组合物，即适于制备食品补充剂，功能性食品，特殊医学用途的食品，医疗装置，固体、半固体或液体食品，其可以施用给婴儿、儿童或成人，以任何类型和形式，只要它们适合于施用给人。
[0056]
根据本发明，表述“治疗”或“处理”意指设计为治疗、减轻症状、延缓或停止疾病或病理状况的进展的活动。
[0057]
表述“预防”或“防止”意指旨在将疾病或病理状况的发病率或影响降至最低和/或旨在延缓或预防疾病或病理状况的发作的活动。
[0058]
因此，本发明的一个目的是用于预防和/或治疗银屑病的唾液链球菌，其中银屑病的类型包括寻常型银屑病或斑块型银屑病、滴状或发疹型银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型
银屑病，反转型(或逆转型)银屑病和关节病型银屑病，并且其中所述唾液链球菌是经口施用的。
[0059]
本发明的另一个目的是用于预防和/或治疗银屑病的唾液链球菌，其中(在早晨和/或晚上)待施用的组合物/单位剂量包括0.lx10
9
至l0x10
9
，优选地0.5x10
9
至5x10
9
，最优选地lx10
9
cfu(菌落形成单位)每剂量单位形式(例如片剂、小瓶或小袋)的唾液链球菌量。
[0060]
本发明的另一个主题是用于预防和/或治疗银屑病的唾液链球菌，其中(在早晨和/或晚上)待施用的组合物/单位剂量包括2x10
9
cfu每剂量单位形式的唾液链球菌的量。
[0061]
本发明的另一个主题是用于预防和/或治疗银屑病的唾液链球菌，其中(在早晨和/或晚上)待施用的组合物/单位剂量包括大于2x10
9
cfu每剂量单位形式的唾液链球菌的量。
[0062]
对于根据本发明的“剂量单位”，其意指包含唾液链球菌的单一片剂、小袋、小瓶、条、零食和饮料或其类似物。
[0063]
本发明的另一个目的是经口施用组合物，包含作为活性成分或组分的唾液链球菌，以及任选地一种或多种药学可接受的赋形剂和/或稀释剂，用于预防和/或治疗银屑病；银屑病类型包括寻常型银屑病或斑块型银屑病、滴状或发疹型银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病、反转型(或逆转型)银屑病和银屑病性关节病。
[0064]
本发明的另一个目的是组合物，其可以经口施用，包含作为活性成分或组分的唾液链球菌，待施用的剂量是0.lxl0
9
至l0xl0
9
，优选地0.5xl0
9
至5xl0
9
，非常优选地lxl0
9
cfu每剂量单位，以及任选地一种或多种药学可接受的赋形剂和/或稀释剂，用于预防和/或治疗银屑病。
[0065]
本发明的另一个目的是可经口施用的组合物，包含作为活性成分或组分的唾液链球菌，剂量是2xl0
9
cfu每单位剂量，以及任选地一种或多种药学可接受的赋形剂和/或稀释剂，用于预防和/或治疗银屑病。
[0066]
本发明的另一个目的是可经口施用的组合物，包含作为活性成分或组分的唾液链球菌，待施用的剂量大于2xl0
9
cfu每剂量单位，以及任选地一种或多种药学可接受的赋形剂和/或稀释剂，用于预防和/或治疗银屑病。
[0067]
本发明的另一个目的是可经口施用的组合物，包含作为活性成分或组分的唾液链球菌，其中所述唾液链球菌以重量是1至50mg，优选地10至30mg，最优选地20mg的干粉形式添加/溶解在剂量单位中；以及任选地一种或多种药学可接受的赋形剂和/或稀释剂，用于预防和/或治疗银屑病；其中在所述干粉中存在上述报告的唾液链球菌的量(以cfu计)。
[0068]
根据本发明的“干粉”是指例如从工业生产工厂提供的细菌培养物获得的冻干物。显然，在单一组合物(或剂量单位)中，活性剂可以以本领域技术人员已知的任何方式存在并且可以用于制备组合物/单位剂量。
[0069]
