用于对邻位二醇的选择性响应性的缀合物1.相关申请的交叉引用2.本技术要求于2020年3月31日提交的并且题为“含有经修饰的氨基酸的胰岛素(insulinscontainingmodifiedaminoacids)”的美国临时专利申请第63/002,662号的优先权和权益，所述美国临时专利申请的全部内容引用并入本文。3.序列表4.本技术与电子格式的序列表一起提交。序列表以于2021年3月31日创建的并且大小为8851字节的以“203819_st25.txt”命名的文件提供。序列表的电子格式中的信息通过引用以其整体并入本文。
背景技术：
：：5.硼酸通常被认为是具有与羟基结合的倾向的路易斯酸，因为作为路易斯酸，硼酸可以与路易斯碱如例如氢氧根阴离子形成络合物。因此，含有硼酸盐(包含硼酸)的分子具有结合羟基的一般倾向。这种结合倾向可以用于通过硼化标记试剂检测含羟基的基团，其中硼酸盐基团与羟基结合，并且取决于溶剂和缓冲液条件，硼酸盐可以与含羟基分子的羟基形成可水解的硼酸酯键。硼酸酯键的强度和其可逆性通常受多种因素的影响，包含硼酸盐的类型、缓冲条件以及它们所结合的含羟基分子的组成。技术实现要素：6.本公开的实施例的一个或多个方面涉及硼化传感器，所述硼化传感器可以同时对特定的邻位二醇具有期望的选择性或合适的亲和力，同时对其它二醇具有降低的亲和力。在某些实施例中，硼化传感器可以用于调节体内的药物物质的药代动力学和药效学，并响应特定水平的特定邻位二醇。7.本公开的一个或多个实施例包含以下实施例1至15：8.1.一种由式i表示的化合物：9.z-r10.(式i)，11.其中，在式i中，12.r选自式ff1至ff24；并且13.z选自以下之一：14.a)nh2或oh，15.b)直接或通过任选的连接子与药物物质的共价连接，16.c)直接或通过所述任选的连接子与多肽药物物质中的一个或多个氨基酸的n端胺或ε氨基的共价连接，以及17.d)由d)由或表示的基团；18.其中—是朝向r的共价键；19.指数k是在3至14的范围内的整数；并且20.j是氨基酸或多肽药物物质中的一个或多个氨基酸，其中所述多肽药物物质中的所述一个或多个氨基酸中的每个氨基酸由式i'表示：[0021][0022]其中，在式i'中，[0023]和指示与所述多肽药物物质的剩余部分的连接点；[0024]*指示与z的剩余部分的连接点；并且[0025]指数n是在1至8的范围内的整数，[0026]其中对于式ff1至ff24：[0027][0028][0029]x表示直接或通过所述任选的连接子朝向式i中的z的共价连接；[0030]指数i是在1至20的范围内的整数；[0031]b1和b2是相同的或不同的，并且各自独立地表示选自式f1至f9的基团；并且[0032]b3是由选自式f1至f11的一者表示的基团，[0033][0034]其中，对于式f1至f9中的每一个：[0035]一个r1表示(c＝o)‑‑‑、s(＝o)(＝o)‑‑‑、(ch2)m(c＝o)‑‑‑或(ch2)m‑‑‑，其中‑‑‑表示与式i中的r的其余部分的共价键；[0036]零个、一个或两个r1各自独立地表示f、cl、br、oh、ch2-nh2、nh2、(c＝o)-nh2、so2ch3、cf3、no2、ch3、och3、o(ch2)mch3、—(so2)nhch3、—(so2)nh(ch2)mch3或ocf3，[0037]指数m是在1至14的范围内的整数；[0038]f5中的一个r1表示b(oh)2，并且[0039]所有剩余的r1均表示h，并且[0040]在式f10中，指数j是在1至13的范围内的整数。[0041]2.一种由式ii表示的化合物：[0042]z-r[0043](式ii)，[0044]其中，在式ii中，或者：[0045](i)r选自式ff25至ff31；[0046]ff25至ff31中的b1和b2是相同的或不同的，并且各自独立地选自式f12至f19；并且[0047]z是nh2，并且不与任何药物物质缀合；[0048]或者[0049](ii)r选自式ff25至ff31；[0050]b1和b2各自独立地选自式f20至f27；并且[0051]z选自以下之一：[0052]a)oh，[0053]b)直接或通过任选的连接子与药物物质的共价连接，[0054]c)直接或通过所述任选的连接子与多肽药物物质中的一个或多个氨基酸的n端胺或ε氨基的共价连接，以及[0055]d)由或表示的基团，[0056]其中—是朝向r的共价键，[0057]指数k是在3至14的范围内的整数；并且[0058]j是氨基酸或多肽药物物质中的一个或多个氨基酸，其中所述多肽药物物质中的所述一个或多个氨基酸中的每个氨基酸由式ii'表示；[0059]或者[0060](iii)r选自式ff32至ff33；[0061]ff32中的b1和b2各自独立地选自式f28至f35；[0062]ff33中的b1和b2各自独立地选自式f36至f43；并且[0063]z选自以下之一：[0064]a)药物物质，[0065]b)直接或通过任选的连接子与多肽药物物质中的氨基酸的n端胺或ε氨基的共价连接，以及[0066]c)由c)由或表示的基团，[0067]其中—是朝向r的共价键，[0068]指数k是在3至14的范围内的整数；并且[0069]j是氨基酸或多肽药物物质中的一个或多个氨基酸，其中所述多肽药物物质中的所述一个或多个氨基酸中的每个氨基酸由式ii'表示；[0070]其中，对于式ii'：[0071][0072]和指示与所述多肽药物物质的剩余部分的连接点；[0073]*指示与z的剩余部分的连接点；并且[0074]指数n是在1至8的范围内的整数；[0075]其中对于式ff25至ff33：[0076][0077]x表示直接或通过所述任选的连接子朝向式ii中的z的共价连接；并且[0078]指数i是在1至20的范围内的整数；[0079]其中，对于式f12至f19中的每一个：[0080][0081]来自b1或b2的一个r1表示直接或通过任选的连接子与药物物质的共价连接；[0082]b1和b2中的每一个中的一个r1是(c＝o)‑‑‑、s(＝o)(＝o)‑‑‑、(ch2)m(c＝o)‑‑‑或(ch2)m‑‑‑，其中‑‑‑表示与式ii中的r的其余部分的共价键；[0083]b1和b2中的每一个中的零个、一个或两个r1独立地表示cooh、f、cl、br、oh、ch2-nh2、nh2、(c＝o)-nh2、so2ch3、cf3、no2、ch3、och3、o(ch2)mch3、—(so2)nhch3、—(so2)nh(ch2)mch3或ocf3；[0084]指数m是在1至14的范围内的整数；并且[0085]所有剩余的r1均表示h；[0086]其中，对于式f20至f25中的每一个：[0087][0088]一个r1是(c＝o)‑‑‑、s(＝o)(＝o)‑‑‑、(ch2)m(c＝o)‑‑‑或(ch2)m‑‑‑，其中‑‑‑表示与式ii中的r的其余部分的共价键；[0089]或者：[0090](a)同一b1和/或b2上的一个或两个r1表示cooh，其中至少一个cooh不与药物物质缀合，和/或[0091](b)一个或两个r1各自独立地表示no2、ch3、och3、o(ch2)mch3、—(so2)nhch3、—(so2)nh(ch2)mch3，其中指数m是在1至14的范围内的整数，并且[0092]零个、一个或两个r1各自独立地表示no2、f、cl、br、oh、ch2-nh2、nh2、(c＝o)-nh2、so2ch3、ch3、cf3或ocf3，并且[0093]所有剩余的r1均表示h；[0094]其中，对于式f26至f27中的每一个：[0095][0096]一个r1是(c＝o)‑‑‑、s(＝o)(＝o)‑‑‑、(ch2)m(c＝o)‑‑‑或(ch2)m‑‑‑，其中‑‑‑表示与式ii中的r的其余部分的共价键；[0097]零个、一个或两个r1各自独立地表示cooh、f、cl、br、oh、ch2-nh2、nh2、(c＝o)-nh2、so2ch3、cf3、no2、ch3、och3、o(ch2)mch3、—(so2)nhch3、—(so2)nh(ch2)mch3或ocf3；[0098]指数m是在1至14的范围内的整数；并且[0099]所有剩余的r1均表示h；[0100]其中，对于式f28至f35中的每一个：[0101][0102]b1中的一个r1表示(c＝o)‑‑‑、s(＝o)(＝o)‑‑‑、(ch2)m(c＝o)‑‑‑或(ch2)m‑‑‑，其中‑‑‑表示直接或通过任选的连接子与式ii中的z的共价连接；[0103]b1和b2中的每一个的一个r1是b1与b2之间的共价连接，其中所述共价连接选自–(s＝o)–、–(s(＝o)(＝o)–、–(cf2)–、–(c＝o)–、—(ch2)msch2co(ch2)k—、—(ch2)ms(ch2)2co(ch2)k—和—(ch2)m(co)nh(ch2)k—；[0104](i)b2中的两个r1基团是cooh并且这两个r1基团不与药物物质缀合，或者(ii)b1和/或b2中的一个或两个r1各自独立地表示no2、ch＝o、ch3、och3、o(ch2)mch3、—(so2)nhch3或—(so2)nh(ch2)mch3；[0105]b1和/或b2中的零个、一个或两个r1各自独立地表示ch＝o、f、cl、br、oh、ch2-nh2、nh2、(c＝o)-nh2、so2ch3、ch3、cf3、chf2或ocf3；[0106]剩余的r1均表示h；[0107]指数k是在1至7的范围内的整数；并且[0108]指数m是在1至7的范围内的整数；[0109]其中，对于式f36至f43中的每一个：[0110][0111]b1和b2中的每一个的一个r1是与亚砜亚胺基团的共价连接，使得b1和b2通过所述亚砜亚胺基团连接在一起，并且其中亚砜亚胺的氨基直接通过含酸的连接子或通过任选的连接子与式ii中的z共价连接；[0112](i)b1和/或b2中的两个r1基团是cooh并且这两个r1基团不与药物物质缀合，或者(ii)b1和/或b2中的一个或两个r1各自独立地表示no2、ch＝o、ch3、och3、o(ch2)mch3、—(so2)nhch3或—(so2)nh(ch2)mch3；[0113]b1和/或b2中的零个、一个或两个r1各自独立地表示ch＝o、f、cl、br、oh、ch2-nh2、nh2、(c＝o)-nh2、so2ch3、ch3、cf3、chf2或ocf3；[0114]剩余的r1均表示h；[0115]指数k是在1至7的范围内的整数；并且[0116]指数m是在1至7的范围内的整数。[0117]3.一种化合物，其包含药物物质，其中所述药物物质包含胰岛素并且所述胰岛素含有一个或多个由式iii表示的经修饰的氨基酸：[0118]z-r[0119](式iii)，[0120]其中，在式iii中，[0121]r选自式ff1至ff24；并且[0122]z选自任选的连接子、z选自任选的连接子、和[0123]其中—是朝向r的共价键，[0124]指数k是在3至14的范围内的整数；并且[0125]j由式iii'描述：[0126][0127]其中，在式iii'中：[0128]和指示与所述胰岛素的剩余部分的连接点；[0129]*指示与z的剩余部分的连接点；并且[0130]指数n是在1至8的范围内的整数；[0131]其中对于式ff1至ff24：[0132][0133][0134]x表示直接或通过所述任选的连接子朝向式iii中的z的共价连接；[0135]指数i是在1至20的范围内的整数；[0136]b1和b2是相同的或不同的，并且各自独立地表示选自式f1至f9的基团；并且[0137]b3表示选自式f1至f11的基团；[0138][0139]其中，对于式f1至f9中的每一个：[0140]一个r1表示(c＝o)‑‑‑、s(＝o)(＝o)‑‑‑、(ch2)m(c＝o)‑‑‑或(ch2)m‑‑‑，其中‑‑‑表示与r的其余部分的共价键；[0141]零个、一个或两个r1各自独立地表示f、cl、br、oh、ch2-nh2、nh2、(c＝o)-nh2、so2ch3、cf3、no2、ch3、och3、o(ch2)mch3、—(so2)nhch3、—(so2)nh(ch2)mch3或ocf3；[0142]指数m是在1至14的范围内的整数；[0143]f5中的一个r1表示b(oh)2；并且[0144]所有剩余的r1均表示h，并且[0145]在式f10中，指数j是在1至13的范围内的整数。[0146]4.根据实施例1至3中任一项所述的化合物，其中所述任选的连接子是具有至少一个与r直接缀合的官能团的l-或d-氨基酸，或者所述任选的连接子选自式fl1至fl9：[0147][0148]其中，在式fl1至fl9中：[0149]z”表示朝向z的共价键；[0150]r”表示朝向r的共价键；[0151]p是在1至5的范围内的整数；[0152]q是在1至5的范围内的整数；并且[0153]r是在1至5的范围内的整数。[0154]5.根据实施例1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物是如由实施例1至3所描述的另外修饰的药物物质和/或其中所述一个或多个胺是各自独立地乙酰化或烷基化的。[0155]6.根据实施例1至3中任一项所述的化合物，其中所述药物物质是包含人胰岛素或其类似物的胰岛素，并且所述胰岛素包含a链和b链。[0156]7.根据实施例1至2中任一项所述的化合物，其中所述药物物质包含多肽药物物质或人肽激素。[0157]8.根据实施例6所述的化合物，其中所述胰岛素包含一个或两个各自独立地添加到胰岛素的所述a链和/或所述b链中的肽序列，并且每个肽序列独立地包含1至20个连续残基。[0158]9.根据实施例6所述的化合物，其中所述胰岛素包含2至10个如由式i、ii或iii所描述各自独立地被修饰的氨基酸。[0159]10.根据实施例6所述的化合物，其中所述胰岛素包含各自独立地由式i、ii或iii所描述的一种或多种修饰，其中所述一种或多种修饰中的每种修饰定位于：[0160](i)具有附加到胰岛素的所述a链和/或所述b链的n端和/或c端的至多20个残基的多肽的氨基酸的侧链上和/或所述多肽的n端；和/或[0161](ii)所述胰岛素a链或b链中的b1、b21、b22、b29、a1、a22或a3残基中的4个残基内；和/或[0162](iii)附加或整合到胰岛素的所述a链和或所述b链中的多肽的氨基酸的侧链上和/或所述多肽的n端，其中所述多肽包含序列(x2)nx1(x2)m，其中：x1是赖氨酸残基，在所述赖氨酸残基中，所述赖氨酸残基的侧链如由式i、ii或iii所描述被修饰；每个x2独立地选自氨基酸k、p、e、g、n、m、a、r、l、w、s、f、v、c、h、d、i、y、q、t或x1的组；指数m是在0至20的范围内的整数；并且指数n是在0至18的范围内的整数。[0163]11.一种缀合物，其包含根据实施例1至2中任一项所述的化合物，其中根据实施例1至2中任一项所述的化合物直接或通过共价连接子与药物物质缀合，条件是当在式ii中z是nh2时所述缀合不通过z来进行。[0164]12.根据实施例1至3中任一项所述的化合物，其中根据实施例1至3中任一项所述的化合物用作用于制造实施例1至11中的任何化合物的中间体化合物。[0165]13.根据实施例5至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物含有一种或多种如由式iv、v或vi所描述的修饰，[0166]其中对于式iv：[0167][0168]和指示与所述药物物质的剩余部分的连接点；[0169]指数n是在1至8的范围内的整数；并且[0170]r选自由以下组成的组：式f111、f222、f333、f444和f555：[0171][0172]其中在式f111、f222、f333、f444和f555中：[0173]指数n是在1至8的范围内的整数；[0174]与r1连接的每个碳原子独立地具有(r)或(s)立体化学；[0175]每个r1独立地选自—h、—or3、—n(r3)2、—sr3、—oh、—och3、—or5、nhc(o)ch3、—ch2r3、—c(o)nhoh、—nhc(o)ch3、—ch2oh、—ch2or5、—nh2、—ch2r4、-or8、—r6、—r8和—r7，[0176]每个r3独立地选自—h、乙酰基、磷酸根、—r2、—so2r2、—s(o)r2、—p(o)(or2)2、-c(o)r2、—co2r2和—c(o)n(r2)2，[0177]每个r2独立地选自—h、任选取代的c1-6脂肪族环、任选取代的苯环、任选取代的具有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环、具有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元杂环以及与式iv中的r的烷基或酰胺共价连接，[0178]每个r4独立地选自—h、—oh、—or3、—n(r3)2、—or5和—sr3；[0179]每个r5独立地选自单糖、二糖、三糖、戊糖和己糖，[0180]每个r6独立地选自—ncoch2—、—(och2ch2)n—、—o—c1-9亚烷基和经取代的c1-9亚烷基，在所述经取代的c1-9亚烷基中，一个或多个亚甲基任选地被—o—、—(ch2)n—、—och2—、—n(r2)c(o)—、—n(r2)c(o)n(r2)—、—so2—、—so2n(r2)—、—n(r2)so2—、—s—、—n(r2)—、—c(o)—、—oc(o)—、—c(o)o—、—c(o)n(r2)—或—n(r2)so2n(r2)—替代，其中指数n是在1至8的范围内的整数，[0181]每个r7独立地选自—n(r2)2、—f、—cl、—br、—i、—sh、—or2、—sr2、—nh2、—n3、—c≡cr2、—ch2c≡ch、—c≡ch、—co2r2、—c(o)r2、—oso2r2—n(r2)2、—or2、—sr2、—ch3、—ch2nh2以及与式iv中的r的直接连接，[0182]r8是(i)l-丝氨酸、d-丝氨酸、l-苏氨酸、d-苏氨酸、l-别苏氨酸或d-别苏氨酸之一的侧链并且对应于式iv中的r，其中在式iv中指数n＝1；(ii)与赖氨酸、半胱氨酸、2,3-二氨基丙酸的c端的酰胺连接；或(iii)—ch2c(ch2oh)2ch2nh2，并且[0183]结构f111、f222、f333、f444和/或f555任选地包含一个或多个乙酰基、乙炔、丙酮化物和/或频哪醇保护基团；[0184]其中对于式v：[0185][0186]和指示与所述药物物质的剩余部分的连接点；[0187]指数n是在1至8的范围内的整数；[0188]r表示x-y，[0189]其中x是选自由以下组成的组的共价连接：三唑、酰胺键、亚胺键或硫醚键；[0190]y选自由式f200至f203表示的结构组成的组：[0191][0192]x1表示朝向x的共价键；[0193]x2表示sh、oh或nh2；[0194]指数m是在1至8的范围内的整数；并且[0195]指数n是在1至8的范围内的整数；[0196]其中对于式vi：[0197][0198]和指示与所述药物物质的剩余部分的连接点；[0199]指数n是在1至8的范围内的整数；[0200]z选自由以下组成的组：氨基酸、—(ch2)p—、—ch2(och2ch2)p—、—sch2—、—s(ch2)2—、—nh—、—nh(co)—、—(co)nh—、—s(ch2)knh—、—三唑—(ch2)k—nh—、三唑、酰胺键、亚胺键和硫醚键；[0201]指数k是在3至5的范围内的整数；[0202]指数p是在1至8的范围内的整数；并且[0203]r选自由式f203至f205表示的结构组成的组：[0204][0205]其中x3表示朝向z的共价键；[0206]x4表示sh、oh或nh2；[0207]指数q是在1至8的范围内的整数；并且[0208]指数m是在1至8的范围内的整数。