本发明涉及药物制剂的制备
技术领域：
，特别是关于一种盐酸酚苄明片剂及其制备方法。
背景技术：
：盐酸酚苄明的化学名称为：n-(1-甲基-2-苯氧乙基)-n-(2-氯乙基)苯甲胺盐酸盐，其结构式如下：盐酸酚苄明能改变由于兴奋α-受体而产生的血管收缩反应，可以降低周围血管的阻力及解除容量血管处于收缩状态的能力，从而使血管容量增加20％-30％；有增加心肌收缩的能力，能增加心率和降低血压，降低周围的血管阻力，增加心排血量及降低氧消耗量等作用；还有抗组织胺的作用，可以使休克病人尿量增加，皮肤变红变暖。盐酸酚苄明的适应症有：(1)嗜铬细胞瘤的治疗和术前准备；(2)周围血管痉挛性疾病；(3)前列腺增生引起的尿潴留。目前市售产品多为盐酸酚苄明片，通过实践发现，现有盐酸酚苄明片剂产品存在溶出度低、批间及批内差异较大的问题。因此，需要一种方法来解决当前存在的技术问题。公开于该
背景技术：
部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种盐酸酚苄明片剂，其具有提高的溶出度及溶出度的均匀性，且组内差异小、稳定性好。为实现上述目的，本发明提供了一种盐酸酚苄明片剂，上述盐酸酚苄明片剂的组分包括：盐酸酚苄明、糊精、预胶化淀粉、崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂和助流剂。在一优选的实施方式中，上述组分的重量份数是：盐酸酚苄明5-25份、糊精2-15份、预胶化淀粉30-70份、崩解剂2-10份、填充剂10-40份、粘合剂3-25份、润滑剂1-4份和助流剂1-8份；优选的，上述组分的重量份数是：盐酸酚苄明10-20份、糊精4-10份、预胶化淀粉35-50份、崩解剂3-8份、填充剂15-30份、粘合剂5-15份、润滑剂1-3份和助流剂1-5份；最优选的，上述组分的重量份数是：盐酸酚苄明12-15份、糊精4.5-6份、预胶化淀粉40-45份、崩解剂4-6份、填充剂20-25份、粘合剂7-12份、润滑剂1-2份和助流剂2-3份。在一优选的实施方式中，上述糊精的粘度为4.5-8.5mpa.s；优选的，上述糊精的粘度为5.5-7.0mpa.s；最优选的，上述糊精的粘度为6.2mpa.s。发明人发现糊精粘度的大小与产品的溶出度关系比较大，即糊精粘度越高，所制出来的颗粒内在结合力越大，颗粒可压性越好，片芯的溶出度越低，反之糊精粘度越低，所制出来的颗粒内在结合力越小，颗粒的可压性就越差，片芯的溶出度越高。因此，为保证盐酸酚苄明片剂制备过程中盐酸酚苄明颗粒的可压性和产品的溶出度均符合要求，选用粘度为4.5-8.5mpa.s优选为5.5-7.0mpa.s范围的糊精，用作粘合剂和填充剂，有利于药物成型，并使药物粉末聚集成颗粒。在一优选的实施方式中，上述预胶化淀粉比表面积≤350m2/kg；优选的，上述预胶化淀粉比表面积≤200m2/kg；最优选的，上述预胶化淀粉比表面积为160.3m2/kg。发明人发现，预胶化淀粉的比表面积对口服固体制剂有较大影响。如果减小预胶化淀粉的粒径、增大预胶化淀粉的比表面积，则有利于制剂组分的混合、分散均匀，进而提高了制剂的溶出度；如果增大预胶化淀粉的粒径、减小预胶化淀粉的比表面积，可以便于成粒，增加压片顺应性。发明人综合产品的溶出度结果及压片过程的顺应性，最终确定比表面积≤350m2/kg的预胶化淀粉作为填充剂，有利于药物成型，提高颗粒的可压性。