本发明的另一个目的是可经口施用的药物组合物，包含作为活性成分或组分的唾液链球菌，其中所述唾液链球菌以重量小于20mg的干粉形式添加/溶解在单位组合物中；以及任选地一种或多种药学可接受的赋形剂和/或稀释剂；用于预防和/或治疗银屑病；其中在所述干粉中存在上述报告的唾液链球菌的量(以cfu计)。
[0070]
根据本发明，包含作为活性成分的唾液链球菌的可经口施用的组合物可以是液体、固体或半固体或干粉(冻干或冷冻的)；在瓶子、片剂或小袋中；喷雾；或溶解/分散在常
规食品或饮料产品中，如例如零食，糖果，巧克力，酸奶，早餐用谷类食品，奶酪，口香糖，甜点，全脂或脱脂乳(新鲜、保藏或冷冻的)，或乳基产品或其混合物，明胶，布丁，馅料，玉米，面包，糊状物，坚果或其衍生物/类似物；来源于水果加工，例如果汁、软糖、调味汁(sauce)、敷料或糖浆。
[0071]
根据本发明的优选实施方案，组合物是口溶性片剂，更优选快速崩解或快速溶解的片剂的形式。
[0072]
根据本发明，还提供了通过“鼻喷雾”的施用途径。本领域技术人员熟知以鼻喷雾形式施用的合适制剂。
[0073]
根据本发明的组合物可以还包含抗氧化剂、维生素、微量元素、草药提取物及/或其它细菌菌株，用于人。
[0074]
如上文所报道的，细菌菌株唾液链球菌blis k12(atcc baa-1024)已获得美国食品药品监督管理局(fda)的作为食品补充剂用于人施用的安全产品(通常认为是安全的)的资格，编号是“gras no.591”。
[0075]
显然，根据本发明，可以使用任何可施用给人的唾液链球菌菌株。
[0076]
此外，关于含唾液链球菌的干粉的cfu量和mg量，请参考或建议遵循gras no.591中给出的教导,链接为https://www.fda.gov/downloads/food/ingredientspackaginglabeling/ct ras/noticeinventory/ucm49455-pdf。
[0077]
表述“功能性食品”旨在包括以下食品，其特征在于由于天然存在或添加的组分(通常不是营养素)的存在而具有附加作用，所述组分或多或少地与生物体的一种或多种生理功能选择性地相互作用(生物调节)，从而导致对维持健康和/或预防疾病的积极影响。如果除了合适的营养作用外，足以证明一种食品对身体的一种或多种功能的有益影响达到与安乐和健康状态相关或降低疾病风险的程度，则可以认为该食品是“功能性的”。有益的作用可以包括维持或促进安乐或健康状态和/或降低病理过程或疾病的风险(见diplock a.t.等人:scientific concepts of functional foods in europe:consensus document,british journal of nutrition 1999,81(suppl.1),s1-s27)。
[0078]
本发明的另一个目的是膳食补充剂，其包含前文例示的形式之一的本发明的组合物。
[0079]
表述“膳食补充剂”(ds)是指旨在补充普通饮食的食物产品并且它形成营养素的浓缩来源，例如维生素和矿物质或其他预剂量(predosed)形式的具有营养或生理作用的物质(另见2002年6月10日的指导2002/46/ce和2004年5月21日的意大利法律法令n.169,art.2)。
[0080]
本发明的又一目的是特殊医疗用途食品(fsmp)，其含有前文例示的形式之一的本发明的组合物。
[0081]
表述“特殊医疗用途食品”(fsmp)是指如在美国法规(第609/2013号)以及efsa(欧洲食品安全局)发布的题为“scientific and technical guidance on food for medical purposes especially in the context of article3of regulation(eu)no 609/2013"
–