[0209]14.一种制造根据实施例1至13中任一项所述的化合物的方法，其中任选地，b1和b2首先与由ff1至ff33表示的结构之一缀合，并且然后所得缀合物与药物物质共价连接，或者任选地，由ff1至ff33表示的结构首先与药物物质缀合，并且此后b1和b2与ff1至ff33中的对应结构共价连接。[0210]15.一种将根据实施例1至13中任一项所述的化合物作为治疗剂或预防剂施用于人类受试者的方法。附图说明[0211]当结合附图考虑时，通过参考以下详细描述将更好地理解本公开的实施例的特征和优点。[0212]图1至24分别是确认实例1至24的合成的质谱绘图。[0213]图25是确认经修饰的胰岛素1的合成的质谱绘图。[0214]图26a是确认与经修饰的胰岛素2缀合的修饰剂的合成的质谱绘图。[0215]图26b是确认经修饰的胰岛素2的合成的质谱绘图。[0216]图27至28是分别确认经修饰的胰岛素3和4的合成的质谱绘图。具体实施方式[0217]通过与所关注的邻位二醇结合同时减少与其它二醇或其它邻位二醇的结合来促进传感器(例如，分子传感器)选择性地结合和响应体内特定邻位二醇的能力。虽然大多数硼酸盐与含有二醇的分子结合，但使用硼酸盐(例如，基于硼酸盐的传感器)实现选择性并不总是那么容易；这是因为它们一般倾向于在不同程度上结合大多数二醇，包含顺式二醇。此类传感器对特定的所关注邻位二醇的结合亲和力的提高通常是以选择性或亲和力为代价来实现的；通过鉴定可以区分不同邻位二醇的羟基朝向的特定分子支架，可促进在生理水平范围内对特定邻位二醇的选择性发展。通过了解或鉴定硼酸盐上哪些不同的侧基连同哪些特定的支架几何形状会影响与羟基的结合可促进以具体或特定几何形状定位硼酸盐以增加对特定邻位二醇的选择性同时维持对所关注二醇的亲和力的支架的开发。[0218]在本公开的某些实施例中，已鉴定特定支架分子以朝向硼酸盐(例如，在三维空间中)，使得硼酸盐的羟基在空间上朝向以接合含有邻位二醇的己糖，并且其中使羟基在硼基团上的朝向和邻位二醇分子中的羟基相匹配提供了选择性的增强。为了进一步提供选择性，硼酸盐用苯基硼酸酯的苯环上的特定官能团进行修饰，所述特定官能团与适当或合适的支架一起，可以提供朝向所关注邻位二醇并远离体内其它二醇的更高的结合选择性。在某些实施例中，邻位二醇传感器与药物物质缀合，其中所述邻位二醇传感器提供与所述药物物质和/或体内蛋白质(如血液和/或血浆中的循环蛋白质，包含白蛋白和/或球蛋白)的分子内和分子间相互作用。在某些实施例中，传感器与特定邻位二醇的选择性结合改变了这些分子内和分子间结合的程度，并且由此调节了体内药物物质的药代动力学和整体活性；这种效果可以通过存在的邻位二醇的水平来控制。在某些实施例中，药物物质是肽激素，并且在某些实施例中，肽激素是人肽激素，如胰岛素、胰高血糖素或另一种肠促胰岛素激素。在某些实施例中，传感器对葡萄糖中的邻位二醇具有选择性，并且这种选择性得到增强，同时维持对葡萄糖的亲和力，并且同时降低对血液中的其它糖的亲和力。在某些实施例中，支架以及(例如，结合)硼酸盐上的侧基使得能够基于血液中的葡萄糖和/或其它邻位二醇的水平控制经缀合的药物物质的总体活性和/或药代动力学。[0219]本公开的一个或多个实施例提供了含有具有经缀合的硼酸盐的特定支架分子的传感器，其中所述支架已用于在三维几何形状中朝向硼酸盐，使得硼酸盐的羟基彼此靠近朝向，并且在一定距离内有助于接合选定的己糖如葡萄糖的特定羟基朝向。本公开中提出的传感器分子通过三种机制增强选择性：(1)支架促进苯基硼酸酯中的硼基团上的羟基的朝向与增强选择性的邻位二醇分子中的羟基相匹配；(2)通过鉴定连接到或靠近苯基硼酸的苯环的特定官能团获得进一步的选择性增益，所述特定官能团影响苯基硼酸酯的电子结构，并且因此有利于在生理ph下与邻位二醇的可逆结合；以及(3)与苯基硼酸酯或传感器支架连接的官能团有助于提供空间位阻以减少与不需要的己糖的结合，同时维持与所关注糖如葡萄糖的结合。在本公开中组合在一起的这些效果提供了朝向所关注含邻位二醇分子和远离体内其它二醇的期望或合适的结合选择性。在某些实施例中，邻位二醇传感器与药物物质缀合，其中所述邻位二醇传感器提供与体内蛋白质的分子内和/或分子间相互作用。此类蛋白质可以包含血液和/或人血浆中的循环蛋白质，如白蛋白、糖基化蛋白质和/或免疫球蛋白。在某些实施例中，传感器与所关注分子中的特定邻位二醇的选择性结合改变了分子内和分子间结合的程度，并且由此调节了体内的药物物质的药代动力学和整体活性。在某些实施例中，药物物质是肽激素，并且在其某些实施例中，肽激素是肠促胰岛素激素如胰岛素，并且含有邻位二醇的分子是葡萄糖，但本公开不限于此。[0220]定义[0221]以下描述示出并描述了本公开的主题的选定示例实施例。如本领域技术人员将认识到的，本公开的主题可以以许多不同的形式具体化并且不应被解释为限于本文所阐述的实施例。[0222]在以下详细描述中，阐明了许多具体细节以便彻底理解本公开的实施例中的一些实施例。然而，本领域的技术人员将理解，本公开的实施例可以以各种合适的形式实践，并且不必限于这些具体细节。除非另有明确说明，否则所有公开的特征都可以被用于相同、等效或类似目的的可比特征替代。因此，除非另有明确说明，否则所公开的每个特征仅是一系列等效或类似特征的一个实例。类似地，除非有相反指示，一个实施例的特征可以并入到其它实施例中而不背离本公开的精神和范围。[0223]除非另外限定，否则本文所使用的所有术语(包含技术术语和科技术语)具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。将进一步理解的是，除非在本文中如此明确地定义，否则术语诸如在常用词典中定义的术语应被解释为具有与其在相关技术和/或本说明书上下文中的含义一致的含义，并且将不以理想化的或过度正式的意义来解释。[0224]例如，除非另有定义，否则在整个说明书中使用的所有化学术语和官能团名称均根据元素周期表(periodictableoftheelements)，cas版本，化学和物理手册(handbookofchemistryandphysics)，第75版，内封面进行标识。特定官能团的含义如有机化学的一般原理所描述，以及特定的官能部分和反应性，如以下中所描述：《有机化学(organicchemistry)》,thomassorrell,索萨利托的大学科学书籍出版社(universitysciencebooks,sausalito),1999；larock,《综合有机转化(comprehensiveorganictransformations)》,纽约的vch出版社公司(vchpublishers,inc.,newyork),1989；carruthers,《一些现代有机合成方法(somemodernmethodsoforganicsynthesis)》,第3版,剑桥的剑桥大学出版社(cambridgeuniversitypress),1987；以及smith和march,《玛奇高等有机化学(march'sadvancedorganicchemistry)》,第5版,纽约的约翰威利父子公司(johnwiley&sons,inc.,newyork),2001。[0225]在此所使用的术语用于以下目的：仅描述具体实施例并且不旨在限制本公开。如本文所用，单数形式如“一个/一种(a、an)”和“所述(the)”旨在也包含复数形式，并且反之亦然，除非上下文另外明确指示。应进一步理解的是，术语“包括(comprises)”、“包括(comprising)”、“包含(includes)”、“包含(including)”和其变型在本说明书中使用时指定所陈述的添加剂、成分、特征、整数、动作、操作、元件、基团、组分和/或部分的存在，但不排除一个或多个其它添加剂、成分、特征、整数、动作、操作、元件、基团、组分和/或部分的存在或添加。如本文所用，术语“和/或”包含一个或多个相关联的所列项目的任何和所有组合。如“…中的至少一个”的表述当在元件的列表之前时，修饰整个元件列表，而非修饰列表中的单独的元件。[0226]应当理解，尽管本文可以使用术语“第一”、“第二”、“第三”等来描述各种元件、组件、区域、层和/或部分，但是这些元件、组件、区域、层和/或部分不应受这些术语的限制。这些顺序术语用于将一个元件、组件、区域、层或部分与另一个元件、组件、区域、层或部分进行区分。因此，在不脱离本公开的精神和范围的情况下，下文所描述的第一元件、组件、区域、层或部分可以被称为第二元件、组件、区域、层或部分。[0227]如本文所用，术语“基本上”、“约”和类似术语用作近似的术语而不是程度术语，并且旨在说明本领域的普通技术人员将认识到的测量值或计算值中的固有偏差。此外，当描述本公开的实施例时“可以”的使用是指“本公开的一个或多个实施例”。如本文所用，术语“使用(use)”、“使用(using)”和“使用(used)”可以被认为分别与术语“利用(utilize)”、“利用(utilizing)”和“利用(utilized)”同义。此外，术语“示例性”旨在是指实例或说明。[0228]本文所述的任何数值范围旨在包含被纳入所述范围内的具有相同数值精度的所有子范围。例如，“1.0至10.0”的范围旨在包含介于(和包含)所叙述的最小值1.0与所叙述的最大值10.0之间的所有子范围，也就是说，具有等于或大于1.0的最小值和等于或小于10.0，例如2.4至7.6的最大值。本文所述的任何最大数值限制旨在包含其中纳入的所有较低数值限制，并且本说明书中所述的任何最小数值限制旨在包含其中纳入的所有较高数值限制。因此，申请人保留修改本说明书(包含权利要求书)的权利，以明确地叙述纳入在本文明确叙述的范围内的任何子范围。[0229]如本文所用，术语“cas#”可与术语“casrn”或“cas编号”互换使用，是指由化学文摘服务社(cas)分配给公开科学文献中描述的每种化学物质的唯一数字标识符。[0230]在某些实施例中，术语“共价连接”、“共价缀合”或“通过共价缀合”可互换使用以指示两个或更多个原子、基团或化学部分通过化学连接键合或连接。在某些实施例中，化学连接(其在某些实施例中可被称为共价连接)可以是直接在两个原子、基团或化学部分之间的一个或多个共享电子对(例如，在单键、双键或三键中)(例如，由其组成)，如术语“直接键合”所指示。在某些实施例中，化学(共价)连接可以进一步包含一个或多个原子或官能团，并且可以使用本领域中所述官能团的对应名称来指代。例如，包含–s-s–基团的共价连接可以被称为二硫连接；包含–(c＝o)–基团的共价连接可以被称为羰基连接；包含–(cf2)–基团的共价连接可以被称为二氟亚甲基连接等。除非明确说明，否则共价键内的连接或官能团的类型不受限制，例如当它被描述为包含某些基团或选自某些基团时。合适的共价连接的类型或种类将从描述和/或上下文中理解。[0231]在某些实施例中，氨基酸的侧链可以通过任何数量的化学键(例如，键合部分)共价连接(例如，连接或交联)，如《生物缀合技术(bioconjugatetechniques)》(第三版),gregt.hermanson编辑,波士顿的学术出版社(academicpress,boston),2013中总体描述的。例如，侧链可以通过酰胺、酯、醚、硫醚、异脲、亚胺、三唑或本领域中可用于将一种肽、蛋白质或合成聚合物与第二种肽、蛋白质或合成聚合物共价连接的任何合适的共价缀合化学共价连接。术语聚合物包含多肽。术语“共价缀合化学”可以指包含在键合部分中的一个或多个官能团，和/或用于形成键合部分的化学反应。[0232]术语“邻位二醇”是指一组分子，在所述一组分子中两个羟基占据邻位，即它们与相邻原子连接。此类分子可以包含但不限于糖，如己糖、葡萄糖、甘露糖和果糖。[0233]在某些实施例中，肽、蛋白质或合成聚合物可以使用如本领域理解和定义的点击化学反应与经修饰的胰岛素连接。合适的点击化学反应的非限制性实例可以包含环加成反应，如3+2环加成、应变促进的炔-硝酮环加成、应变烯烃的反应、烯烃和四嗪逆需求狄尔斯-阿尔德(diels-alder)、铜(i)-催化叠氮化物-炔烃环加成(cuaac)、应变促进的叠氮化物-炔烃环加成、施陶丁格(staudinger)连接、亲核开环反应和碳-碳多键加成。这些反应中的一些反应描述于例如以下中：h.c.kolb,m.g.finn和k.b.sharpless(2001)；点击化学：若干良好的反应产生不同的化学功能(clickchemistry:diversechemicalfunctionfromafewgoodreactions),《德国应用化学国际版(angewandtechemieinternationaledition)》40(11):2004–2021；kolb和sharpless,《今日药物发现(drugdiscoverytoday)》,8:1128-1137,2003；huisgen,r.《德国应用化学国际版英文(chem.int.ed.engl.)》1963,2,565；以及agard,n.j.；baskin,j.m.；prescher,j.a.；lo,a.；bertozzi,c.r.《美国化学学会化学生物学杂志(acschem.biol.)》2006,1,644。本领域普通技术人员能够为此类点击反应选择合适的缓冲液、ph和反应条件。例如，在cuaac反应中应避免使用如edta等螯合剂。在某些实施例中，共价缀合可以是本领域已知的“生物正交反应”的结果。此类反应例如由以下描述：sletten,ellenm.；bertozzi,carolynr.(2009).生物正交化学：在功能的海洋中寻找选择性(bioorthogonalchemistry:fishingforselectivityinaseaoffunctionality),《德国应用化学国际版》48(38):6974–98.；以及prescher,jennifera；bertozzi,carolynr(2005).生命系统中的化学(chemistryinlivingsystems),《自然化学生物学(naturechemistrybiology)》1(1):13–21。在某些实施例中，单位可以使用如例如由以下中所描述的天然化学连接来连接：dawson,p.e.；muir,t.w.；clark-lewis,i.；kent,s.b.(1994)通过天然化学连接合成蛋白质(synthesisofproteinsbynativechemicalligation),《科学(science)》266(5186):776-778。[0234]术语“经取代的”指示指定基团的至少一个氢原子被非氢原子、官能团、肽、连接子等替代。除非明确说明，否则替代结构(在本文中可以被称为“取代基”)不受特别限制，并且可以包含本领域可用的任何合适的官能团、氨基酸、多肽等。在某些实施例中，取代基本身可以被进一步取代。[0235]术语“胰岛素”涵盖能够与胰岛素受体结合并激活所述胰岛素受体，或者在体内施用时能够引起血糖显著降低的野生型和改变形式的胰岛素两者。在某些实施例中，胰岛素包含来自任何物种的胰岛素，无论是纯化的、合成的还是重组的形式，并且例如可以包含人胰岛素、猪胰岛素、牛胰岛素、绵羊胰岛素和兔胰岛素。[0236]在某些实施例中，胰岛素可以是或包含本领域已知的胰岛素原(例如，胰岛素的前体)，其可以进一步加工成成熟胰岛素。[0237]当胰岛素是改变形式的胰岛素时，可以使用本领域中任何合适的技术改变胰岛素。例如，胰岛素可以被化学改变(如通过添加化学部分，如peg基团或脂肪酰基链)和/或可以被突变(例如，可以包含氨基酸的添加、缺失或取代)。当胰岛素包含一种或多种突变时，可以使用本领域的标准术语来指示所述突变，但应理解胰岛素类似物可以含有本领域已知的一种或多种突变，这些突变中的一些突变可以改变(增强)分子的各个方面，包含生物物理特性或稳定性和对降解的抗性。在某些实施例中，例如，术语“desb30”是指缺乏b30氨基酸残基的胰岛素。[0238]在某些实施例中，术语“同源性百分比”是指在最佳比对之后两个序列之间的序列同一性百分比；相同序列的同源性百分比为100％。最佳比对可以使用由pearson和lipman,《美国国家科学院院刊(proc.natl.acad.sci.usa)》85:2444(1988)的搜索类似性方法所描述的任何合适的同源性比对算法或者通过neddleman和wunsch,《分子生物学杂志(j.mol.biol.)》48:443(1970)的描述的用于搜索类似性的一般方法，包含这些算法的实施或视觉比较来执行。“胰岛素a链”是与野生型人胰岛素的a链具有最高百分比同源性的胰岛素链。“胰岛素b链”是与野生型人胰岛素的b链具有最高百分比同源性的胰岛素链。在某些实施例中，胰岛素的a链和b链可以通过一种或多种肽连接在一起，例如本领域已知的c-肽或其缩短版本。[0239]在某些实施例中，术语“白蛋白”是指人血清白蛋白或与人血清白蛋白具有至少60％同源性百分比的蛋白质。应当理解，在某些实施例中，出于缀合的目的，白蛋白可以被进一步化学修饰。此类修饰可以包含一个或多个共价连接的连接子。[0240]在某些实施例中，如本文所用的“治疗组合物”是指旨在具有治疗效果的物质或物质的混合物，如药物组合物、遗传材料、生物制品和其它物质。药物组合物可以被配置成在体内发挥作用，具有治疗质量、降低补充频率的浓度等。在某些实施例中，“治疗有效量”和“预防有效量”是指在疾病或疾病的明显症状的治疗、预防或控制中提供治疗益处的量。治疗有效量可以治疗疾病或病状、疾病症状或对疾病的倾向，目的是治好、治愈、减轻、缓解、改变、补救、改进、改善或影响疾病、疾病症状或对疾病的倾向。治疗有效的设定量或特定量可以容易地由普通医生确定，并且可以根据本领域已知的因素而变化，如例如，疾病的类型、患者的病史和年龄、疾病的阶段以及其它治疗剂的施用。[0241]邻位二醇传感器[0242]本公开中呈现的传感器支架和特定硼酸盐官能团提供了分子(传感器)的框架，所述分子可以区分含邻二醇分子和其它含二醇分子，例如，通过优先地与一个含邻位二醇分子而不是其它含二醇分子结合。例如，可以使用本文提出的方法合成具有适当或合适硼酸盐的传感器支架，以提供可以结合特定己糖同时还排斥或忽略具有类似结构但缺乏邻位二醇的其它糖的传感器分子。例如，可以开发与葡萄糖结合但主动拒绝或忽略(例如，不结合)乳酸和/或果糖的传感器。