在一优选的实施方式中，上述崩解剂是羧甲淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素中的一种或两种以上；优选的，上述崩解剂是羧甲淀粉钠。采用羧甲淀粉钠作为崩解剂，其可快速吸水，能达到快速而显著的溶胀，从而起到崩解作用，能够促进药物的释放，使其在规定时间内满足溶出度的要求；另外，羧甲淀粉钠价格便宜，使用广泛。因此，发明人选择羧甲淀粉钠作为崩解剂。在一优选的实施方式中，上述填充剂选自淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、糊精中的一种或两种以上；优选的，上述填充剂是微晶纤维素。在一优选的实施方式中，上述粘合剂选自糊精浆、羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙纤维素、乙基纤维素中一种或两种以上；优选的，上述粘合剂是糊精浆；最优选的，上述粘合剂是质量百分比浓度为20％的糊精浆；和/或，上述润滑剂选自硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、微粉硅胶中的一种或两种以上；优选的，上述润滑剂是硬脂酸镁；和/或，上述助流剂选自滑石粉、微粉硅胶、二氧化硅中的一种或两种以上；优选的，上述助流剂是二氧化硅。本发明的另一目的在于提供一种上述盐酸酚苄明片剂的制备方法，步骤包括：(1)将盐酸酚苄明粉碎过筛，其他各组分直接称取后备用；(2)将盐酸酚苄明、糊精、预胶化淀粉和填充剂混合均匀后喷入粘合剂，进行一步制粒，干燥后进行整粒，得到颗粒；(3)将步骤(2)所得颗粒与润滑剂、助流剂和崩解剂混合均匀后得到最终颗粒；以及(4)将步骤(3)所得颗粒压片，得到上述盐酸酚苄明片剂。在一优选的实施方式中，上述步骤(1)中，上述盐酸酚苄明粉碎过80-120目筛；优选的，上述盐酸酚苄明粉碎过100目筛。在一优选的实施方式中，上述步骤(2)中，采用流化床干燥制粒机进行干燥，干燥时的温度是45-65℃，优选的温度是55℃；整粒时整粒筛网孔径为1.5mm，整粒频率为5-15hz，优选的，整粒频率为10hz。与现有技术相比，根据本发明具有如下有益效果：(1)本发明采用粘度为4.5-8.5mpa.s优选为5.5-7.0mpa.s范围的糊精用作粘合剂和填充剂，可使得酸酚苄明片剂制备过程中所制出来的颗粒内在结合力增大，颗粒可压性好，片芯的溶出度降低，保证盐酸酚苄明片剂制备过程中盐酸酚苄明颗粒的可压性和产品的溶出度均符合要求，有利于药物成型，并使药物粉末聚集成颗粒。(2)本发明采用比表面积≤350m2/kg的预胶化淀粉作为填充剂，有利于制剂组分的混合、分散均匀，进而提高了制剂的溶出度，并且便于成粒，增加压片顺应性。发明人在综合产品的溶出度结果及压片过程的顺应性，最终确定比表面积≤350m2/kg的预胶化淀粉作为填充剂，有利于药物成型，提高颗粒的可压性。(3)另外，本发明干燥工艺对盐酸酚苄明片剂的溶出度和稳定性有极大的改善。总之，盐酸酚苄明为难溶性物质，发明人通过实验发现，当组分中不含有崩解剂如羧甲淀粉钠，和/或选择的糊精的粘度不是4.5-8.5mpa.s范围，和/或选择的预胶化淀粉的比表面积大于350m2/kg，则都会使得所得盐酸酚苄明片剂的崩解时间大大延长，比同时加入崩解剂如羧甲淀粉钠和粘度为4.5-8.5mpa.s的糊精以及比表面积≤350m2/kg的预胶化淀粉的崩解时间延长了至少3倍。