efsa journal 2015；13(ll):430”的指南中所定义的。具体地，将这一规定定义阐明为三点：
[0082]
1)经过特殊加工或配制并旨在用于患者(包括婴儿)饮食管理的食品，在“医学控
制下”(医学监督)使用；
[0083]
2)旨在为摄取、消化、吸收、代谢或消除普通食物或其中所含的确定营养物质或代谢产物的能力受限、受到干扰或改变，或者具有根据临床状况确定的其他营养需求的患者提供全部或部分进食；
[0084]
3)其饮食管理不能仅通过修改正常饮食来进行。为了作为fsmp提出和构建，产品必须满足上述定义的三个要点。
[0085]
为了与ds区别，还应指出虽然后者产品符合标准定义指导2002/46/ce，即使它们只对营养素的供应起到“生理”的有益作用，而不共参与食物配给的建立(例如蔬菜提取物)，fsmp必须具有“营养”作用，作为食物配给的组成部分旨在满足特殊营养脆弱条件下患者的营养需求。
[0086]
本发明的又一目的是医疗装置，其包含前文例示的形式之一的本发明的组合物。
[0087]
表述“医疗装置”是指单独或组合使用的产品，制造商旨在出于以下目的用于人：
[0088]-疾病的诊断、预防、控制、疗法或减轻；
[0089]-对伤害或残障的诊断、控制、疗法、减轻或补偿；
[0090]-对解剖或生理过程的研究、替换或修改；
[0091]
其在人体内或人体上的主要所需作用不是通过药理学或免疫学手段或通过新陈代谢实现的，但其功能可以通过这些手段来辅助(关于医疗装置及其后续修改参见1993年6月14日的指导93/42/eec)。
[0092]
至于市场上可以用于根据本发明的组合物中的赋形剂和/或稀释剂，参见参考文献中已经广泛报道并为制药技术专家所熟知的内容。
[0093]
取决于在所得制剂中设计执行的功能作用，将赋形剂根据不同的分类进行分组。例如，在固体剂量形式中，可以添加以下类别的赋形剂：稀释剂，例如乳糖、微晶纤维素；崩解剂，例如淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠；粘合剂，例如pvp、hpmc；润滑剂，例如硬脂酸镁；助滑剂，例如胶体si02。
[0094]
以下实施例示例说明本发明而非限制本发明，并参考以下附图。
附图说明
[0095]
图1：图1显示在时间0和开始使用本发明的益生菌的疗法的4、8和12周后的患者的临床图像。对于同一个患者和在给定的时间，还显示pasi(银屑病面积和严重程度评分)的值。
实施例
[0096]
实施例1-临床研究1
[0097]
在罹患寻常型银屑病、滴状型银屑病和关节病型银屑病的患者中进行了临床研究用于评价唾液链球菌的治疗功效。
[0098]
所使用的唾液链球菌菌株是k12以缓慢融化的颊含盘状物的形式，含有10亿cfu的颗粒状粉末的1000mg口溶性片剂，已获准在人体中使用(以下也称为“益生菌”)。
[0099]
然而，根据本发明，可以使用含有不同唾液链球菌菌株的不同食品补充剂，前提条
件是它们具有人施用所必需的授权。
[0100]
对20名患者，在晚上睡前和刷牙后，施用片剂使其在口腔中缓慢溶解。患者具有以下特征：年龄在14至70岁，男女两种性别，患有轻度至中度寻常型银屑病或滴状型银屑病并且与其他皮肤和/或全身性疾病无关。
[0101]
对20名患者，在晚上睡前和刷牙后，施用片剂使其在口腔中缓慢溶解。患者具有以下特征：年龄在40至70岁，男女两种性别，患有中度至重度关节病型银屑病。
[0102]
另一组，由20名健康个体组成的对照组纳入临床研究并且该组的个体接受与前两组相同的施用。
[0103]
在研究开始时，所有患者均接受皮肤病学和实验室临床检查，例如进行ves、pcr、尿分析，并且对于具有关节病型的患者，还进行关节超声检查。在皮肤病学评估范围内，还评价了参数“银屑病面积和疾病严重程度评分(pasi)”，并且在银屑病患者中，该参数的平均起始值是8。