不受任何解释理论的正确性约束，据信本公开中提出的传感器分子可以通过三种机制的任何组合具有增强的选择性：(1)支架可以将苯基硼酸酯中的硼羟基和邻位二醇分子中的羟基定位成互补的朝向；(2)连接到或靠近苯基硼酸的苯环的特定官能团可以改变苯基硼酸酯的电子结构以有利于在生理ph下与邻位二醇的可逆结合；以及(3)与硼酸苯酯和/或传感器支架连接的官能团可以增加空间位阻并减少与不需要的(例如，非靶向的)己糖(二醇)的结合，同时维持与所关注分子(也可以被称为所关注糖)如葡萄糖的结合。在本公开的实施例中，这些效果单独地或组合在一起，提供对所关注邻位二醇和远离体内其它二醇的选择性结合。在某些实施例中，邻位二醇传感器与药物物质缀合，并且邻位二醇传感器可以提供和/或增强药物物质与体内的一种或多种蛋白质之间的分子内和/或分子间相互作用。[0243]从表1中提供的数据可以部分地说明上述机制对传感器选择性的影响。选择性可以首先通过适当或合适地使用支架分子(例如，片段)来实现或增强。例如，实例9、10、11、12和13的化合物都利用类似的苯基硼酸酯，但对葡萄糖的亲和力大不相同。如表1所示，实例9提供组内的葡萄糖的最低kd值(例如，最高亲和力)，而实例11提供果糖的最高kd值(例如，最低亲和力)。这种非直观的选择性响应主要是由支架分子驱动的，因为所有这些实例都利用了类似的经硝基取代的苯基硼酸酯。实例9和10的比较表明，支架中(例如，如实例10中)的另外的ch2-ch2基团可以显著破坏葡萄糖结合，而对果糖结合几乎没有影响。相反，在支架中添加ch2-ch2基团会增加对乳酸的亲和力(例如，降低乳酸的kd值)。因此，尽管硼酸盐之间的额外距离降低了葡萄糖亲和力，但增加了乳酸亲和力。此实例说明了本公开中提出的支架可以对邻位二醇传感器选择性地结合特定己糖的能力(例如，以相对于一系列竞争性己糖的更高亲和力)有很大影响。[0244]作为实例，可以在利用相同硼酸盐但具有不同支架分子(例如，片段)的两个传感器之间进行另一个比较。来自表1的实例2和实例14的二醇亲和力的比较表明，实例14的支架提供了比乳酸更高的葡萄糖选择性值，而实例2的支架提供了比乳酸更高的果糖选择性值。通过对实例2和14的支架的实验鉴定和随后对其结合特异性的分析发现了这个出乎意料的结果。[0245]影响结合选择性的第二个因素是苯基硼酸酯的苯环上官能团的位置和性质(例如，组成)。苯基硼酸酯在邻位二醇传感器上的缀合点(例如，苯环上的缀合点相对于苯环上的硼连接(取代基))，以及其它官能团在苯环(例如，相对于苯基硼酸酯环上的硼基团的邻位、间位或对位)上的位置和身份(例如，组成)两者均影响选择性。苯基硼酸酯上的吸电子基团通常提供较低的pka值(例如，因为它们有助于离子化)，并且通常，5元氧杂硼杂环硼酸酯(例如，式f2、f13或f29)中的环应变会扭曲几何形状并且还导致较低的pka值。虽然氟和/或cf3基团可以用作吸电子基团，但将硝基引入到苯环可以对降低pka产生显著影响。当支架分子在改变硼酸盐时保持恒定时，这些效果最容易观察到。例如，实例4至8的化合物利用相同的支架分子，但具有含有不同官能团的苯基硼酸酯，并且对葡萄糖、果糖和乳酸显示出不同的结合选择性。例如，此实例说明，苯基硼酸酯环上的no2基团的存在可以增强对葡萄糖的亲和力，并且含有两种不同硼酸根或苯基硼酸根的异双功能传感器与含有两种类似(或相同)硼酸根的邻位二醇传感器相比，显示出不同的糖选择性。此外，本公开的方面包含经硝基取代的硼酸盐与硼氧杂环戊二烯在相同支架上的组合，如例如通过比较表1中的实例5和7的亲和力所显示的。与实例7的异双官能硼酸盐相比，实例5的同双官能硼酸盐基团对葡萄糖的亲和力更差。即使化合物的其余结构在实例5与7之间类似，使用环应变的硼氧杂环戊二烯对葡萄糖、果糖和乳酸的亲和力也增加了大约7倍。[0246]类似地，例如，实例9和15的化合物的比较表明，在硼酸盐中引入硝基增强了特定支架中的葡萄糖亲和力，并且这种亲和力增强不仅仅是由于硼酸盐的官能团的吸电子性质(因为氟也是吸电子的)。因此，与长期存在的假设相比之下，即苯基硼酸酯环上的更强的吸电子基团总是通过调节硼酸盐的pka来增强生理ph下的糖结合，但情况并非总是如此(例如，官能团的其它方面可以开始起作用)。实例9和15显示，对于本公开的一些支架，硝基比苯基硼酸酯环上的等效氟基更好地增强亲和力。通过比较具有类似支架结构的示例化合物，进一步突出了苯基硼酸酯上的官能团的重要性。例如，官能团对传感器选择性的重要性可以通过比较实例14与实例18、实例11与实例20、实例12与实例21和23以及实例1至3或实例4至8内的比较以及表1中列出的这些分子的对应亲和力来看出。这些实例说明了对于给定支架分子而言，官能团在苯基硼酸酯环上的作用可以增强传感器对所关注糖的结合和选择性，例如对葡萄糖和远离其它含羟基分子(包含果糖或乳酸)的选择性。因此，在一些实施例中，如本公开中所描述，鉴定的支架分子和与这些支架缀合的特定硼酸盐包含邻位二醇传感器，所述邻位二醇传感器对所关注邻位二醇(例如，葡萄糖)和远离其它邻二醇(例如，果糖)或含羟基分子(例如，乳酸)具有优先的结合选择性。[0247]影响选择性的第三个结构因素是有利于与一个糖分子而不是另一个糖分子结合的空间位阻或电荷效应。例如，通过比较表1中的实例1至3，可以看出胺(酰胺)基团相对于酸基团对支架的影响。支架上的取代基酸或酰胺基团可能导致这些传感器对葡萄糖与乳酸或果糖的结合亲和力的差异。与包含酸基或酰胺基的支架的实例的比较，表1中的实例1至3和4至8显示了酸相对于酰胺基对支架的总体影响，其中此类影响进一步扩展到硼酸盐上的取代基，所述取代基不直接影响硼酸盐的电子结构，但会在空间上阻碍传感器与一对邻位二醇相对于另一对的接合并且由此影响选择性。总而言之，支架分子、苯基硼酸酯环上的官能团以及直接靠近苯基硼酸酯环或支架上的官能团的组合效应，如本公开的某些实施例中包含的，显示了所公开的传感器实现与特定邻位二醇结合的一些方法。表1中的这些实例和相关的结合亲和力证明了在选择性增强中确定的至少一些效果。[0248]在某些实施例中，邻位二醇传感器与肠促胰岛素肽缀合以控制体内响应于特定邻位二醇例如葡萄糖的药代动力学。在某些实施例中，肠促胰岛素肽是多肽并且它可以是例如胰岛素。胰岛素是血糖水平的重要调节剂。在健康的个体中，存在胰岛素，并且当胰腺释放时，所述胰岛素用于降低血糖水平。糖尿病(diabetesmellitus，dm)，通常被称为糖尿病(diabetes)，是一组长期处于高血糖水平的代谢性疾病。[0249]在某些实施例中，邻位二醇传感器可以含有单个硼酸分子(或基团)或多个硼酸分子(或基团)，并且传感器支架和/或硼酸盐直接连接到或包含萘、蒽、联苯、蒽醌、菲、、芘、晕苯、柯萘烯、并四苯、并五苯或苯并菲支架。这些支架可以包含但不限于另外的取代基，如硝基、氟、醇、硫醇、三氟甲基和/或甲氧基官能团。两个或多个支架可以直接或通过一个或多个氨基酸缀合在一起。支架可以进一步与药物或药物物质缀合，并且赋予区分期望的含有二醇的分子或蛋白质的能力。某些实施例可以包含这些支架的多个拷贝，所述多个拷贝可以提供进一步的选择性和功能性。[0250]在某些用途中，本文所描述的经修饰的胰岛素可以通过注射或通过其它途径递送至身体，并且可以可逆地与呈非贮库形式的可溶性葡萄糖结合。在某些用途中，本文所描述的经修饰的胰岛素可以通过注射或通过其它途径递送至身体，并且可以可逆地与呈贮库和/或可溶性形式的可溶性葡萄糖结合。在某些实施例中，本文所描述的经修饰的胰岛素可以另外地在延长的时间段内从体内的局部贮库释放。在某些实施例中，经修饰的胰岛素与血液和/或血浆中的蛋白质如血清白蛋白结合，并且经修饰的胰岛素的释放取决于血液中的葡萄糖水平，使得在血糖水平升高时，从血清白蛋白中释放出更高量的所述经修饰的胰岛素。此类释放速率可以取决于血糖水平或血液中其它小分子的水平，包含含有二醇的分子。在某些实施例中，本文所描述的经修饰的胰岛素的释放、生物利用度和/或溶解度可以作为血液和/或血清葡萄糖浓度和/或体内其它小分子浓度的函数来控制。某些实施例包含本文所描述的任何化合物的中间体化合物；其中所述中间体化合物可以任选地含有一个或多个保护基团(实例：boc、fmoc等)，并且在某些实施例中，一个或多个保护基团独立地位于本公开中的化合物或中间体的任何子集上。[0251]经修饰的胰岛素描述了与野生型胰岛素相比化学改变的胰岛素，如但不限于通过添加化学部分如peg基团或脂肪酰基链。改变的胰岛素可以进行突变，包含氨基酸的添加、缺失或取代。不同的胰岛素原体可以由这些变化产生并且被并入到某些实施例中。一般活性形式的胰岛素具有少于11种此类修饰(例如，1-4、1-3、1-9、1-8、1-7、1-6、2-6、2-5、2-4、1-5、1-2、2-9、2-8、2-7、2-3、3-9、3-8、3-7、3-6、3-5、3-4、4-9、4-8、4-7、4-6、4-5、5-9、5-8、5-7、5-6、6-9、6-8、6-7、7-9、7-8、8-9、9、8、7、6、5、4、3、2或1种此类修饰)。人胰岛素的野生型序列(a链和b链)具有带有氨基酸序列giveqcctsicslyqlenycn(seqidno:1)的a链和带有氨基酸序列fvnqhlcgshlvealylvcgergffytpkt(seqidno:2)的b链。[0252]人胰岛素在氨基酸a8、a9、a10和b30上不同于兔、猪、牛和羊胰岛素，其顺序如下：对于人，thr、ser、ile、thr；对于兔，thr、ser、ile、ser；对于猪，thr、ser、ile、ala；对于羊，ala、gly、val、ala；并且对于牛，ala、ser、val、ala。在某些实施例中，对胰岛素的修饰可以包含在b链的b1、b2、b28或b29或b28和b29位置处突变的胰岛素。在某些实施例中，对胰岛素的修饰可以包含在a链的a1、a2、a21或其它位置处突变的胰岛素。例如，赖脯胰岛素是一种快速作用的经修饰的胰岛素，其中b链的c末端的赖氨酸和脯氨酸残基已被反转。门冬胰岛素是一种快速作用的经修饰的胰岛素，其中脯氨酸在位置b28处被天冬氨酸取代。在本公开的某些实施例中考虑到b28和b29处的突变可能伴随另外的突变。谷赖氨酸胰岛素是一种快速作用的经修饰的胰岛素，其中天冬氨酸已被位置b3处的赖氨酸残基替代，以及赖氨酸被位置b29处的谷氨酸残基替代。[0253]在某些实施例中，本文中的胰岛素的等电点可以通过氨基酸的添加或取代或以其它方式实现相对于野生型人胰岛素的移位，并且在某些实施例中，经修饰的胰岛素的等电点可以通过葡萄糖来调节。例如，甘精胰岛素是一种基础胰岛素，其中向b肽的c端添加了两个精氨酸残基，并且a21已被甘氨酸替代。胰岛素可以不具有残基b1、b2、b3、b26、b27、b28、b29、b30中的一个或多个。在某些实施例中，胰岛素分子含有在a链或b链的n端或c端上的另外的氨基酸残基。在某些实施例中，一个或多个氨基酸残基定位于位置a0、a21、b0和/或b31处或缺失。在某些实施例中，本公开的胰岛素分子被突变，使得一个或多个氨基酸被酸性形式替代。通过实例的方式，天冬酰胺可以被天冬氨酸或谷氨酸替代，类似地谷氨酰胺可以被天冬氨酸或谷氨酸替代。在某些实施例中，a21可以是天冬氨酸，b3可以是天冬氨酸，或者两个位置都可以含有天冬氨酸(例如，同时)。本领域技术人员将认识到，可以对保留生物活性的胰岛素进行任何先前报告的或广泛接受的突变或修饰，并且经修饰的胰岛素可以用于本公开的实施例中。在某些实施例中，胰岛素可以在任何位置处与脂肪酸连接，或在任何氨基处被脂肪酸酰化，包含赖氨酸侧链上的那些或胰岛素的n端上的α-氨基，并且脂肪酸可以包含c8、c9、c10、c11、c12、c14、c15、c16、c17、c18。在某些实施例中，脂肪酸或脂肪二酸和与经修饰的胰岛素的peg连接子缀合物的组合用于增加所述经修饰的胰岛素的血清半衰期或赋予所述经修饰的胰岛素延长释放特性，此类延长释放可以是任何位置处12小时至7天。在某些实施例中，脂肪酸链为8至20个碳长。例如，此类修饰可以类似于地特胰岛素中的修饰，其中肉豆蔻酸在b29处与赖氨酸共价缀合，并且b30缺失或不存在。在某些实施例中，胰岛素分子的位置b28是赖氨酸并且此赖氨酸的ε(ε)-氨基与脂肪酸或经修饰的脂肪酸或二酸缀合。在某些实施例中，胰岛素b链的c端处或附近的赖氨酸被由式i至iii所描述的氨基酸替代。在某些实施例中，经修饰的胰岛素的活性、生物利用度、溶解度、等电点、电荷和/或疏水性可以通过化学修饰或作为小分子如糖与本文所描述的经修饰的胰岛素的相互作用的结果来控制，所述经修饰的胰岛素与胰岛素共价连接或混合。[0254]在某些实施例中，本公开的经修饰的胰岛素分子包含突变和/或化学修饰，包含但不限于以下胰岛素分子之一：nεb29-辛酰基-argb0glya21aspb3argb31argb32-hi、nεb29-辛酰基-argb31argb32-hi、nεb29-辛酰基-arga0argb31argb32-hi、nεb28-肉豆蔻酰基-glya21lysb28prob29argb31argb32-hi、nεb28-肉豆蔻酰基-glya21glnb3lysb28prob30argb31argb32-hi、nεb28-肉豆蔻酰基-arga0glya21lysb28prob29argb31argb32-hi、nεb28-肉豆蔻酰基-arga0glya21glnb3lysb28prob29argb31argb32-hi、nεb28-肉豆蔻酰基-arga0glya21aspb3lysb28prob29argb31argb32-hi、nεb28-肉豆蔻酰基-lysb28prob29argb31argb32-hi、nεb28-肉豆蔻酰基-arga0lysb28prob29argb31argb32-hi、nεb28-辛酰基-glya21lysb28prob29argb31argb32-hi、nεb28-辛酰基-glya21glnb3lysb28prob29argb31argb32-hi、nεb28-辛酰基-arga0glya21lysb28prob29argb31argb32-hi、nεb29-棕榈酰基-hi、nεb29-myrisotyl-hi、nεb28-棕榈酰基-lysb28prob29-hi、nεb28-肉豆蔻酰基-lysb28prob29-hi、nεb29-棕榈酰基-des(b30)-hi、nεb30-肉豆蔻酰基-thrb29lysb30-hi、nεb30-棕榈酰基-thrb29lysb30-hi、nεb29-(n-棕榈酰基-γ-谷氨酰基)-des(b30)-hi、nεb29-(n-石炭酰基-γ-谷氨酰基)-des(b30)-hi、nεb29-(ω-羧基十七酰基)-des(b30)-hi、nεb29-(ω-羧基十七酰基)-hi、nεb29-辛酰基-hi、nεb29-肉豆蔻酰基-glya21argb31argb31-hi、nεb29-肉豆蔻酰基-glya21glnb3argb31argb32-hi、nεb29-肉豆蔻酰基-arga0glya21argb31argb32-hi、nεb29-arga0glya21glnb3argb31argb32-hi、nεb29-肉豆蔻酰基-arga0glya21aspb3argb31argb32-hi、nεb29-肉豆蔻酰基-argb31argb32-hi、nεb29-肉豆蔻酰基-arga0argb31argb32-hi、nεb29-辛酰基-glya21argb31argb32-hi、nεb29-辛酰基-glya21glnb3argb31argb32-hi、nεb29-辛酰基-arga0glya21argb31argb32-hi、nεb29-辛酰基-arga0glya21glnb3argb31argb32-hi、nεb28-辛酰基-arga0glya21glnb3lysb28prob29argb31argb32-hi、nεb28-辛酰基-arga0glya21aspb3lysb28prob29argb31argb32-hi、nεb28-辛酰基-lysb28prob29argb31argb32-hi、nεb28-辛酰基-arga0lysb28prob29argb31argb32-hi。nεb29-戊酰基-glya21argb31argb32-hi、nαb1-己酰基-glya21argb31argb32-hi、nαa1-庚酰基-glya21argb31argb32-hi、nεb29-辛酰基-nαb1-辛酰基-glya21argb31argb32-hi、nεb29-丙酰基-nαa1-丙酰基-glya21argb31argb32-hi、nαa1-乙酰基-nαb1-乙酰基-glya21argb31argb32-hi、nεb29-甲酰基-nαa1-甲酰基-nαb1-甲酰基-glya21argb31argb32-hi、nεb29-甲酰基-des(b26)-hi、nαb1-乙酰基-aspb28-hi、nεb29-丙酰基-nαa1-丙酰基-nαb1-丙酰xxxxx-nαb1-xxxxx-hi、nεb29-xxxxx-nαa1-xxxxx-nαb1-xxxxx-hi、nεb29-yyyyy-hi、nαb1-yyyyy-hi、nαa1-yyyyy-hi、nεb29-yyyyy-nαb1-yyyyy-hi、nεb29-yyyyy-nαa1-yyyyy-hi、nαa1-yyyyy-nαb1-yyyyy-hi、nεb29-yyyyy-nαa1-yyyyy-nαb1-yyyyy-hi、nεb28-yyyyy-lysb28prob29-hi、nεb21-yyyyy-lysb28prob29-hi、nαa1-yyyyy-lysb28prob29-hi、nεb28-yyyyy-nαb1-yyyyy-lysb28prob29-hi、nεb28-yyyyy-nαa1-yyyyy-lysb28prob29-hi、nαa1-yyyyy-nαb1-yyyyy-lysb28prob29-hi、nεb28-yyyyy-nαa1-yyyyy-nαb1-yyyyy-lysb28prob29-hi，并且其中yyyyy是乙酰基或甲酰基之一并且其中xxxxx是以下之一：丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基或癸酰基并且hi是人胰岛素。[0256]如本文所讨论的，胰岛素分子可以通过天然存在于胰岛素结构内和/或在缀合之前添加的反应性部分缀合，包含例如羧基或反应性酯、胺、羟基、醛、巯基、马来酰亚胺基、炔基、叠氮基等部分。胰岛素天然包含nhs-酯、异氰酸酯和/或异硫氰酸酯可以与其共价结合的反应性α-端胺和ε-胺赖氨酸基团。在某些实施例中，可以采用经修饰的胰岛素，其中合适的氨基酸(例如，赖氨酸和/或非天然氨基酸)已被添加或取代到氨基酸序列中以提供除了本文所描述的实施例的经修饰的氨基酸之外的替代性(例如，另外的)缀合点。另外，应当理解，可以通过在缀合之前选择性地封闭或保护某些反应性部分来控制缀合过程。应当理解，某些实施例中的胰岛素可以包含这些修饰的任何组合，并且本公开还涵盖经修饰形式的非人胰岛素(例如，猪胰岛素、牛胰岛素、兔胰岛素、绵羊胰岛素等)，其包含上述修饰中的任一种修饰。