除此以外，组分同时加入崩解剂如羧甲淀粉钠和粘度为4.5-8.5mpa.s的糊精以及比表面积≤350m2/kg的预胶化淀粉与组分中不含有崩解剂如羧甲淀粉钠，和/或选择的糊精的粘度不是4.5-8.5mpa.s范围，和/或选择的预胶化淀粉的比表面积大于350m2/kg的情况相比，其溶出度下降的降幅较低，其溶出度更加均匀，最大值与最小值相差3.3％，组内差异小，盐酸酚苄明片剂的稳定性好。具体实施方式下面对本发明的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本发明的保护范围并不受具体实施方式的限制。除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。实施例1一种盐酸酚苄明片剂，其包括如下组分：其中，所用糊精的黏度为6.2mpa.s，预胶化淀粉的比表面积为160.3m2/kg。上述盐酸酚苄明片剂的制备方法的步骤包括：(1)将盐酸酚苄明粉碎过100目筛网，其他各组分直接称取后备用；将糊精(糊精浆中的糊精)分散于少量冷水中，然后加入沸水并不断搅拌制成质量百分比浓度为20％的糊精浆备用；(2)将盐酸酚苄明、微晶纤维素、糊精、预胶化淀粉混合均匀后喷入质量百分比浓度为20％的糊精浆进行一步制粒，所制湿颗粒在流化床干燥制粒机内烘干至55℃时再进行整粒，其中整粒筛网孔径为1.5mm，整粒频率为10hz；(3)将整粒后的颗粒和硬脂酸镁、二氧化硅、羧甲淀粉钠均匀混合后得到最终颗粒；(4)用压片机将所得颗粒压制成片剂既得最终盐酸酚苄明片剂，其中所用模具为5.5mm浅凹冲模。实施例2一种盐酸酚苄明片剂，其包括如下组分：物料名称用量(重量比％)功能盐酸酚苄明10活性成分微晶纤维素16填充剂糊精8填充剂20％糊精浆5(糊精量)粘合剂预胶化淀粉35填充剂、崩解剂硬脂酸镁1润滑剂二氧化硅3助流剂羧甲淀粉钠3崩解剂其中，所用糊精的黏度为7.0mpa.s，预胶化淀粉的比表面积为180m2/kg。上述盐酸酚苄明片剂的制备方法的步骤包括：(1)将盐酸酚苄明粉碎过100目筛网，其他各组分直接称取后备用；将糊精(糊精浆中的糊精)分散于少量冷水中，然后加入沸水并不断搅拌制成质量百分比浓度为20％的糊精浆备用；(2)将盐酸酚苄明、微晶纤维素、糊精、预胶化淀粉混合均匀后喷入质量百分比浓度为20％的糊精浆进行一步制粒，所制湿颗粒在流化床干燥制粒机内烘干至45℃时再进行整粒，其中整粒筛网孔径为1.5mm，整粒频率为7hz；(3)将整粒后的颗粒和硬脂酸镁、二氧化硅、羧甲淀粉钠均匀混合后得到最终颗粒；(4)用压片机将所得颗粒压制成片剂既得最终盐酸酚苄明片剂，其中所用模具为5.5mm浅凹冲模。实施例3一种盐酸酚苄明片剂，其包括如下组分：物料名称用量(重量比％)功能盐酸酚苄明20活性成分微晶纤维素28填充剂糊精10填充剂20％糊精浆15(糊精量)粘合剂预胶化淀粉50填充剂、崩解剂硬脂酸镁2润滑剂二氧化硅3助流剂羧甲淀粉钠6崩解剂其中，所用糊精的黏度为5.5mpa.s，预胶化淀粉的比表面积为130m2/kg。上述盐酸酚苄明片剂的制备方法的步骤包括：(1)将盐酸酚苄明粉碎过100目筛网，其他各组分直接称取后备用；将糊精(糊精浆中的糊精)分散于少量冷水中，然后加入沸水并不断搅拌制成质量百分比浓度为20％的糊精浆备用；(2)将盐酸酚苄明、微晶纤维素、糊精、预胶化淀粉混合均匀后喷入质量百分比浓度为20％的糊精浆进行一步制粒，所制湿颗粒在流化床干燥制粒机内烘干至65℃时再进行整粒，其中整粒筛网孔径为1.5mm，整粒频率为15hz；(3)将整粒后的颗粒和硬脂酸镁、二氧化硅、羧甲淀粉钠均匀混合后得到最终颗粒；(4)用压片机将所得颗粒压制成片剂既得最终盐酸酚苄明片剂，其中所用模具为5.5mm浅凹冲模。