[0104]
治疗4周后，重复进行pasi和临床、超声检查和实验室评价。
[0105]
从获得的第一实验结果中发现80％的经治疗患者显示皮肤病理的完全缓解，而在具有关节病型的患者中，记录到关节病理的稳定。
[0106]
治疗12周后，再次重复pasi和临床及实验室评价，从该评价中可以明显看出所有患者均实现完全缓解。考虑的疾病参数(pasi)显示在治疗过程中的相当大的降低，在治疗结束时其为零。疗法结束时，炎症指标的化学检测均在正常值内。
[0107]
在罹患关节病型的患者中，通过超声检查记录关节病理的稳定并报告了关节症状的改善。包括对照组在内，经治疗的患者均没有报告到发生副作用。
[0108]
图1显示了一名患者在时间0和开始使用益生菌的疗法的4、8和12周后的临床图像。
[0109]
实施例2-临床研究2
[0110]
如实施例1所述进行第二个临床试验。总共纳入29名银屑病患者，17名男性和12名女性。
[0111]
根据施用给他们的治疗将患者分为三个不同的组。
[0112]
根据本发明，第一组使用toothguard
tm
锭剂进行治疗，每天一个锭剂，(每个锭剂在制造唾液链球菌blis m18之日含有至少25.0亿cfu/剂量，由blis technologies ltd.提供)；第二组使用(一种食品补充剂，含有瑞士乳杆菌(lactobacillus helveticus)mimlh5的经间歇灭菌的菌株，由inpha nutriceuticals 2000销售)进行治疗，每天2个400mg片剂(每片400mg含有10亿个无活力瑞士乳杆菌细胞、30mg erysmo提取物和40mg的透明质酸钠(其中38mg透明质酸))，用于比较目的；并且第三组使用benoit bifidobacterium
tm
胶囊(含有活的长双歧杆菌、短双歧杆菌和两岐双歧杆菌(bifidobacterium bifidum)混合物的益生菌微生物的食品补充剂，以alchimia销售)进行治疗，每天2个胶囊(每个胶囊含有长双歧杆菌100mld cfu/g；短双歧杆菌100mld cfu/g；两岐双歧杆菌100mld cfu/g，肌醇、低聚果糖(fos)和菊粉)，用于比较目的。所有组的患者均持续4周治疗。
[0113]
患者的平均年龄是31.71岁，大多数患者在21-30岁的年龄组。疾病的平均持续时间是7.54年。所有患者患有轻度形式的银屑病(寻常型银屑病或斑块型银屑病和滴状型)。
[0114]
三组患者在4周治疗后的研究结果报告在下表1、比较表1和比较表2中。
[0115]
表1(使用唾液链球菌的治疗)
[0116][0117]
比较表1(使用瑞士乳杆菌的治疗)
[0118][0119]
比较表2(使用长双歧杆菌、短双歧杆菌和两歧双歧杆菌的混合物的治疗)
[0120][0121]
从以上报告的结果可以清楚地看出在大多数经治疗的患者中，使用唾液链球菌的治疗提供了就pasi评分改善而言的最好结果。使用唾液链球菌治疗的所有患者显示pasi评分的改善并且他们中的大部分获得银屑病皮肤病灶的完全愈合。
[0122]
实施例3-组合物
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包含唾液链球菌的组合物是本领域已知的，至今已经在市场上销售很长时间并且具有适于人施用的性质。
[0124]
虽然每日剂量将根据医生的判断依赖于受试者的体重、年龄和一般状况，但通常建议每天一次或两次经口施用唾液链球菌。
[0125]
下表2中报告了包含唾液链球菌的组合物的实例。
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表2
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