应当理解，某些实施例可以包含这些和某些其它先前描述的经修饰的胰岛素，如美国专利第5,474,978号；第5,461,031号；第4,421,685号；第7,387,996号；第6,869,930号；第6,174,856号；第6,011,007号；第5,866,538号；第5,750,4976号；第906,028号；第6,551,992号；第6,465,426号；第6,444,641号；第6,335,316号；第6,268,335号；第6,051,551号；第6,034,054号；第5,952,297号；第5,922,675号；第5,747,642号；第5,693,609号；第5,650,486号；第5,547,929；和第5,504,188号以及美国专利申请第2015/0353619号中描述的那些，包含本文所描述或提及的非天然氨基酸，并且包含对本文所描述的非人胰岛素的此类修饰。还应当理解，在某些实施例中，胰岛素可以与不超过mn218,000的聚乙二醇聚合物共价缀合，或与白蛋白共价缀合。[0257]在某些实施例中，经修饰的胰岛素通过使用酶进一步与非硼化多肽缀合。在某些实施例中，肽片段的n端或c端残基可以用作肽连接酶的识别序列以允许肽与胰岛素的缀合，并且在某些其它实施例中，可以使用一个或多个另外的氨基酸来表达胰岛素，使得胰岛素的a链或b链的末端之一被然后将所关注非硼化多肽附加到胰岛素的酶识别。在某些实施例中，使用蛋白连接酶将多肽添加到胰岛素a链和/或b链的c端。在某些实施例中，使用蛋白连接酶将多肽添加到胰岛素a链和/或b链的n端。在某些实施例中，使用蛋白连接酶将多肽与经修饰的胰岛素缀合，所述蛋白连接酶选自由以下组成的组：分选酶、丁酸酶、胰蛋白酶连接酶、枯草杆菌蛋白酶、肽酶或与这些连接酶具有至少75％同源性的酶。在某些实施例中，这是通过如以下中所描述的经表达的蛋白连接来实现的：muirtw、sondhid、colepa.经表达的蛋白质连接：用于蛋白质工程化的一般方法(expressedproteinligation:ageneralmethodforproteinengineering.)《美国国家科学院院刊》1998；95(12):6705–6710。在某些其它实施例中，使用施陶丁格连接，利用施陶丁格反应，并且如例如在以下中所描述的将多肽与经修饰的胰岛素连接：nilsson,b.l.；kiessling,l.l.；raines,r.t.(2000).“施陶丁格连接：来自硫酯和叠氮化物的肽(staudingerligation:apeptidefromathioesterandazide)”,《有机快报(org.lett.)》2(13):1939–1941。在某些其它实施例中，使用如例如以下中所描述的ser/thr连接将多肽与经修饰的胰岛素缀合：zhangy、xuc、kamhy、leecl、lix.2013,“通过丝氨酸/苏氨酸连接进行的蛋白质化学合成(proteinchemicalsynthesisbyserine/threonineligation.)”《美国国家科学院院刊》17:6657-6662。在某些实施例中，b链本身具有少于32个氨基酸或34个氨基酸，并且在某些实施例中，胰岛素具有4个二硫键而不是3个。[0258]经修饰的胰岛素与肽或蛋白质或合成聚合物或经修饰的胰岛素本身的共价缀合，以及分子特性，可以通过lc-ms或sds-聚丙烯酰胺凝胶移位测定来测试，以验证缀合和正确的化学计量。可以测试不同的连接子化学和末端功能化。这些连接子中的一些连接子可以含有与蛋白质的正交化学，并且在某些实施例中，连接子将邻位二醇传感器与药物物质共价连接，并且进一步与邻位二醇传感器相互作用的任何任选分子可以在所谓的点击化学或各种类似的双正交化学反应中实现，例如，通过使用适当或合适的铜配位配体的铜催化的3+2环加成反应(点击反应)，如通过以下描述：rostovtsev,v.v.、green,l.g.、fokin,v.v.和sharpless,k.b.逐步huisgen环加成过程：铜(i)催化的叠氮化物和末端炔烃的区域选择性“连接”(astepwisehuisgencycloadditionprocess:copper(i)-catalyzedregioselective"ligation"ofazidesandterminalalkynes.)《德国应用化学国际版》41,2596-2599(2002)。另外，末端叠氮化物与炔烃或炔基探针的无铜缀合可以如下所描述使用：liang,y.、mackey,j.l.、lopez,s.a.、liu,f.和houk,k.n.生物正交环加成中相互正交性的控制和设计(controlanddesignofmutualorthogonalityinbioorthogonalcycloadditions.)《美国化学学会期刊(j.am.chem.soc.)》134,17904-17907(2012)以及beatty,k.e.等人,通过应变促进的叠氮化物-炔烃环加成对细胞蛋白进行活细胞成像(live-cellimagingofcellularproteinsbyastrain-promotedazide-alkynecycloaddition.)《生物化学(chembiochem)》11,2092-2095(2010)。[0259]在某些实施例中，对本公开的化合物的进一步修饰可以包含连接含有一个或多个与邻位二醇传感器相互作用的羟基的化学实体。在某些实施例中，与邻位二醇传感器相互作用的基团包含如碳水化合物、一个或多个含顺式二醇的分子、一个或多个磷酸基团、一个或多个儿茶酚基团、一个或多个法呢基、异法呢基、脂肪酸或二酸基团和/或其它含二醇分子等基团。[0260]在某些实施例中，药物物质是胰岛素，并且添加了与邻位二醇传感器相互作用的另外的基团，以调节传感器对体内葡萄糖水平的响应曲线。在其某些实施例中，经修饰的胰岛素中的氨基酸的侧链含有一种或多种化学结构，或经修饰的胰岛素与之缀合的蛋白质和/或多肽，并且在某些实施例中，所述一种或多种化学结构由式f111、f222、f333所描述：[0261][0262]其中：[0263]·每个r1独立地具有(r)或(s)立体化学并且独立地选自h、or3、n(r3)2、sr3、oh、och3、or5、r6—r7、nhc(o)ch3、ch2r3、nhc(o)ch3、ch2oh、ch2or5、nh2、r2或ch2r4；[0264]·每个r2独立地选自h或任选取代的基团，所述基团选自c1-6脂肪族、苯基、具有1至4个选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元单环杂芳环或具有1至2个选自氮、氧或硫的杂原子的4至7元杂环；[0265]·每个r3独立地选自h、乙酰基、磷酸根、r2、so2r2、s(o)r2、p(o)(or2)2、c(o)r2、co2r2或c(o)n(r2)2；[0266]·每个r4独立地选自h、oh、or3、n(r3)2、or5或sr3；[0267]·每个r5独立地选自单糖、二糖、三糖、戊糖和己糖；[0268]·每个r6独立地选自连接子、ncoch2、och2ch2、oc1-9亚烷基和经取代的c1-9亚烷基，在所述经取代的c1-9亚烷基中，一个或多个亚甲基任选地被—o—、—ch2—、—och2—、—n(r2)c(o)—、—n(r2)c(o)n(r2)—、—so2—、—so2n(r2)—、—n(r2)so2—、—s—、—n(r2)—、—c(o)—、—oc(o)—、—c(o)o—、—c(o)n(r2)—或—n(r2)so2n(r2)—替代；[0269]·每个r7独立地选自n(r2)2、f、cl、br、i、sh、or2、sr2、nh2、n3、c≡cr2、ch2c≡ch、c≡ch、co2r2、c(o)r2或oso2r2n(r2)2、or2、sr2或ch2nh2；并且[0270]·在某些实施例中，结构f111、f222和f333可以通过多种连接子与经修饰的胰岛素或与经修饰的胰岛素共价缀合的药物或蛋白质共价缀合。[0271]在某些实施例中，由与异头碳连接的—or5产生的糖苷键可以在α中：down或β：up构型中。在某些实施例中，将经修饰的胰岛素与已从其原始形式修饰以含有一种或多种共价缀合物的药物物质混合或共价缀合，所述一种或多种共价缀合物部分地含有或选自由以下组成的组：氨基乙基葡萄糖、氨基乙基二甘露糖、氨基乙基三甘露糖、d-葡萄糖、d-半乳糖、d-阿洛糖、d-甘露糖、d-古洛糖、d-艾杜糖、d-塔罗糖、n-叠氮甘露糖胺(mannaz)或n-叠氮半乳糖胺(galnaz)或n-叠氮葡糖胺(glcnaz)、2'-氟核糖、2'-脱氧核糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、甘露糖、它们的衍生物(例如，葡萄糖胺、甘露糖胺、甲基葡萄糖、甲基甘露糖、乙基葡萄糖、乙基甘露糖等)、山梨糖醇、肌醇、半乳糖醇、半乳糖醇、木糖醇、阿糖醇和/或这些的高级组合(如直链和/或支链二甘露糖、直链和/或支链三甘露糖)、含有顺式二醇、儿茶酚、tris、dopa分子的分子，如l-dopa或l-3,4-二羟基苯丙氨酸。在某些实施例中，所述经修饰的胰岛素与儿茶酚缀合。[0272]在某些实施例中，由f111、f222和f333表示的结构可以通过多种连接子与经修饰的胰岛素或药物物质共价缀合，如通过酰胺键、一个或多个烷基、三唑连接、任选的共价连接子或其组合。[0273]在某些实施例中，含有一种或多种邻位二醇传感器的经修饰的胰岛素与含有一种或多种共价缀合物的物质混合或共价缀合，所述一种或多种共价缀合物部分地含有或选自由以下组成的组：氨基乙基葡萄糖、氨基乙基二甘露糖、氨基乙基三甘露糖、d-葡萄糖、d-半乳糖、d-阿洛糖、d-甘露糖、d-古洛糖、d-艾杜糖、d-塔罗糖、n-叠氮甘露糖胺(mannaz)或n-叠氮半乳糖胺(galnaz)或n-叠氮葡糖胺(glcnaz)、2'-氟核糖、2'-脱氧核糖、葡萄糖、蔗糖、麦芽糖、甘露糖、它们的衍生物(例如，葡萄糖胺、甘露糖胺、甲基葡萄糖、甲基甘露糖、乙基葡萄糖、乙基甘露糖等)、山梨糖醇、肌醇、半乳糖醇、半乳糖醇、木糖醇、阿糖醇和/或这些的高级组合(如直链和/或支链二甘露糖、直链和/或支链三甘露糖)、含有顺式二醇、儿茶酚、tris、dopa分子的分子，如l-dopa或l-3,4-二羟基苯丙氨酸。在某些实施例中，所述经修饰的胰岛素含有包含以下的氨基酸：[0274][0275]在某些实施例中，含有一种或多种邻位二醇传感器的经修饰的胰岛素与经修饰的葡萄糖如叠氮葡萄糖缀合。例如，m-叠氮基-m-脱氧-d-葡萄糖，其中m是1、2、3、4、5、6之一。在某些实施例中，含有糖的叠氮化物可以例如通过点击化学与末端炔烃连接(例如，此类末端炔烃可以作为氨基酸的侧链存在，如l-高炔丙基甘氨酸或本文所描述的具有炔烃侧链的其它氨基酸)。糖上的叠氮基可以通过例如铜催化的点击反应与炔基连接，从而产生三唑连接，或者与环辛炔连接，在某些实施例中，环辛炔本身与氨基酸的侧链连接。在某些实施例中，经修饰的胰岛素可以单独或通过共价修饰，如与脂肪酰基或脂肪二酸共价缀合，与血液中的白蛋白相互作用，并且在某些实施例中，这种相互作用的亲和力可以基于葡萄糖进行调节。在某些实施例中，将胰岛素作为药学上可接受的载体的一部分混合，所述载体包含糖的聚合物、含有二醇的聚合物和/或多糖。[0276]在某些实施例中，一种或多种人工氨基酸可以包含在经修饰的胰岛素或与邻位二醇传感器的结构连接的连接子中。有20种不同的天然(经典)氨基酸是所有天然蛋白质的组成部分。非经典氨基酸或人工氨基酸具有与经典氨基酸不同的侧链，并且通常不存在于蛋白质中。将人工氨基酸并入重组蛋白和/或合成肽中，使得能够引入可以选择性地功能化和修饰的化学基团。这对于开发经修饰的胰岛素特别有用，因为它使得能够在蛋白质序列的特定位置处对胰岛素进行选择性地化学修饰。在某些实施例中，人工氨基酸可以用于经修饰的胰岛素以调节pka、蛋白质结构域的局部疏水性以及聚集和折叠性质，或引入新的化学和/或化学和/或物理性质，包含热稳定性、聚集行为、溶液稳定性、减少的聚集、构象变化和/或胰岛素的a链和b链相对于彼此的移动。在某些实施例中，以下由式fx15至28所描述的人工氨基酸中的一个或多个可以用于经修饰的胰岛素：[0277][0278]其中，[0279]每个r1独立地选自h、nh2、no2、cl、cf3、i、coch3、cn、c≡ch、n3或br；[0280]每个r2独立地选自nh2、cf3、h或ch3；[0281]a.每个r3独立地选自c≡ch、h、n3或乙烯基；[0282]b.每个r4独立地选自nh2、r2或r3；[0283]c.每个r5独立地选自s或nh；[0284]d.所述指数n是在1至4的范围内的整数，[0285]其中j是在1至14的范围内的整数，并且[0286]k是在1至14的范围内的整数。[0287]此外，在某些实施例中，一种或多种先前公开的蛋白质或非蛋白质人工氨基酸可以用作将邻位二醇传感器与药物物质连接的结构的一部分和/或用作药物物质的一部分，其中如果所述药物物质是胰岛素或其它肽，人工氨基酸可以存在于胰岛素或肽中。例如，在某些实施例中，以下人工氨基酸中的一个或多个可以基于描述和引用的方法以及以下中提供的氨基酸列表使用：liu,c.c.；schultz,p.g.(2010).“将新的化学物质添加到基因密码中(addingnewchemistriestothegeneticcode)”《生物化学年度评论(annualreviewofbiochemistry)》79:413–44。在某些实施例中，人工氨基酸可以通过肽合成并入，并且这些包含本文提及的氨基酸以及先前报告的非蛋白氨基酸。例如，但不限于，包含β-氨基酸的此类非蛋白氨基酸的组合可从西格玛奥德里奇公司(sigmaaldrich)商购获得，并且包含氨基酸如2,3二氨基丙酸、2,4二氨基丙酸、鸟氨酸、任何β或α氨基酸。例如，f26至f41中描述的蛋白质人工氨基酸可以使用美国专利和专利申请中描述的方法和方式通过重组蛋白表达并入，所述美国专利和专利申请包含：第us2008/0044854号、第us8518666号、第us8980581号、第us2008/0044854号、第us2014/0045261号、第us2004/0053390号、第us7229634号、第us8236344号、第us2005/0196427号、第us2010/0247433号、第us7198915号、第us7723070号、第us2002/0042097号、第us2004/0058415号、第us2008/0026422号、第us2008/0160609号、第us2010/0184193号、第us2012/0077228号、第us2014/025599号、第us7198915号、第us7632492号和第us7723070号，以及可以使用以下方法和方式重组引入其它蛋白质人工氨基酸：us7736872、us7816320、us7829310、us7829659、us7883866、us8097702和us8946148。[0288]在某些实施例中，环氨基酸如3-羟脯氨酸、4-羟脯氨酸、氮丙啶-2-羧酸、氮杂环丁烷-2-羧酸、哌啶-2-羧酸、3-羧基-吗啉、3-羧基-噻吗啉、4-氧杂脯氨酸、焦谷氨酸、l,3-噁唑烷-4-羧酸、l,3-噻唑烷-4-羧酸、3-噻唑啉、4-噻脯氨酸、3-硒代脯氨酸、4-硒代脯氨酸、4-酮脯氨酸、3,4-脱氢脯氨酸、4-氨基脯氨酸、4-氟脯氨酸、4,4-二氟脯氨酸、4-氯脯氨酸、4,4-二氯脯氨酸、4-溴脯氨酸、4,4-二溴脯氨酸、4-甲基脯氨酸、4-乙基脯氨酸、4-环己基脯氨酸、3-苯基脯氨酸、4-苯基脯氨酸、3,4-苯基脯氨酸、4-叠氮脯氨酸、4-羧基脯氨酸、a-甲基脯氨酸、a-乙基脯氨酸、a-丙基脯氨酸、a-烯丙基脯氨酸、a-苄基脯氨酸、a-(4-氟苄基)脯氨酸、a-(2-氯苄基)脯氨酸、a-(3-氯苄基)脯氨酸、a-(2-溴苄基)脯氨酸、a‑‑(4-溴苄基)脯氨酸、a-(4-甲基苄基)脯氨酸、a-(二苯甲基)脯氨酸、a-(萘甲基)-脯氨酸、d-脯氨酸或l-高脯氨酸、(2s,4s)-4-氟-l-脯氨酸、(2s,4r)-4-氟-l-脯氨酸、(2s)-3,4-脱氢-l-脯氨酸、(2s,4s)-4-羟基-l-脯氨酸、(2s,4r)-4-羟基-l-脯氨酸、(2s,4s)-4-叠氮基-l-脯氨酸、(2s)-4,4-二氟-l-脯氨酸、(2s)-氮杂环丁烷-2-羧酸、(2s)-哌啶-2-羧酸或(4r)-1,3-噻唑烷-4-羧酸可以用于经修饰的胰岛素。[0289]应当理解，在某些实施例中，一组或特定朝向的氨基酸通过使用例如以下中的方法通过合成经修饰的胰岛素来实现的：albericio,f.(2000).固-相合成：实用指南(solid-phasesynthesis:apracticalguide)(第1版)波卡拉顿：crc出版社(bocaraton:crcpress.)第848.[0290]在某些实施例中，所述经修饰的胰岛素可以与以下结合：二醇、儿茶酚、己糖、葡萄糖、木糖、岩藻糖、半乳糖胺、葡糖胺、甘露糖胺、半乳糖、甘露糖、果糖、半乳糖醛酸、葡萄糖醛酸、艾杜糖醛酸、甘露糖醛酸、乙酰半乳糖胺、乙酰氨基葡萄糖、乙酰甘露糖胺、乙酰胞壁酸、2-酮-3-脱氧-甘油-半乳糖-壬酸、乙酰神经氨酸、甘醇神经氨酸、神经递质、多巴胺和/或二糖，和/或糖和/或二醇的聚合物。[0291]在某些实施例中，与所关注蛋白质(或所关注分子)结合或具有所关注生物物理特性(包含对所关注小分子的结合和响应性)的一组或特定的经修饰胰岛素可以通过筛选经修饰的胰岛素的文库来获得，所述经修饰的胰岛素是重组表达的和化学修饰的和/或使用标准fmoc或boc保护的氨基酸合成在固体支持物上化学合成的。[0292]在某些实施例中，所述经修饰的胰岛素进一步与由以下结构所描述的化学结构缀合：[0293][0294]其中：[0295]·每个r1独立地选自h、f、cl、ch3、b(oh)2、c≡n、no2，r4或两个相邻r1基团是ch2-o‑‑‑和b(oh)‑‑‑其中‑‑‑是两个相邻r1基团之间的连接；[0296]·每个r2独立地选自h、c≡n、(so2)nh(r4)或r4；[0297]·每个r3独立地选自c≡n、conh(r4)、nh(r4)、(so2)nh(r4)或r4；[0298]·每个r4独立地选自h、n3、c≡ch、—ch2n(r5)或连接子；并且[0299]·每个r5独立地选自h或将结构共价与氨基酸侧链如赖氨酸侧链连接的连接子，例如通过酰胺键与赖氨酸的ε胺连接。[0300]在某些实施例中，经修饰的胰岛素或与邻位二醇传感器缀合的药物物质可以使用酰胺键进一步与由以下式f500至f520所描述的结构共价缀合：[0301][0302]在某些实施例中，此类修饰可以包含使用n-甲基亚氨基二乙酸(mida)基团来制备mida缀合的硼酸酯或mida硼酸酯，并且此类修饰可以在制备硼酸酯期间用于最终使用结构。在某些实施例中，硼酸频哪醇酯用于最终结构，并且其中频哪醇基团可以由本领域技术人员容易地去除。