实施例4一种盐酸酚苄明片剂，其包括如下组分：物料名称用量(重量比％)功能盐酸酚苄明12活性成分微晶纤维素24填充剂糊精6填充剂20％糊精浆12(糊精量)粘合剂预胶化淀粉45填充剂、崩解剂硬脂酸镁1.3润滑剂二氧化硅2.3助流剂羧甲淀粉钠5.5崩解剂其中，所用糊精的黏度为6.5mpa.s，预胶化淀粉的比表面积为200m2/kg。上述盐酸酚苄明片剂的制备方法的步骤包括：(1)将盐酸酚苄明粉碎过100目筛网，其他各组分直接称取后备用；将糊精(糊精浆中的糊精)分散于少量冷水中，然后加入沸水并不断搅拌制成质量百分比浓度为20％的糊精浆备用；(2)将盐酸酚苄明、微晶纤维素、糊精、预胶化淀粉混合均匀后喷入质量百分比浓度为20％的糊精浆进行一步制粒，所制湿颗粒在流化床干燥制粒机内烘干至50℃时再进行整粒，其中整粒筛网孔径为1.5mm，整粒频率为12hz；(3)将整粒后的颗粒和硬脂酸镁、二氧化硅、羧甲淀粉钠均匀混合后得到最终颗粒；(4)用压片机将所得颗粒压制成片剂既得最终盐酸酚苄明片剂，其中所用模具为5.5mm浅凹冲模。对比例1一种盐酸酚苄明片剂，其包括如下组分：物料名称用量(重量比％)功能盐酸酚苄明13.4活性成分微晶纤维素21.4填充剂糊精5.1填充剂20％糊精浆9.9(糊精量)粘合剂预胶化淀粉42.0填充剂、崩解剂硬脂酸镁1.2润滑剂二氧化硅2.1助流剂羧甲淀粉钠5.0崩解剂对比例1中各组分与用量以及操作步骤与实施例1相同，所不相同的是糊精的粘度和预胶化淀粉的比表面积与实施例1均不相同。对比例1中所用糊精的粘度为23.3mpa.s，预胶化淀粉的比表面积为436.3m2/kg。对比例2对比例2中各组分与用量以及操作步骤与实施例1相同，所不相同的是糊精的粘度与实施例1不相同，但是预胶化淀粉的比表面积与实施例1几乎相同。对比例2中所用糊精的粘度为24.0mpa.s，预胶化淀粉的比表面积为178.8m2/kg。对比例3对比例3中各组分与用量以及操作步骤与实施例1相同，所不相同的是预胶化淀粉的比表面积与实施例1不相同，但是糊精的粘度与实施例1几乎相同。对比例2中所用糊精的粘度为6.5mpa.s，预胶化淀粉的比表面积为436.3m2/kg。对比例4一种盐酸酚苄明片剂，其包括如下组分：物料名称用量(重量比％)功能盐酸酚苄明13.4活性成分微晶纤维素21.4填充剂糊精5.1填充剂20％糊精浆9.9(糊精量)粘合剂预胶化淀粉42.0填充剂、崩解剂硬脂酸镁1.2润滑剂二氧化硅2.1助流剂对比例4中各组分与用量以及操作步骤与实施例1相同，且糊精的粘度和预胶化淀粉的比表面积也与实施例1相同，即糊精的粘度为6.2mpa.s，预胶化淀粉的比表面积为160.3m2/kg。但是，不相同的是对比例4中不含有崩解剂羧甲淀粉钠。对比例5对比例5中各组分与用量与实施例1相同，且糊精的粘度和预胶化淀粉的比表面积也与实施例1相同，即糊精的粘度为6.2mpa.s，预胶化淀粉的比表面积为160.3m2/kg。所不相同的是操作步骤第(2)中，对比例5是在烘箱中55度干燥，而实施例1是将所制湿颗粒在流化床干燥制粒机内烘干。实验结果(1)外观、崩解时限、重量差异的考察样品外观崩解时限重量差异实施例1片面光洁完整，显白色2分40秒符合±6.5％要求对比例1片面光洁完整，显白色8分10秒符合±6.5％要求对比例2片面光洁完整，显白色6分2秒符合±6.5％要求对比例3片面光洁完整，显白色6分4秒符合±6.5％要求对比例4片面光洁完整，显白色7分30秒符合±6.5％要求对比例5片面有麻点12分5秒超出±6.5％要求从上表可以看出：对比例1中糊精的粘度和预胶化淀粉的比表面积均大于实施例1，所得盐酸酚苄明片剂的崩解时间是8分10秒，与实施例1中2分40秒相比大大延长；对比例2中仅糊精的粘度大于实施例1，对比例3中仅预胶化淀粉的比表面积大于实施例1，但是二者盐酸酚苄明片剂的崩解时间均超过了6分钟，与实施例1中2分40秒相比也大大延长。