mida保护的硼酸酯易于处理，在空气中稳定，与色谱兼容，并且在标准无水交叉偶联条件下不反应，并且在室温下在温和的水性碱性条件(如1mnaoh或甚至nahco3)下容易脱保护，或如由以下所描述：lee,s.j.等人《美国化学学会期刊》2008,130,466。[0303]野生型胰岛素与胰岛素受体结合的生物学机制，如先前在以下中报告的那样：《自然》493,241-245(2013)；menting,j.g.等人胰岛素中的保护性铰链打开以使得实现其受体接合(protectivehingeininsulinopenstoenableitsreceptorengagement.)《美国国家科学院院刊》111,e3395-3404(2014)。在某些实施例中，葡萄糖与经修饰的胰岛素上的邻位二醇的结合可以用于调节胰岛素的生物利用度、其溶解度和/或其与胰岛素受体结合的能力。这种胰岛素的活性可以通过例如但不限于使用与tyra14-125i人胰岛素结合的体外胰岛素受体作为示踪剂并使用抗体结合珠和胰岛素受体单克隆抗体来测量。在一个或多个实施例中，动物模型可以用于体内评估胰岛素活性，包含在葡萄糖激发期间，使用本领域技术人员显而易见的方法。在某些实施例中，经修饰的胰岛素被进一步修饰或工程化以与葡萄糖转运蛋白结合，使得可溶性葡萄糖浓度的变化可以调节经修饰的胰岛素与葡萄糖转运蛋白结合的亲和力。在某些实施例中，经修饰的胰岛素可以在体内与口服施用的小分子结合，并且在某些实施例中，此类结合可以用于调节经修饰的胰岛素的活性。在某些实施例中，经修饰的胰岛素可以与直接或间接影响体内血糖水平和/或代谢的另一种蛋白质和/或药物连接。除了胰岛素，在某些实施例中，邻位二醇传感器与肽和/或肠促胰岛素激素缀合，所述肽和/或肠促胰岛素激素选自由以下组成的组：胰高血糖素、glp-1、glp-1类似物、glp-1受体激动剂、igf1、胰淀素和松弛素。在某些实施例中，胰岛素和/或这些肠促胰岛素含有至少一种由式i、ii或iii所描述的结构。在某些实施例中，胰岛素含有至少两种各自独立地由式i、ii或iii所描述的结构。在某些实施例中，至少一个包含2至20个氨基酸的肽序列可以独立地添加到胰岛素的a链和/或b链中或从其去除(缺失)。[0304]在某些实施例中，经修饰的胰岛素部分地或完全表达为重组蛋白，并且通过化学修饰将对应于式i至vi的侧链引入到现有氨基酸如赖氨酸的侧链。用于在大肠杆菌中表达胰岛素的过程是已知的并且可以由本领域技术人员使用以下中概述的程序容易地进行：jonasson,《欧洲生物化学杂志(eur.j.biochem.)》236:656-661(1996)；cowley,《欧洲生化学会联合会快报(febslett.)》402:124-130(1997)；cho,《生物化学与生物过程工程化(biotechnol.bioprocesseng.)》6:144-149(2001)；tikhonov,《蛋白质实验纯化(proteinexp.pur.)》21:176-182(2001)；malik,《蛋白质实验纯化》55:100-111(2007)；min,《生物技术杂志(j.biotech.)》151:350-356(2011)。在最常见的过程中，蛋白质表达为带有裂变蛋白或亲和标签的单链胰岛素原构建体。经修饰的胰岛素可以表达为胰岛素原的一部分，然后进行化学修饰以通过酰胺键与所关注硼酸盐缀合。这种方法通过减少处理步骤的数量来提供良好的产量并降低实验复杂性，并允许以类似原生的方式重新折叠；参见例如，jonasson,《欧洲生物化学杂志》236:656-661(1996)；cho,《生物化学与生物过程工程化》6:144-149(2001)；tikhonov,《蛋白质实验纯化》21:176-182(2001)；min,《生物技术杂志》151:350-356(2011)。当在大肠杆菌中表达时，胰岛素原通常存在于包涵体中，并且本领域技术人员可以容易地纯化。[0305]在某些实施例中，可以配制含有一种或多种邻位二醇传感器的经修饰的胰岛素以用于注射。例如，它可以被调配成用于注射到受试者如人中，所述组合物可以是药物组合物，如无菌的可注射药物组合物。所述组合物可以调配成用于皮下注射。在某些实施例中，组合物被调配成用于经皮、皮内、经粘膜、经鼻、可吸入或肌肉内施用。所述组合物可以被调配成口服剂型或肺部剂型。适用于注射的药物组合物可以包含无菌水溶液，其含有例如糖、多元醇如甘露醇和山梨糖醇、苯酚、间甲酚、氯化钠，并且分散体可以在甘油、液体聚乙二醇以及其混合物中和在油中制备，并且载体可以例如是溶剂或分散介质，其含有例如水、糖类、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)和/或其合适的混合物。本领域技术人员认识到可以开发设定或特定的调配物以最适合本公开的经修饰的胰岛素的应用和使用方法。可以在例如以下中找到药物组合物的调配和制造中的一般考虑、施用途径和包含合适的药学上可接受的载体：《雷明顿氏药物科学(remington'spharmaceuticalsciences)》,第19版,宾夕法尼亚州伊斯顿的马克出版公司(mackpublishingco.,easton,pa.),1995。在某些实施例中，药物组合物可以包含锌，即zn2+和/或多糖。例如在美国专利第9,034,818号中描述的某些锌调配物。例如，药物组合物可以包含与经修饰的胰岛素的摩尔比为约m:n的锌，其中m为1至11且n为6至1。在某些实施例中，此类经修饰的胰岛素可以储存在泵中，并且位于身体外部或内部的泵释放经修饰的胰岛素。在某些情况下，泵可以用于释放恒定量的经修饰的胰岛素，其中胰岛素基于胰岛素上的邻位二醇传感器对葡萄糖具有响应性，并且可以根据血液中的葡萄糖水平或从注射部位的释放速率自动调整活性。在某些情况下，为了方便施用和剂量的均匀性，组合物可以按剂量单位形式调配。在某些情况下，药物组合物可以进一步包含第二种胰岛素类型，其除了由经修饰的胰岛素提供的作用外，还提供快速作用或基础胰岛素。[0306]另一方面，本公开包含试剂盒，其中所述试剂盒包含经修饰的胰岛素，所述经修饰的胰岛素含有邻位二醇传感器以及药学上可接受的载体，并且用于注射的可以包含注射器或笔。在各个实施例中，试剂盒可以包含注射器或笔，其预填充有药物组合物，所述药物组合物包含经修饰的胰岛素连同液体载体。在某些实施例中，试剂盒可以包含单独的容器，如包含药物组合物的小瓶，所述药物组合物包含经修饰的胰岛素连同干载体和空注射器或笔。在某些实施例中，此类试剂盒可以包含单独的容器，所述容器具有液体载体，所述液体载体可以用于重构给定的组合物，然后所述组合物可以被吸收到注射器或笔中。在某些实施例中，试剂盒可以包含说明书。在某些实施例中，该试剂盒可以包含血糖测量装置，其本地或远程计算要在给定时间点或定期注射的经修饰的胰岛素的适当或合适剂量。此类给药方案对于患者来说是独特的，并且例如可以作为指令提供以通过人或计算机对泵进行编程。所述试剂盒可以包含电子装置，所述电子装置将血糖测量值传输到本地或其它地方(例如，在云中)的第二计算机，然后计算患者在特定时间需要由患者使用的正确的经修饰的胰岛素的量。[0307]在一些方面，本公开的实施例涉及用于治疗受试者的疾病或病状的方法，所述方法包含向受试者施用包含本文所描述的经修饰的胰岛素的组合物，其中所述胰岛素含有对葡萄糖具有响应性的邻位二醇传感器。在某些情况下，疾病或病状可以是高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量受损、1型糖尿病、肥胖症、代谢综合征x或血脂异常、妊娠期糖尿病、糖尿病前期、阿尔茨海默氏病、mody1、mody2或mody3糖尿病、情绪障碍和/或精神病症。应当理解，这种组合方法也可以用于正在接受胰岛素增敏剂或糖尿病的辅助药物(例如，双胍如二甲双胍、格列酮)或/和胰岛素促分泌剂(如例如，磺酰脲、glp-1、激动肽-4等)和/或胰淀素的胰岛素抵抗患者。tfa的60％acn水溶液。分离、组合、冷冻和冻干纯级分，得到实例2的白色粉末(27mg)。预期质量[m+h]:508.16；观察到[m+h]:508.13[0324]图2是确认实例2的合成的质谱绘图。[0325]实例3[0326]((2s,4s)-1-(5-二羟硼基-2-苯酰基)-4-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-甲酰胺基)吡咯烷-2-羰基)甘氨酸[0327][0328]合成实例3：[0329]将氯三苯甲基树脂(1.5mmol/当量，300mg)在干燥dcm(5ml)中溶胀30分钟。在氮气流下去除溶剂并将fmoc-甘氨酸(0.5m)在dcm中与dipea(1m)的溶液立即添加并轻轻混合1小时。混合物用dcm洗涤，并且未反应的位点用20％meoh在dcm和diea(1m)的溶液中的溶液加盖并混合1小时。树脂用dcm(2×5ml)洗涤，并且然后用dmf(2×5ml)洗涤。在氮气流下去除溶液并将20％哌啶在dmf(5ml)中的溶液添加树脂中并混合5分钟。用dmf(3×5ml)洗涤树脂。将(2r,4r)-1-(((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-((1-(4,4-二甲基-2,6-二氧亚环己基)乙基)氨基)吡咯烷-2-羧酸(258mg，0.5mmol)与1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐(hatu，190mg，0.5mmol)和dipea(200μl)在dmf(5ml)中的溶液添加到树脂中并在50℃下混合20分钟。用dmf(3×5ml)洗涤树脂并将20％哌啶在dmf(5ml)中的溶液添加树脂中并混合5分钟。树脂用dmf(3×5ml)洗涤并且将5-二羟硼基-2-硝基苯甲酸(105mg，0.5mmol)与hatu(190mg，0.5mmol)和dipea(200μl)在dmf(5ml)中的溶液添加树脂中并在50℃下混合30分钟。用dmf(3×5ml)洗涤树脂并将4％肼在dmf中的溶液添加树脂(3×5ml)中并混合5分钟。树脂用dmf(3×5ml)洗涤并且将1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-羧酸(89mg，0.5mmol)与hatu(190mg，0.5mmol)和dipea(200μl)在dmf(5ml)中的溶液添加树脂中并在50℃下混合30分钟。树脂用dmf(3×5ml)洗涤，并且然后用dcm(3×5ml)洗涤。将三氟乙酸与三异丙基硅烷和水(95:2.5:2.5，5ml)的溶液添加到树脂中并混合90分钟。收集溶液并在真空下干燥，溶解在dmso(100μl)中，并通过反相(rp)快速色谱法在c18柱上在10分钟内分离，其中梯度为含0.1％tfa的20％acn水溶液至含0.1％tfa的60％acn水溶液。分离、组合、冷冻和冻干纯级分，得到实例3的白色粉末(15mg)。预期质量[m+h]:541.15；观察到[m+h]:541.13[0330]图3是确认实例3的合成的质谱绘图。[0331]实例4[0332](s)-(3-((1-氨基-3-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-甲酰胺基)-1-氧丙烷-2-基)氨基甲酰基)-5-硝基苯基)硼酸[0333][0334]合成实例4：[0335]将rink-酰胺树脂(1.2mmol/当量，150mg)在dmf(5ml)中溶胀20分钟。在氮气流下去除溶液并将20％哌啶在dmf(5ml)中的溶液添加树脂中并混合5分钟。用dmf(3×5ml)洗涤树脂。将fmoc-nβ-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己基-1-亚烷基)-3-甲基丁基-l-2,3-二氨基丙酸(266mg，0.5mmol)与1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐(hatu，190mg，0.5mmol)和dipea(200μl)在dmf(5ml)中的溶液添加到树脂中并在50℃下混合20分钟。用dmf(3×5ml)洗涤树脂并将20％哌啶在dmf(5ml)中的溶液添加树脂中并混合5分钟。用dmf(3×5ml)洗涤树脂并将20％哌啶在dmf(5ml)中的溶液添加树脂中并混合5分钟。树脂用dmf(3×5ml)洗涤并且将3-二羟硼基-5-硝基苯甲酸(105mg，0.5mmol)与hatu(190mg，0.5mmol)和dipea(200μl)在dmf(5ml)中的溶液添加树脂中并在50℃下混合30分钟。用dmf(3×5ml)洗涤树脂并将4％肼在dmf中的溶液添加树脂(3×5ml)中并混合5分钟。树脂用dmf(3×5ml)洗涤并且将1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-羧酸(89mg，0.5mmol)与hatu(190mg，0.5mmol)和dipea(200μl)在dmf(5ml)中的溶液添加树脂中并在50℃下混合30分钟。树脂用dmf(3×5ml)洗涤，并且然后用dcm(3×5ml)洗涤。将三氟乙酸与三异丙基硅烷和水(95:2.5:2.5，5ml)的溶液添加到树脂中并混合90分钟。收集溶液并在真空下干燥，溶解在dmso(100μl)中，并通过反相(rp)快速色谱法在c18柱上在10分钟内分离，其中梯度为含0.1％tfa的20％acn水溶液至含0.1％tfa的60％acn水溶液。分离、组合、冷冻和冻干纯级分，得到实例4的白色粉末(11mg)。预期质量[m+h]:457.13；观察到[m+h]:457.00[m+h-h2o]:440.13[0336]图4是确认实例4的合成的质谱绘图。[0337]实例5[0338](s)-(3-((1-氨基-3-(5-二羟硼基-2-硝基苯甲酰胺基)-1-氧丙烷-2-基)氨基甲酰基)-4-硝基苯基)硼酸[0339][0340]实例5与实例4类似地合成并且含有f27和f1。预期质量[m+h]:490.11；观察到[m+2xh2o]:376.00[0356]图8是确认实例8的合成的质谱绘图。[0357]实例9[0358]n-(3-(3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰胺基)丙基)-n-(3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰基)甘氨酸[0359][0360]合成实例9：[0361]将氯三苯甲基树脂(1.5mmol/当量，300mg)在干燥dcm(5ml)中溶胀30分钟。在氮气流下去除溶剂并将溴乙酸(1m)在dcm中与dipea(1m)的溶液立即添加并轻轻混合1小时。混合物用dcm洗涤未反应的位点用20％meoh在dcm和diea(1m)的溶液中的溶液加盖并混合1小时。树脂用dcm(2×5ml)洗涤，并且然后用dmf(2×5ml)洗涤。将1,3-二氨基丙烷(1m)在dmf(5ml)中的溶液添加到树脂中并在50℃下加热10分钟。树脂用dmf(3×5ml)和3-二羟硼基-5-硝基苯甲酸(0.2m，5ml)在dmf中与1mn,n'-二异丙基碳二亚胺(dic，1m，1ml)、oxyma(0.5m，2ml)在dmf中的溶液洗涤并在50℃下加热30分钟。树脂用dmf(3×5ml)洗涤，并且然后用dcm(3×5ml)洗涤。将三氟乙酸与三异丙基硅烷和水(95:2.5:2.5，5ml)的溶液添加到树脂中并混合90分钟。收集溶液并在真空下干燥，溶解在dmso(100μl)中，并通过反相(rp)快速色谱法在c18柱上在10分钟内分离，其中梯度为含0.1％tfa的20％acn水溶液至含0.1％tfa的60％acn水溶液。分离、组合、冷冻和冻干纯级分，得到实例9的白色粉末(15mg)。预期质量[m+h]:519.13；观察到[m+h]:519.20[m+h-h2o]:501.33[0362]图9是确认实例9的合成的质谱绘图。[0363]实例10[0364]n-(4-(3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰胺基)丁基)-n-(3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰基)甘氨酸[0365][0366]实例10与实例9类似地合成并且源自ff2和f1。预期质量[m+h]:533.14；观察到[m+h]:533.27；[m+h-h2o]:515.2[0367]图10是确认实例10的合成的质谱绘图。[0368]实例11[0369]n-(5-(3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰胺基)戊基)-n-(3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰基)甘氨酸[0370][0371]实例11与实例9类似地合成并且源自ff2和f1。预期质量[m+h]:547.16；观察到[m+h]:547.18；[m+h-h2o]:529.17[0372]图11是确认实例11的合成的质谱绘图。[0373]实例12[0374]n-(4-((3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰胺基)甲基)苄基)-n-(3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰基)甘氨酸[0375][0376]实例12与实例9类似地合成并且源自ff8和f1。预期质量[m+h]:581.14；观察到[m+h-h2o]:563.16[0377]图12是确认实例12的合成的质谱绘图。[0378]实例13[0379]n-(3-((3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰胺基)甲基)苄基)-n-(3-二羟硼基-5-硝基苯甲酰基)甘氨酸[0380][0381]实例13与实例9类似地合成并且源自ff4和f1。预期质量[m+h]:581.14；观察到[m+h]:581.18[m+h-h2o]:563.16[0382]图13是确认实例13的合成的质谱绘图。[0383]实例14[0384]n-(2-氨基-2-氧代乙基)-1-羟基-n-((1r,2r)-2-(1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-甲酰胺基)环己基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-甲酰胺[0385][0386]合成实例14：[0387]将rink-酰胺树脂(1.2mmol/当量，150mg)在dmf(5ml)中溶胀20分钟。在氮气流下去除溶液并将20％哌啶在dmf(5ml)中的溶液添加树脂中并混合5分钟。用dmf(3×5ml)洗涤树脂。将dmf中的溴乙酸(1m，5ml)与dmf中的1mn,n'-二异丙基碳二亚胺(dic，1m，1ml)添加到树脂中，并在50℃下加热10分钟。反应混合物用dmf(2×5ml)洗涤。将(1r,2s)-环己烷-1,2-二胺(2m，5ml)于dmf中的溶液添加到反应混合物中并在50℃下加热10分钟。树脂用dmf(3×5ml)洗涤，并且添加1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-羧酸(0.2m，5ml)在dmf中与1mn,n'-二异丙基碳二亚胺(dic，1m，1ml)、oxyma(0.5m，2ml)在dmf中的溶液并在50℃下加热30分钟。树脂用dmf(3×5ml)洗涤，并且然后用dcm(3×5ml)洗涤。将三氟乙酸与三异丙基硅烷和水(95:2.5:2.5，5ml)的溶液添加到树脂中并混合90分钟。收集溶液并在真空下干燥，溶解在dmso(100μl)中，并通过反相(rp)快速色谱法在c18柱上在10分钟内分离，其中梯度为含0.1％tfa的20％acn水溶液至含0.1％tfa的60％acn水溶液。分离、组合、冷冻和冻干纯级分，得到实例14的白色粉末(5mg)。预期质量[m+h]:492.19；观察到[m+h]:492.14[m+h-h2o]:475.27；[m+na]:513.07[0388]图14是确认实例14的合成的质谱绘图。[0389]实例15[0390]n-(3-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰胺基)丙基)-n-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰基)甘氨酸[0391]实例15与实例9类似地合成并且源自ff2和f1。预期质量[m+h]:465.14；观察到[m+h]:465.2；[m+h-h2o]:447.1[0392]图15是确认实例15的合成的质谱绘图。[0393]实例16[0394]n-(5-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰胺基)戊基)-n-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰基)甘氨酸[0395][0396]实例16与实例9类似地合成并且源自ff2和f1。预期质量[m+h]:493.17；观察到[m+h]:493.1[0397]图16是确认实例16的合成的质谱绘图。[0398]实例17[0399]n-(3-((3-二羟硼基-4-氟苯甲酰胺基)甲基)苄基)-n-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰基)甘氨酸[0400][0401]实例17与实例9类似地合成并且源自ff4和f1。预期质量[m+h]:527.15；观察到[m+h]:527.1；[m+h-h2o]:509.1[0402]图17是确认实例17的合成的质谱绘图。[0403]实例18[0404]n-((1s,2r)-2-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰胺基)环己基)-n-(3-二羟硼基-4-氟苯甲酰基)甘氨酸[0405][0406]实例18与实例9类似地合成并且源自ff5和f1。预期质量[m+h]:505.17；观察到[m+h]:505.1[0407]图18是确认实例18的合成的质谱绘图。[0408]实例19[0409]n-(3-(4-二羟硼基-3-氟苯甲酰胺基)丙基)-n-(4-二羟硼基-3-氟苯甲酰基)甘氨酸[0410][0411]实例19与实例9类似地合成并且含有ff2和f1。预期质量[m+h]:465.14；观察到[m+h]:465.1；[m+h-h2o]:447.1[0412]图19是确认实例19的合成的质谱绘图。[0413]实例20[0414]n-(5-(4-二羟硼基-3-氟苯甲酰胺基)戊基)-n-(4-二羟硼基-3-氟苯甲酰基)甘氨酸[0415][0416]实例20与实例9类似地合成并且含有ff2和f1。预期质量[m+h]:493.17；观察到[m+h]:493.1；[m+h-h2o]:475.1[0417]图20是确认实例20的合成的质谱绘图。[0418]实例21[0419]n-(4-((4-二羟硼基-3-氟苯甲酰胺基)甲基)苄基)-n-(4-二羟硼基-3-氟苯甲酰基)甘氨酸[0420][0421]实例21与实例9类似地合成并且含有ff8和f1。预期质量[m+h]:527.15；观察到[m+h]:527.0[0422]图21是确认实例21的合成的质谱绘图。[0423]实例22[0424]n-(3-((4-二羟硼基-3-氟苯甲酰胺基)甲基)苄基)-n-(4-二羟硼基-3-氟苯甲酰基)甘氨酸[0425][0426]实例22与实例9类似地合成并且含有ff4和f1。预期质量[m+h]:527.15；观察到[m+h]:527.05[0427]图22是确认实例22的合成的质谱绘图。[0428]实例23[0429](3-((4-((n-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-二羟硼基-5-溴苯甲酰胺基)甲基)苄基)氨基甲酰基)-5-溴苯基)硼酸[0430][0431]实例23与实例9类似地合成并且含有ff8和f1。预期质量[m+h]:648.87；观察到的[m+h]:648.9[0432]图23是确认实例23的合成的质谱绘图。[0433]实例24[0434]n-(3-((3-二羟硼基-5-溴苯甲酰胺基)甲基)苄基)-n-(3-二羟硼基-5-溴苯甲酰基)甘氨酸[0435][0436]实例24与实例9类似地合成并且含有ff4和f1。预期质量[m+h]:648.87；观察到的[m+h]:648.9[0437]图24是确认实例24的合成的质谱绘图。[0438]包含作为胰岛素的药物物质的化合物的实例：[0439]经修饰的胰岛素1[0440][0441]合成经修饰的胰岛素1[0442]合成含有来自式i至vi的两个经修饰的氨基酸的经修饰的胰岛素：[0443]下文描述的是产生具有经修饰的氨基酸的胰岛素的示例方法。以下方法仅是如何用经修饰的氨基酸合成胰岛素的实例。应当理解，其它方法可以适当地用于产生具有类似期望特性的类似胰岛素。此外，尽管在特定实例中所描述的方法可以与经修饰的胰岛素的合成相关，但是本领域普通技术人员能够利用所描述的方法来合成其它胰岛素类似物和/或其相关序列。另外，本领域普通技术人员同样能够利用所描述的方法来选择合适的a链、b链和/或完整的胰岛素并将其与本文所描述的各种传感器分子组合。[0444]以下胰岛素链序列描述或提及如下：[0445]giveqcctsicslyqlenycn(seqidno:1)[0446]fvnqhlcgshlvealylvcgergffytpkt(seqidno:2)[0447]gkfvnqhlcgshlvealylvcgkrgffytpkt(seqidno:4)[0448]kpfvnqhlcgshlvealylvcgergffytpkt(seqidno:5)[0449]kpgsehesafvnqhlcgshlvealylvcgergffytpk(seqidno:6)[0450]fvnqhlcgshlvealylvcgkrgffytpkt(seqidno:7)[0451]kgpegesagsegesvnqhlcgshlvealylvcgkrgffytprt(seqidno:8)[0452]giveqcctsicslyqlenycnasekpsea(seqidno:9)[0453]kpgsevgesaikpgsegesvnqhlcgshlvealylvcgergffytpkt(seqidno:10)[0454]kpgssaeegesakpgsegesvnqhlcgshlvealylvcgkrgffytpkt(seqidno:11)[0455]giveqcctsicslyqlenycnklsesg(seqidno:12)[0456]kgredeaygnikpgwegeskpfvnqhlcgshlvealylvcgkrgffytpkt(seqidno:13)[0457]kpsgersegaikpgsegsekfvnqhlcgshlvealylvcgkrgffytpkt(seqidno:14)[0458]kpgsehesafvnqhlcgshlvealylvcgkegffytpkt(seqidno:15)[0459]giveqcctsicslyqlenycnaegsk(seqidno:16)[0460]kpgsehesafvnqhlcgshlvealylvcgergffytprt(seqidno:17)[0461]kpgiveqcctsicslyqlenycn(seqidno:18)[0462]kpgsehesafvnqhlcgshlvealylvcgergffytpk(seqidno:19)[0463]givkpcctsicslyqlenycn(seqidno:20)[0464]完整胰岛素的合成可以通过两条链：链a和链b的组合(例如，分别合成并且然后连接)进行。在经修饰的胰岛素1的示例合成中，链b在连接a链和b链之前用传感器修饰。以下方案描述了第一条胰岛素链链a的一般合成。[0465]合成链a：[0466]序列：giveqc(acm)c(acm)tsic(acm)slyqlenycn[0467]使用常规固相肽合成(spps)完成a链和经修饰的a链(例如，与传感器缀合的a链)的合成。[0468]tentagelsram低负载(ll)树脂(0.26mmol/当量)在dmf:dcm(50:50，v:v)的混合物中溶胀5分钟。树脂上的fmoc保护基用dmf(4ml)中的20％哌啶并在90℃下去除持续2分钟。用dmf(4×5ml)洗涤脱保护的树脂。0.5mn,n'-二异丙基碳二亚胺(dic，1ml)、0.5moxyma(0.5ml)和0.2mfmoc-asp(α-tbu)-oh(0.2m)于dmf中的溶液在90℃下与树脂偶联。每个氨基酸偶联步骤涉及：i)在90℃下用dmf中的20％哌啶脱保护；ii)用dmf洗涤；iii)fmoc保护的氨基酸与0.5mn,n'-二异丙基碳二亚胺(dic，1ml)、0.5moxyma和0.2mfmoc-氨基酸在dmf中在90℃下活化和偶联；iv)用dmf洗涤。[0469]a链的全局脱保护和隔离。[0470]粗肽在tfa:tips:h2o(95:2.5:2.5)中整体脱保护并轻轻搅拌2小时。过滤粗溶液并将肽在冷乙醚中沉淀，离心，并用另外的冷乙醚洗涤。将上清液倒出并将粗肽在温和的氮气流下干燥。将粗肽溶解在20％acn水溶液中，并通过rp-hplc在c18柱上进行分级。[0471]以下方案描述了第二条胰岛素链链b的一般合成。[0472]b链合成：[0473]使用固相肽合成(spps)合成b链和经修饰的(例如，传感器缀合的)b链。[0474]mpa树脂(0.22mmol/当量)在dmf:dcm(50:50，v:v)的混合物中溶胀。将碘化钾(125mm)与dipea(1m)于dmf中的溶液与fmoc-thr(tbu)-oh(0.2m)一起添加到反应容器中。将反应容器加热至90℃。每个氨基酸偶联步骤涉及：i)在90℃下用dmf中的20％哌啶脱保护；ii)用dmf洗涤；iii)fmoc保护的氨基酸与0.5mn,n'-二异丙基碳二亚胺(dic)、0.5moxyma和0.2mfmoc-氨基酸(2.5ml)在dmf中在90℃下活化和偶联；iv)用dmf洗涤。使用上文所描述的方法将fmoc-arg(pbf)-oh偶联两次。使用上述方法将序列中的最后一个残基作为boc-gly-oh偶联，得到具有与树脂连接的序列boc-gk(dde)fvnqhlc(acm)gshlvealylvcgk(dde)rgffytpkt的粗肽。[0475]lys-n-ε-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧杂环己烷-1-亚基)乙基(dde)对b链内lys残基的脱保护并添加((1s,2r)-2-氨基环己基)甘氨酸[0476]赖氨酸残基上的dde保护基团用dmf中的4％肼(3×5ml，3分钟混合)去除，并且然后用dmf(5×5ml)洗涤。赖氨酸残基的侧链通过亚单体合成与(3-(氨基甲基)苄基)甘氨酸偶联。将dmf中的溴乙酸(1m，5ml)与dmf中的1mn,n'二异丙基碳二亚胺(dic，1m，1ml)添加到粗b链肽中，并在50℃下加热10分钟。反应混合物用dmf(2×5ml)洗涤。将1,3-苯二甲胺(2m，5ml)于dmf中的溶液添加到反应混合物中并在50℃下加热10分钟以提供boc-gk((3-(氨基甲基)苄基)甘氨酸)fvnqhlc(acm)gshlvealylvcgk((3-(氨基甲基)苄基)甘氨酸)rgffytpkt。[0477]将1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-羧酸添加到经粗修饰的b链上的(3-(氨基甲基)苄基)甘氨酸中。[0478](3-(氨基甲基)苄基)甘氨酸的游离胺与dmf中的1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-羧酸(0.2m，5ml)和dmf中的1mn,n'-二异丙基碳二亚胺(dic，1m，1ml)、oxyma(0.5m，2ml)偶联并在50℃下加热30分钟。树脂用dmf(3×5ml)洗涤，得到官能化序列。[0479]全局脱保护、树脂切割和dtdp添加到粗b链中。[0480]使用tfa:tips:h2o(95:2.5:2.5，5ml)中的2,2，-二硫代吡啶(dtdp，100mg)对来自前一步骤的粗官能化b链序列进行整体脱保护，并在室温下轻轻搅拌2小时。粗肽在冷乙醚(50ml)中沉淀，离心，倾析，用另外的冷乙醚(50ml)洗涤，并再次离心。将上清液倒出并将粗肽在温和的氮气流下干燥。将粗肽溶解在20％can水溶液中，并通过rp-hplc在c18柱上以含0.1％tfa的20％acn水溶液至含0.1％tfa的50％acn水溶液的梯度在30分钟内进行分级。收集、冷冻和冻干级分。[0481]胰岛素的a链和b链与经修饰的胰岛素的组合。[0482]两条合成链(例如，a链和b链)在0.2mnh4hco3与6m尿素和ph8下以1:1的摩尔比组合。将混合物轻轻搅拌1小时，用水稀释，并通过rp-hplc在c18柱上以含0.1％tfa的20％acn水溶液至含0.1％tfa的50％acn水溶液的梯度在45分钟内进行分级。[0483]cys-acm保护基团的脱保护、游离硫醇的氧化和经修饰的胰岛素的最终折叠。[0484]将来自前一步骤的组合中间体溶解在冰乙酸和水中并剧烈涡旋。将碘在冰乙酸(20当量)中的溶液添加到反应混合物中并轻轻搅拌10分钟。将抗坏血酸溶液(5mm)直接添加到反应混合物中。将混合物在20％acn水溶液中稀释，并通过rp-hplc在higginsc18柱上以含0.1％tfa的20％acn水溶液至含0.1％tfa的50％acn水溶液的梯度在45分钟内进行分级。将级分分离、组合、冷冻和冻干，得到实例25，为白色粉末(1.1mg)。预期质量6940。观察到的质量[m+5-4h2o]+5:1383.6；[m+4-4h2o]+4:1729.05[0485]图25是确认实例25的合成的质谱绘图。[0486]经修饰的胰岛素2[0487][0488]合成经修饰的胰岛素2：[0489]在经修饰的胰岛素2的示例合成中，修饰剂(例如，传感器前体)与完整的胰岛素(其中a链和b链已经组合)偶联，由此产生经修饰的胰岛素。例如，以下示例方法描述了修饰剂的合成，以及修饰剂与野生型胰岛素的偶联。[0490][0491]合成修饰剂[0492]将氯三苯甲基树脂(1.5mmol/当量，300mg)在干燥dcm(5ml)中溶胀30分钟。在氮气流下去除溶剂并将fmoc-β-ala-oh(0.5m)在dcm中与dipea(1m)的溶液立即添加并轻轻混合1小时。混合物用dcm洗涤，并且未反应的位点用20％meoh在dcm和diea(1m)的溶液中的溶液加盖并混合1小时。树脂用dcm(2×5ml)洗涤，并且然后用dmf(2×5ml)洗涤。a.将dmf中的20％哌啶的(3×5ml)添加到树脂中并用dmf(3×5ml)洗涤。溴乙酸(1m)与1mn,n'-二异丙基碳二亚胺(dic，1m，1ml)于dmf中的溶液并在50℃下加热30分钟。将1,3-二氨基丙烷(1m)于dmf(5ml)中的溶液添加到树脂中并在50℃下加热10分钟。树脂用dmf(3×5ml)和3-二羟硼基-5-硝基苯甲酸(0.2m，5ml)在dmf中与1mn,n'-二异丙基碳二亚胺(dic，1m，1ml)、oxyma(0.5m，2ml)在dmf中的溶液洗涤并在50℃下加热30分钟。树脂用dmf(3×5ml)洗涤并且然后用dcm(3×5ml)洗涤。将20％1,1,1,3,3,3-六氟-丙烷-2-醇(hfip)于dcm(5ml)中的切割溶液添加到树脂中并搅拌90分钟。收集溶液并用另外的hfip于dcm(5ml)中的溶液洗涤树脂。将溶液组合并在真空下干燥以产生粗产物。将粗产物溶解在干燥dmf和3-(乙基亚甲基氨基)-n,n-二甲基丙-1-胺(edc，60mg，2当量，假设先前的步骤的产率100％)并将n-羟基琥珀酰亚胺(nhs，30mg，2当量，假设先前步骤的产率100％)添加到粗产物中并搅拌90分钟。将稀酸(100mmhcl的水溶液，20ml)添加到混合物中，并用乙酸乙酯(2×50ml)萃取产物。组合乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，过滤，然后真空干燥以得到(3-((3-((3-二羟硼基-5-硝基苯基)(2-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)-2-氧代乙基)氨基)丙基)氨基)-5-硝基苯基)硼酸，为粗结晶。将粗产物溶解在dmso(100μl)中并在c18柱上通过快速色谱分级。将纯级分组合、冷冻和冻干，得到纯的nhs活化修饰剂。预期质量[m+h]+1:671.18，观察到的[m+h]+1:671.33。[0493]图26a是确认修饰剂的合成的质谱绘图。[0494]将修饰剂添加到wt胰岛素中[0495]野生型(wt)胰岛素(10mg)溶解在ph11.5(1ml)的100mm磷酸钾中。将nhs活化的修饰剂溶解在dmso(10mg/ml)中，并将50μl添加到wt胰岛素溶液中。将混合物轻轻搅拌1小时，用20％acn水溶液(3ml)稀释并在c18柱上通过rp-hplc分级。将纯级分组合、冷冻和冻干以产生纯的经修饰的胰岛素。预期质量[m+4h]+41595.75，观察到的[m+4h-4h2o]+4:1577.8.[0496]图26b是确认经修饰的胰岛素的合成的质谱绘图。