由此可见，糊精的粘度和预胶化淀粉的比表面积均对盐酸酚苄明片剂的崩解时间有显著的影响，选择恰当的范围的糊精的粘度和预胶化淀粉的比表面积对降低盐酸酚苄明片剂的崩解时间有极大的帮助。对比例4中不含有崩解剂羧甲淀粉钠，但是所得盐酸酚苄明片剂的崩解时间达到了7分30秒，远远超过实施例1中2分40秒的崩解时间。由此可见，崩解剂羧甲淀粉钠对降低盐酸酚苄明片剂的崩解时间有极大的影响。对比例5将操作步骤(2)中干燥设备由流化床干燥制粒机改成烘箱，得到的盐酸酚苄明片剂不仅崩解时限较长，而且片面有麻点，不光滑，外观和重量差异均次于实施例1。(2)溶出度、含量的考察溶出度和含量的检测方法均为《中国药典》2015年版二部。按照《中国药典》的规定，因此，实施例和每个对比例均有6个数据，具体检验结果如下表：样品溶出度含量实施例196.5％、96.9％、94.2％、95.4％、94.3％、93.6％，平均95.2％101.2％对比例169.0％、71.6％、85.0％、73.7％、69.8％、69.8％，平均73.2％100.6％对比例281.6％、91.0％、88.5％、88.0％、80.0％、73.5％，平均83.8％99.7％对比例384.0％、71.1％、93.4％、81.3％、77.4％、83.5％，平均81.8％100.5％对比例480.1％、75.7％、74.8％、81.4％、75.0％、73.9％，平均76.8％100.1％对比例571.4％、64.6％、66.8％、73.4％、68.4％、64.8％，平均68.2％99.9％由上表可以看出：实施例1的各项指标均优于对比例1-5，且实施例1产品的溶出度更加均匀，最大值与最小值相差3.3％，而对比例1-5溶出度均较低且差异较大，最大值与最小值相差约10％～20％。这表明糊精的粘度、预胶化淀粉的比表面积和崩解剂对提高盐酸酚苄明片剂的溶出度及溶出度的均匀性有着重大的影响。(3)稳定性对比试验按照《中国药典》的规定，因此，实施例和每个对比例均有6个数据。试验条件：温度：(30±2)℃，相对湿度：(75±5)％，时间：12个月。由上表可以看出：对比例1-5溶出度下降幅度远大于实施例1，且对比例1-5组内差异大于实施例1，因此，实施例1所得盐酸酚苄明片剂的稳定性好；对比例5与实施例1相比较，说明本发明的制备干燥工艺对盐酸酚苄明片剂的溶出度有极大的改善。需要说明的是：该含量的法定限度为90％-110％，一般情况下生产企业压片时是尽可能的将片芯含量接近100％。但是，实际生产过程中，由于存在压片机控制的精度及检验误差等综合因素，因此上述表格中会出现含量超过100％的现象，但是该情况依然符合法定限度及企业内控限度。前述对本发明的具体示例性实施方案的描述是为了说明和例证的目的。这些描述并非想将本发明限定为所公开的精确形式，并且很显然，根据上述教导，可以进行很多改变和变化。对示例性实施例进行选择和描述的目的在于解释本发明的特定原理及其实际应用，从而使得本领域的技术人员能够实现并利用本发明的各种不同的示例性实施方案以及各种不同的选择和改变。本发明的范围意在由权利要求书及其等同形式所限定。当前第1页12