[0497]经修饰的胰岛素3[0498][0499]合成经修饰的胰岛素3：[0500]经修饰的胰岛素3的a链是使用与经修饰的胰岛素1相关的描述的方法合成的。进一步地，使用针对经修饰的胰岛素1的b链描述的方法合成具有与树脂连接的序列boc-gk(dde)fvnqhlc(acm)gshlvealylvcgk(dde)rgffytpk(dde)t的粗肽。[0501]b链合成继续：lys-n-ε-1-(4,4-二甲基-2,6-二氧杂环己烷-1-亚基)乙基(dde)对b链内lys残基的脱保护并添加4-氨基吡咯烷-2-羧酸(4-pro)。[0502]赖氨酸残基上的dde保护基团用dmf中的4％肼(3×5ml，3分钟混合)去除，并且然后用dmf(5×5ml)洗涤。赖氨酸残基的侧链与dmf(0.2m，5ml)中的1-(((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)-4-((((9h-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)吡咯烷-2-羧酸(fmoc-4-氨基-fmoc-pro-oh)以及dmf中的1mn,n'-二异丙基碳二亚胺(dic，1m，1ml)、oxyma(0.5m，2ml)偶联并在50℃下加热30分钟。在50℃下用dmf(2×3ml)中的20％哌啶去除4-氨基-pro上的fmoc保护基团，并用dmf(3×5ml)洗涤，以提供序列：boc-gk(4-pro)fvnqhlc(acm)gshlvealylvcgk(4-pro)rgffytpk(4-pro)t[0503]将1-羟基-4-(三氟甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-羧酸添加到经修饰的b链的4-pro。[0504]4-氨基脯氨酸(4-pro)的游离胺与dmf中的1-羟基-4-(三氟甲基)-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧杂硼戊环-6-羧酸(0.2m，5ml)和dmf中的1mn,n'-二异丙基碳二亚胺(dic，1m，1ml)、oxyma(0.5m，2ml)偶联并在50℃下加热30分钟。树脂用dmf(3×5ml)洗涤，得到官能化序列。[0505]全局脱保护、树脂切割和dtdp添加到粗b链中。[0506]利用与经修饰的胰岛素1相关描述的类似方法对来自前一步骤的粗官能化b链序列进行脱保护并与a链组合。所得完全胰岛素如结合经修饰的胰岛素1所描述进一步脱保护以提供经修饰的胰岛素3。预期质量[m+4]+4:1924.5，观察到的[m+4-6h2o]+41897.7。[0507]图27是确认胰岛素的合成的质谱绘图。[0508]实例28：经修饰的胰岛素4[0509][0510]经修饰的胰岛素4的合成类似于经修饰的胰岛素3。预期质量[m+5]+5:1359.5；观察到[m+5-6h2o]+51338.1。[0511]图28是确认胰岛素的合成的质谱绘图。[0512]经修饰的胰岛素5[0513][0514]经修饰的胰岛素5可以被制备成类似于经修饰的胰岛素2。[0515]经修饰的胰岛素6[0516][0517]经修饰的胰岛素6可以被制备成类似于经修饰的胰岛素1。[0518]经修饰的胰岛素7[0519][0520]经修饰的胰岛素7可以被制备成类似于经修饰的胰岛素1。[0521]经修饰的胰岛素8[0522][0523]经修饰的胰岛素8可以被制备成类似于经修饰的胰岛素1。[0524]经修饰的胰岛素9[0525][0526]经修饰的胰岛素9可以被制备成类似于经修饰的胰岛素1。[0527]经修饰的胰岛素10[0528][0529]经修饰的胰岛素10可以被制备成类似于经修饰的胰岛素1。[0530]经修饰的胰岛素11[0531][0532]经修饰的胰岛素11可以被制备成类似于经修饰的胰岛素1。[0533]经修饰的胰岛素12[0534][0535]经修饰的胰岛素12可以被制备成类似于经修饰的胰岛素3。[0536]经修饰的胰岛素13[0537][0538]经修饰的胰岛素13可以被制备成类似于经修饰的胰岛素1。[0539]经修饰的胰岛素14[0540][0541]经修饰的胰岛素14可以被制备成类似于经修饰的胰岛素1。[0542]经修饰的胰岛素15[0543][0544]经修饰的胰岛素15可以被制备成类似于经修饰的胰岛素1。[0545]经修饰的胰岛素16[0546][0547]经修饰的胰岛素16可以被制备成类似于经修饰的胰岛素1。[0548]经修饰的胰岛素17[0549][0550]经修饰的胰岛素17可以被制备成类似于经修饰的胰岛素1。[0551]经修饰的胰岛素18[0552][0553]经修饰的胰岛素18可以被制备成类似于经修饰的胰岛素1。[0554]经修饰的胰岛素19[0555][0556]经修饰的胰岛素19可以被制备成类似于经修饰的胰岛素1。[0557]经修饰的胰岛素20[0558][0559]经修饰的胰岛素20可以被制备成类似于经修饰的胰岛素1。[0560]经修饰的胰岛素21[0561][0562]经修饰的胰岛素21可以被制备成类似于经修饰的胰岛素1。[0563]经修饰的胰岛素22[0564][0565]经修饰的胰岛素22可以被制备成类似于经修饰的胰岛素1。[0566]经修饰的胰岛素23[0567][0568]经修饰的胰岛素23可以被制备成类似于经修饰的胰岛素1。[0569]经修饰的胰岛素24[0570][0571]经修饰的胰岛素24可以被制备成类似于经修饰的胰岛素1。[0572]经修饰的胰岛素25[0573][0574]经修饰的胰岛素25可以被制备成类似于经修饰的胰岛素1。[0575]经修饰的胰岛素26[0576][0577]经修饰的胰岛素26可以被制备成类似于胰岛素1。[0578]经修饰的胰岛素27[0579][0580]经修饰的胰岛素27可以被制备成类似于胰岛素1。[0581]经修饰的胰岛素28[0582][0583]经修饰的胰岛素28可以被制备成类似于胰岛素1。[0584]经修饰的胰岛素29[0585][0586]经修饰的胰岛素29可以被制备成类似于胰岛素1。[0587]经修饰的胰岛素30[0588][0589]经修饰的胰岛素30可以被制备成类似于胰岛素1。[0590]经修饰的胰岛素31[0591][0592]经修饰的胰岛素31可以被制备成类似于胰岛素1。[0593]经修饰的胰岛素32[0594][0595]经修饰的胰岛素32可以被制备成类似于胰岛素1。[0596]经修饰的胰岛素33[0597][0598]经修饰的胰岛素33可以被制备成类似于经修饰的胰岛素1。[0599]经修饰的胰岛素34[0600][0601]经修饰的胰岛素34可以被制备成类似于经修饰的胰岛素2。[0602]使用茜素红s(ars)置换测定确定葡萄糖结合(kd)。[0603]茜素红s(ars)与实例1至24中的每一个的化合物之间的结合事件的缔合常数使用本领域中的标准方法确定。10-5mars在0.1m磷酸盐缓冲液(ph7.4)中的三次滴定在96孔板中在25℃下针对示例化合物的连续稀释进行，浓度在0至0.1m的范围内。示例化合物-ars溶液在25℃下温育5至45分钟，并且使用激发波长468nm和发射波长585nm测量吸光度强度。将强度变化与示例化合物的浓度绘图，并且拟合强度数据以产生ars结合的缔合常数。[0604]目标糖化合物(例如，葡萄糖)与硼酸盐化合物之间结合的缔合常数通过置换与示例化合物结合的ars来确定。10-5mars和0.1m示例化合物在0.1m磷酸盐缓冲液(ph7.4)中的三个孔在96孔板中在25℃下针对目标糖化合物的连续稀释进行滴定，浓度在0至2.0m的范围内。硼酸盐-ars-碳水化合物溶液在25℃下温育30至60分钟，并在酶标仪中以468nm激发波长和585nm发射波长测量每个孔的强度。将强度变化与目标糖化合物的浓度绘图，并将数据拟合到单点竞争方程：[0605]y＝min(y)+(max(y)-min(y))/(1+10x-logec50)[0606]以产生硼酸盐化合物-目标糖化合物结合事件的缔合常数。[0607]表1示出了实例1至24与葡萄糖、果糖和乳酸的结合常数。[0608]表1[0609]实例kd(mm)葡萄糖kd(mm)果糖kd(mm)乳酸盐实例125.21.738.3实例23.72.058实例3141.948实例4135.6132.6实例529.411224.8实例63.44.674.1实例74.41.239.5实例8322.2184实例96.510.63261实例1099.8511.48183.47实例11210.8324.7241.65实例12197.612.09201.1实例13371.4517.8196.7实例141.6425.88259.8实例1559.024.851.6实例1788.66.553.52实例1895.46.0467.5实例1943.022.8731.02实例2030.365.8670.27实例21127.3813.54116.85实例2216.1279.52297.3实例2328.09453.36实例2493.79.36134.69[0610]本公开的一个或多个实施例包含以下实施例1至43：[0611]1.一种由式i表示的化合物：[0612]z-r[0613](式i)，[0614]其中，在式i中，[0615]r选自式ff1至ff24；并且[0616]z选自以下之一：[0617]a)nh2或oh，[0618]b)直接或通过任选的连接子与药物物质的共价连接，[0619]c)直接或通过所述任选的连接子与多肽药物物质中的一个或多个氨基酸的n端胺或ε氨基的共价连接，以及[0620]d)由d)由或表示的基团；[0621]其中—是朝向r的共价键；[0622]指数k是在3至14，例如4至12、5至10或6至8的范围内的整数；并且[0623]j是氨基酸或多肽药物物质中的一个或多个氨基酸，其中所述多肽药物物质中的所述一个或多个氨基酸中的每个氨基酸由式i'表示：[0624][0625]其中，在式i'中，[0626]和指示与所述多肽药物物质的剩余部分的连接点；[0627]*指示与z的剩余部分的连接点；并且[0628]指数n是在1至8的范围内的整数，例如1、2、3、4、5、6、7或8，[0629]其中对于式ff1至ff24：[0630][0631][0632]x表示直接或通过所述任选的连接子朝向式i中的z的共价连接；[0633]指数i是在1至20，例如2至18、3至16、4至14、6至12或8至10的范围内的整数；[0634]b1和b2是相同的或不同的，并且各自独立地是由选自式f1至f9的式表示的基团；并且b3是由选自式f1至f11的一者表示的基团，[0635][0636]其中，对于式f1至f9中的每一个：[0637]一个r1表示(c＝o)‑‑‑、s(＝o)(＝o)‑‑‑、(ch2)m(c＝o)‑‑‑或(ch2)m‑‑‑，其中‑‑‑表示与式i中的r的其余部分的共价键；[0638]零个、一个或两个r1各自独立地表示f、cl、br、oh、ch2-nh2、nh2、(c＝o)-nh2、so2ch3、cf3、no2、ch3、och3、o(ch2)mch3、—(so2)nhch3、—(so2)nh(ch2)mch3或ocf3，[0639]指数m是在1至14，例如2至12、3至10、4至8或5至7的范围内的整数；[0640]f5中的一个r1表示b(oh)2，并且[0641]所有剩余的r1均表示h，并且[0642]在式f10中，指数j是在1至13，例如2至12、3至10、4至8或5至7的范围内的整数。[0643]2.一种由式ii表示的化合物：[0644]z-r[0645](式ii)，[0646]其中，在式ii中，或者：[0647](i)r选自式ff25至ff31；[0648]ff25至ff31中的b1和b2是相同的或不同的，并且各自独立地选自式f12至f19；并且[0649]z是nh2，并且不与任何药物物质缀合；[0650]或者[0651](ii)r选自式ff25至ff31；[0652]b1和b2各自独立地选自式f20至f27；并且[0653]z选自以下之一：[0654]a)oh，[0655]b)直接或通过任选的连接子与药物物质的共价连接，[0656]c)直接或通过所述任选的连接子与多肽药物物质中的一个或多个氨基酸的n端胺或ε氨基的共价连接，以及[0657]d)由或表示的基团，[0658]其中—是朝向r的共价键，[0659]指数k是在3至14，例如4至12、5至10或6至8的范围内的整数；并且[0660]j是氨基酸或多肽药物物质中的一个或多个氨基酸，其中所述多肽药物物质中的所述一个或多个氨基酸中的每个氨基酸由式ii'表示；[0661]或者[0662](iii)r选自式ff32至ff33；[0663]ff32中的b1和b2各自独立地选自式f28至f35；[0664]ff33中的b1和b2各自独立地选自式f36至f43；并且[0665]z选自以下之一：[0666]a)药物物质，[0667]b)直接或通过任选的连接子与多肽药物物质中的氨基酸的n端胺或ε氨基的共价连接，以及[0668]c)由c)由或表示的基团，[0669]其中—是朝向r的共价键，[0670]指数k是在3至14，例如4至12、5至10或6至8的范围内的整数；并且[0671]j是氨基酸或多肽药物物质中的一个或多个氨基酸，其中所述多肽药物物质中的所述一个或多个氨基酸中的每个氨基酸由式ii'表示；[0672]其中，对于式ii'：[0673][0674]和指示与所述多肽药物物质的剩余部分的连接点；[0675]*指示与z的剩余部分的连接点；并且[0676]指数n是在1至8，例如2至7、3至6或4至5的范围内的整数；[0677]其中对于式ff25至ff33：[0678][0679]x表示直接或通过所述任选的连接子朝向式ii中的z的共价连接；并且[0680]指数i是在1至20，例如1、2、3、4、2至18、3至16、4至14、6至12或8至10的范围内的整数；[0681]其中，对于式f12至f19中的每一个：[0682][0683]来自b1或b2的一个r1表示直接或通过任选的连接子与药物物质的共价连接；[0684]b1和b2中的每一个中的一个r1是(c＝o)‑‑‑、s(＝o)(＝o)‑‑‑、(ch2)m(c＝o)‑‑‑或(ch2)m‑‑‑，其中‑‑‑表示与式ii中的r的其余部分的共价键；[0685]b1和b2中的每一个中的零个、一个或两个r1独立地表示cooh、f、cl、br、oh、ch2-nh2、nh2、(c＝o)-nh2、so2ch3、cf3、no2、ch3、och3、o(ch2)mch3、—(so2)nhch3、-(so2)nh(ch2)mch3或ocf3；[0686]指数m是在1至14，例如2至12、3至10、4至8或5至7的范围内的整数；并且[0687]所有剩余的r1均表示h；[0688]其中，对于式f20至f25中的每一个：[0689][0690]一个r1是(c＝o)‑‑‑、s(＝o)(＝o)‑‑‑、(ch2)m(c＝o)‑‑‑或(ch2)m‑‑‑，其中‑‑‑表示与式ii中的r的其余部分的共价键；[0691]或者：[0692](a)同一b1和/或b2上的一个或两个r1表示cooh，其中至少一个cooh不与药物物质缀合，和/或[0693](b)一个或两个r1各自独立地表示no2、ch3、och3、o(ch2)mch3、—(so2)nhch3、—(so2)nh(ch2)mch3，其中指数m是在1至14，例如2至12、3至10、4至8或5至7的范围内的整数，并且[0694]零个、一个或两个r1各自独立地表示no2、f、cl、br、oh、ch2-nh2、nh2、(c＝o)-nh2、so2ch3、ch3、cf3或ocf3，并且[0695]所有剩余的r1均表示h；[0696]其中，对于式f26至f27中的每一个：[0697][0698]一个r1是(c＝o)‑‑‑、s(＝o)(＝o)‑‑‑、(ch2)m(c＝o)‑‑‑或(ch2)m‑‑‑，其中‑‑‑表示与式ii中的r的其余部分的共价键；[0699]零个、一个或两个r1各自独立地表示cooh、f、cl、br、oh、ch2-nh2、nh2、(c＝o)-nh2、so2ch3、cf3、no2、ch3、och3、o(ch2)mch3、—(so2)nhch3、—(so2)nh(ch2)mch3或ocf3；[0700]指数m是在1至14，例如2至12、3至10、4至8或5至7的范围内的整数；并且[0701]所有剩余的r1均表示h；[0702]其中，对于式f28至f35中的每一个：[0703][0704]b1中的一个r1表示(c＝o)‑‑‑、s(＝o)(＝o)‑‑‑、(ch2)m(c＝o)‑‑‑或(ch2)m‑‑‑，其中‑‑‑表示直接或通过任选的连接子与式ii中的z的共价连接；[0705]b1和b2中的每一个的一个r1是b1与b2之间的共价连接，其中所述共价连接选自–(s＝o)–、–(s(＝o)(＝o)–、–(cf2)–、–(c＝o)–、—(ch2)msch2co(ch2)k—、—(ch2)ms(ch2)2co(ch2)k—和—(ch2)m(co)nh(ch2)k—；[0706](i)b2中的两个r1基团是cooh并且这两个r1基团不与药物物质缀合，或者(ii)b1和/或b2中的一个或两个r1各自独立地表示no2、ch＝o、ch3、och3、o(ch2)mch3、—(so2)nhch3或—(so2)nh(ch2)mch3；[0707]b1和/或b2中的零个、一个或两个r1各自独立地表示ch＝o、f、cl、br、oh、ch2-nh2、nh2、(c＝o)-nh2、so2ch3、ch3、cf3、chf2或ocf3；[0708]剩余的r1均表示h；[0709]指数k是在1至7，例如2至6或3至5的范围内的整数；并且[0710]指数m是在1至7，例如2至6或3至5的范围内的整数；[0711]其中，对于式f36至f43中的每一个：[0712][0713]b1和b2中的每一个的一个r1是与亚砜亚胺基团的共价连接，使得b1和b2通过所述亚砜亚胺基团连接在一起，并且其中亚砜亚胺的氨基直接通过含酸的连接子或通过任选的连接子与式ii中的z共价连接；[0714](i)b1和/或b2中的两个r1基团是cooh并且这两个r1基团不与药物物质缀合，或者(ii)b1和/或b2中的一个或两个r1各自独立地表示no2、ch＝o、ch3、och3、o(ch2)mch3、—(so2)nhch3或—(so2)nh(ch2)mch3；[0715]b1和/或b2中的零个、一个或两个r1各自独立地表示ch＝o、f、cl、br、oh、ch2-nh2、nh2、(c＝o)-nh2、so2ch3、ch3、cf3、chf2或ocf3；[0716]剩余的r1均表示h；[0717]指数k是在1至7，例如2至6或3至5的范围内的整数；并且[0718]指数m是在1至7，例如2至6或3至5的范围内的整数。[0719]3.一种化合物，其包含药物物质，其中所述药物物质包含胰岛素并且所述胰岛素含有一个或多个由式iii表示的经修饰的氨基酸：[0720]z-r[0721](式iii)，[0722]其中，在式iii中，[0723]r选自式ff1至ff24；并且[0724]z选自任选的连接子、z选自任选的连接子、和[0725]其中—是朝向r的共价键，[0726]指数k是在3至14，例如4至12、5至10或6至8的范围内的整数；并且[0727]j由式iii'描述：[0728][0729]其中，在式iii'中：[0730]和指示与所述胰岛素的剩余部分的连接点；[0731]*指示与z的剩余部分的连接点；并且[0732]指数n是在1至8，例如2至7、3至6或4至5的范围内的整数；[0733]其中对于式ff1至ff24：[0734][0735][0736]x表示直接或通过所述任选的连接子朝向式iii中的z的共价连接；[0737]指数i是在1至20，例如2至18、3至16、4至14、6至12或8至10的范围内的整数；[0738]b1和b2是相同的或不同的，并且各自独立地是由选自式f1至f9的式表示的基团；并且b3是由选自式f1至f11的一者表示的基团；[0739][0740]其中，对于式f1至f9中的每一个：[0741]一个r1表示(c＝o)‑‑‑、s(＝o)(＝o)‑‑‑、(ch2)m(c＝o)‑‑‑或(ch2)m‑‑‑，其中‑‑‑表示与r的其余部分的共价键；[0742]零个、一个或两个r1各自独立地表示f、cl、br、oh、ch2-nh2、nh2、(c＝o)-nh2、so2ch3、cf3、no2、ch3、och3、o(ch2)mch3、—(so2)nhch3、—(so2)nh(ch2)mch3或ocf3；[0743]指数m是在1至14，例如2至12、3至10、4至8或5至7的范围内的整数；[0744]f5中的一个r1表示b(oh)2；并且[0745]所有剩余的r1均表示h，并且[0746]在式f10中，指数j是在1至13，例如2至12、3至10、4至8或5至7的范围内的整数。[0747]4.根据实施例1至3中任一项所述的化合物，其中所述任选的连接子是具有至少一个与r直接缀合的官能团的l-或d-氨基酸，或者所述任选的连接子选自式fl1至fl9：[0748][0749]其中，在式fl1至fl9中：[0750]z”表示朝向z的共价键；[0751]r”表示朝向r的共价键；[0752]p是在1至5的范围内的整数；[0753]q是在1至5的范围内的整数；并且[0754]r是在1至5的范围内的整数。[0755]5.根据实施例1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物是如由实施例1至3所描述的另外修饰的药物物质和/或其中一个或多个胺是各自独立地乙酰化或烷基化的。[0756]6.根据实施例1至3中任一项所述的化合物，其中所述药物物质是包含人胰岛素或其类似物的胰岛素，并且所述胰岛素包含a链和b链。[0757]7.根据实施例1至2中任一项所述的化合物，其中所述药物物质包含多肽药物物质或人肽激素。[0758]8.根据实施例6所述的化合物，其中所述胰岛素包含一个或两个各自独立地添加到胰岛素的所述a链和/或所述b链中的肽序列，并且每个肽序列独立地包含1至20个连续残基，例如2至18、3至16、4至14、6至12或8至10个连续残基。[0759]9.根据实施例6所述的化合物，其中所述胰岛素包含2至10个如由式i、ii或iii所描述各自独立地被修饰的氨基酸。[0760]10.根据实施例6所述的化合物，其中所述胰岛素包含各自独立地由式i、ii或iii所描述的一种或多种修饰，其中所述一种或多种修饰中的每种修饰定位于：[0761](i)具有附加到胰岛素的所述a链和/或所述b链的n端和/或c端的至多20个残基的多肽的氨基酸的侧链上和/或所述多肽的n端；和/或[0762](ii)所述胰岛素a链或b链中的b1、b21、b22、b29、a1、a22或a3残基中的4个残基内；和/或[0763](iii)附加或整合到胰岛素的所述a链和或所述b链中的多肽的氨基酸的侧链上和/或所述多肽的n端，其中所述多肽包含序列(x2)nx1(x2)m(seqidno:3)，其中：x1是赖氨酸残基，在所述赖氨酸残基中，所述赖氨酸残基的侧链如由式i、ii或iii所描述被修饰；每个x2独立地选自氨基酸k、p、e、g、n、m、a、r、l、w、s、f、v、c、h、d、i、y、q、t或x1的组；指数m是在0至20(例如，1至18、2至16、3至14、4至12、5至10或6至8)的范围内的整数；并且指数n是在0至18(例如，1至16、2至14、3至12、4至10、5至9或6至8)的范围内的整数。seqidno:3表示多肽序列的最长变体，并且涵盖其较短子序列。[0764]11.一种缀合物，其包含根据实施例1至2中任一项所述的化合物，其中根据实施例1至2中任一项所述的化合物直接或通过共价连接子与药物物质缀合，条件是当在式ii中z是nh2时所述缀合不通过z来进行。[0765]12.根据实施例1至3中任一项所述的化合物，其中根据实施例1至3中任一项所述的化合物用作用于制造实施例1至11中的任何化合物的中间体化合物。[0766]13.根据实施例5至6中任一项所述的化合物，其中所述化合物含有一种或多种如由式iv、v或vi所描述的修饰，[0767]其中对于式iv：[0768][0769]和指示与所述药物物质的剩余部分的连接点；[0770]指数n是在1至8，例如2至7、3至6或4至5的范围内的整数；并且[0771]r选自由以下组成的组：式f111、f222、f333、f444和f555：[0772][0773]其中在式f111、f222、f333、f444和f555中：[0774]指数n是在1至8，例如2至7、3至6或4至5的范围内的整数；[0775]与r1连接的每个碳原子独立地具有(r)或(s)立体化学；[0776]每个r1独立地选自—h、—or3、—n(r3)2、—sr3、—oh、—och3、—or5、nhc(o)ch3、—ch2r3、—c(o)nhoh、—nhc(o)ch3、—ch2oh、—ch2or5、—nh2、—ch2r4、-or8、—r6、—r8和—r7，[0777]每个r3独立地选自—h、乙酰基、磷酸根、—r2、—so2r2、—s(o)r2、—p(o)(or2)2、—c(o)r2、—co2r2和—c(o)n(r2)2，[0778]每个r2独立地选自—h、任选取代的c1-6脂肪族环、任选取代的苯环、任选取代的具有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环、具有1至2个选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元杂环以及与式iv中的r的烷基或酰胺共价连接，[0779]每个r4独立地选自—h、—oh、—or3、—n(r3)2、—or5和—sr3；[0780]每个r5独立地选自单糖、二糖、三糖、戊糖和己糖，[0781]每个r6独立地选自—ncoch2—、—(och2ch2)n—、—o—c1-9亚烷基和经取代的c1-9亚烷基，在所述经取代的c1-9亚烷基中，一个或多个亚甲基任选地被—o—、—(ch2)n—、—och2—、—n(r2)c(o)—、—n(r2)c(o)n(r2)—、—so2—、—so2n(r2)—、—n(r2)so2—、—s—、—n(r2)—、—c(o)—、—oc(o)—、—c(o)o—、—c(o)n(r2)—或—n(r2)so2n(r2)—替代，其中指数n是在1至8，例如2至7、3至6或4至5的范围内的整数，[0782]每个r7独立地选自—n(r2)2、—f、—cl、—br、—i、—sh、—or2、—sr2、—nh2、—n3、—c≡cr2、—ch2c≡ch、—c≡ch、—co2r2、—c(o)r2、—oso2r2—n(r2)2、—or2、—sr2、—ch3、—ch2nh2以及与式iv中的r的直接连接，[0783]r8是(i)l-丝氨酸、d-丝氨酸、l-苏氨酸、d-苏氨酸、l-别苏氨酸或d-别苏氨酸之一的侧链并且对应于式iv中的r，其中在式iv中指数n＝1；(ii)与赖氨酸、半胱氨酸、2,3-二氨基丙酸的c端的酰胺连接；或(iii)—ch2c(ch2oh)2ch2nh2，并且[0784]结构f111、f222、f333、f444和/或f555任选地包含一个或多个乙酰基、乙炔、丙酮化物和/或频哪醇保护基团；[0785]其中对于式v：[0786][0787]和指示与所述药物物质的剩余部分的连接点；[0788]指数n是在1至8，例如2至7、3至6或4至5的范围内的整数；[0789]r表示x-y，[0790]其中x是选自由以下组成的组的共价连接：三唑、酰胺键、亚胺键或硫醚键；[0791]y选自由式f200至f203表示的结构组成的组：[0792][0793]x1表示朝向x的共价键；[0794]x2表示sh、oh或nh2；[0795]指数m是在1至8，例如2至7、3至6或4至5的范围内的整数；并且[0796]指数n是在1至8，例如2至7、3至6或4至5的范围内的整数；[0797]其中对于式vi：[0798][0799]和指示与所述药物物质的剩余部分的连接点；[0800]指数n是在1至8，例如2至7、3至6或4至5的范围内的整数；[0801]z选自由以下组成的组：氨基酸、—(ch2)p—、—ch2(och2ch2)p—、—sch2—、—s(ch2)2—、—nh—、—nh(co)—、—(co)nh—、—s(ch2)knh—、—三唑—(ch2)k—nh—、三唑、酰胺键、亚胺键和硫醚键；[0802]指数k是在3至5的范围内的整数；[0803]指数p是在1至8，例如2至7、3至6或4至5的范围内的整数；并且[0804]r选自由式f203至f205表示的结构组成的组：[0805][0806]其中x3表示朝向z的共价键；[0807]x4表示sh、oh或nh2；[0808]指数q是在1至8，例如2至7、3至6或4至5的范围内的整数；并且[0809]指数m是在1至8，例如2至7、3至6或4至5的范围内的整数。[0810]14.一种制造根据实施例1至13中任一项所述的化合物的方法，其中任选地，b1和b2首先与由ff1至ff33表示的结构之一缀合，并且然后所得缀合物与药物物质共价连接，或者任选地，由ff1至ff33表示的结构首先与药物物质缀合，并且此后b1和b2与ff1至ff33中的对应结构共价连接。[0811]15.一种将根据实施例1至13中任一项所述的化合物作为治疗剂或预防剂施用于人类受试者的方法。[0812]16.根据实施例1至13中任一项所述的化合物，其中一个或多个胺基是独立地乙酰化或烷基化的。[0813]17.根据实施例6所述的化合物，其中所述胰岛素包含各自独立地由式i、ii或iii所描述的两种、三种或四种修饰。[0814]18.根据实施例1至3所述的化合物，其中所述药物物质是人多肽激素或肽，所述肽包含与一种、两种、三种或四种不同的人肽激素的至少10％同源性并且包含双重或三重激动剂、基于一种或多种人多肽激素的杂合合成肽或其类似物。[0815]19.根据实施例1至3所述的化合物，其中所述药物物质是胰岛素，并且所述b链的残基21处的氨基酸是由式i、ii或iii所表示的经修饰的氨基酸。[0816]20.根据实施例1至3所述的化合物，其中所述药物物质是胰岛素，并且其中位于胰岛素的所述b链的残基22的4个残基内的一个或多个残基各自独立地由式i、ii或iii表示，并且多肽中的附加到b链和/或a链的c端和/或n端的一个或多个另外的残基独立地由式i、ii或iii表示。[0817]21.根据实施例1至3所述的化合物，其中所述药物物质是胰岛素，其中所述经修饰的氨基酸替代a链和/或b链的肽序列中的给定残基处的氨基酸，或者所述经修饰的氨基酸在所述a链和/或所述b链的所述肽序列的末端和/或内部附加到所述a链和/或所述b链的所述肽序列。[0818]22.根据实施例1至3和13所述的化合物，其中所述药物物质是胰岛素，并且所述b链的残基21处的氨基酸是由式iv、v或vi所表示的经修饰的氨基酸，并且所述a链的c端处的残基由式i、ii或iii所表示。[0819]23.根据实施例1至3和13所述的化合物，其中所述药物物质是胰岛素，其中位于所述a链的c端的4个残基内的或者附加到a链的c端的一个或多个残基各自独立地由式i、ii或iii表示，并且位于所述b链的残基22的4个残基内的一个或多个残基各自独立地由式iv、v或vi表示。[0820]24.根据实施例1至3和13所述的化合物，其中所述药物物质是胰岛素，其中位于所述a链的c端的4个残基内的或者附加到a链的c端的一个或多个残基各自独立地由式iv、v或vi表示，并且位于所述b链的残基22的4个残基内的一个或多个残基各自独立地由式i、ii或iii表示。[0821]25.根据实施例1至3和13中任一项所述的化合物，其中所述药物物质是胰岛素，其中两个经修饰的氨基酸被引入到所述胰岛素b链的介于b链的c端半胱氨酸与b链的c端之间的任何位置处，并且两个另外的经修饰的氨基酸被引入所述胰岛素a链的任何位置，包含附加到所述a链的一端或两端。[0822]26.根据实施例1至3和13中任一项所述的化合物，其中所述药物物质是胰岛素，其中(i)位于所述b链的残基21的4个残基内和/或(ii)位于所述a链和/或所述b链的所述n端或所述c端的6个残基内和/或(iii)位于所述a链的残基13的4个残基内和/或(iv)各自独立地由式i、ii、iii、iv、v或vi表示的一个或多个残基以及位于所述a链的所述c端的4个残基内的一个或多个残基各自独立地由式i、ii、iii、iv、v或vi表示。[0823]27.根据实施例1、2或3中任一项所述的经修饰的胰岛素，其中b链的在b1至b29的范围内的两个或更多个氨基酸被天然或非规范或人工氨基酸替代。[0824]28.根据实施例1至3和13中任一项所述的化合物，其中所述药物物质是胰岛素，其中a链或b链的一个或多个氨基酸被天然或非规范氨基酸替代。[0825]29.根据实施例1至3和13中任一项所述的化合物，其中所述药物物质是胰岛素，其中所述胰岛素直接或通过任选的连接子进一步与包含至多31个氨基酸的多肽缀合。[0826]30.根据实施例1至3和13中任一项所述的化合物，其中所述药物物质是胰岛素，其中所述胰岛素在所述a链或所述b链的所述n端或所述c端处与包含至多31个氨基酸的多肽缀合。[0827]31.根据实施例1至3和13中任一项所述的化合物，其中所述药物物质是胰岛素，其中所述胰岛素在所述a链或所述b链的所述n端或所述c端处与包含至多31个氨基酸的多肽缀合，并且所述多肽通过肽键与所述胰岛素连接。[0828]32.根据实施例1至3和13中任一项所述的化合物，其中所述药物物质是胰岛素，其中所述胰岛素直接或通过任选的连接子进一步与包含至多31个氨基酸的多肽缀合，并且其中所述多肽的一对或多对侧链是共价连接的，并且在其某些实施例中，所述侧链之间的共价键是选自由以下组成的组的键：三唑键、由叠氮化物-炔烃环加成产生的键、二硫键、硫酯键、肟键、酰胺键、内酰胺键、酯键、烯烃键、亚胺键、酯键和硫醚键。[0829]33.根据实施例1至3和13中任一项所述的化合物，其中所述药物物质是胰岛素，其中式i中的r中的至少一个伯胺或一个仲胺基团通过酰胺键与l-和d-γ-谷氨酸的侧链共价缀合，并且所述谷氨酸的n端通过酰胺键与含有3至16个碳(例如，4至14、5至12、6至11或7至9个碳)的未经取代的或经单取代的二酸烷基链共价缀合。[0830]34.根据实施例2所述的经修饰的胰岛素，其中对于式ff25，所述指数i是0。[0831]35.根据实施例1至3和13中任一项所述的化合物，其中所述药物物质是胰岛素，其中1至10个氨基酸被附加到胰岛素的多肽序列并且这些氨基酸被附加到胰岛素的b链的残基1的n端，并且其中在残基1的n端处插入的残基是由式i、ii或iii所描述的经修饰的氨基酸。[0832]36.根据实施例1至3和13中任一项所述的化合物，其中所述药物物质是胰岛素，其中1至10个氨基酸被附加到胰岛素的b链的c端，并且其中所述胰岛素的位置b29处的残基是由式i所描述的经修饰的氨基酸。[0833]37.根据实施例1至3和13中任一项所述的化合物，其中所述药物物质是胰岛素，其中至多6个残基被附加到胰岛素的多肽序列上，并且其中那些残基中的至少两个残基是由式i至vi所描述的经修饰的氨基酸。[0834]38.根据实施例1至3和13中任一项所述的化合物，其中所述药物物质是胰岛素，并且所述胰岛素被修饰为具有4或5个分子内二硫键。[0835]39.根据实施例1至3和13中任一项所述的化合物，其中所述药物物质是胰岛素，并且使用酶将所述胰岛素与多肽连接。[0836]40.根据实施例1至3和13中任一项所述的化合物，其中所述药物物质是胰岛素，并且使用酶将所述胰岛素与包含至多31个氨基酸的非硼化多肽连接。[0837]41.根据实施例1至3和13中任一项所述的化合物，其中所述药物物质是胰岛素，所述胰岛素与包含至多31个氨基酸的多肽连接，并且所述多肽序列中的至少两个氨基酸的侧链是一起或通过任选的连接子共价连接的。[0838]42.根据实施例1至3和13中任一项所述的化合物，其中所述药物物质是胰岛素，并且所述胰岛素使用酰胺键与由式f411至f416所描述的结构或包含其中f411使用酰胺键进一步与由式f412至f416所描述的结构共价缀合的结构的结构共价缀合，[0839][0840]其中r表示所述经修饰的胰岛素的n端中的伯胺或仲胺，或经修饰的胰岛素中的氨基酸子集的侧链中的伯胺或仲胺，并且其中与r的连接是朝向所述经修饰的胰岛素的连接点；指数n表示在1至14(例如，2至12、3至10、4至8或5至7)的范围内的整数，指数m表示在1至12(例如，3至10、4至8或5至7)的范围内的整数，指数o表示在1至6(例如，2至5或3至4)的范围内的整数，指数p表示在1至12(例如，3至10、4至8或5至7)的范围内的整数，z表示以下之一：–(c＝o)-oh、-nh2、胆固醇、7-oh胆固醇、7,25-二羟基胆固醇、胆酸、鹅去氧胆酸、石胆酸、脱氧胆酸、甘氨胆酸、甘氨脱氧胆酸、葡糖石胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。[0841]43.根据实施例1至3和13中任一项所述的化合物，其中所述药物物质包含由式fx15至fx28表示的结构中的一种或多种结构：[0842][0843]其中，[0844]每个r1独立地选自h、nh2、no2、cl、cf3、i、coch3、cn、c≡ch、n3或br；[0845]每个r2独立地选自cf3、h或ch3；[0846]每个r3独立地选自c≡ch、h、n3或乙烯基；[0847]每个r4独立地选自nh2、r2或r3；[0848]每个r5独立地选自s或nh；并且[0849]所述指数n是在1至4，例如2至3的范围内的整数。[0850]虽然已经结合某些示例实施例描述了本公开，但应理解的是，本公开不限于所公开的实施例，而是相反，旨在涵盖以下权利要求和其等效物的精神和范围内所包含的各种修改和等效布置。当前第1页12当前第1页12