专利名称:通过血清视黄醇、血清视黄醇结合蛋白(rbp)和/或血清视黄醇-rbp调节治疗眼部疾病的 ...的制作方法
技术领域：
本文所述的方法和组合物涉及眼部疾病的治疗。
背景技术：
视觉循环或类视黄醇循环是一系列由光驱动和酶催化的反应，其中活性的视觉生色团视紫质被转变成全反式异构体，然后又随即再生。循环的一部分发生在视杆的外节，而循环的一部分发生在视网膜色素上皮细胞(RPE)中。该循环的组分包括各种脱氢酶和异构酶，以及在光感受体和RPE之间运输中间体的蛋白质。
与视觉循环有关的其他蛋白质负责运输、清除和/或处理由于视觉循环的类视黄醇例如全反式视黄醛(atRAL)的过量产生而蓄积的化合物和毒性产物。例如，N-亚视黄基-N-视黄基乙醇胺(A2E)来源于全反式视黄醛和磷脂酰乙醇胺的缩合。尽管光感受器和RPE对一定水平的发射橙色的荧光团是耐受的，但如果过量仍会导致不良反应，包括脂褐素的产生，和在黄斑下可能出现玻璃抚。参见,例如Finnemann, S.C., Proc.Natl.Acad.Sci,99 =3842-47(2002)。此外，A2E对RPE可能是有细胞毒性的，这会导致对视网膜的损害和破坏。玻璃疣是细胞外沉着物，其蓄积于RPE下面，是发展成与年龄相关的黄斑变性的危险因子。参见，例如 Crabb ，J.W.，等人，Proc.Natl.Acad.Sc1.,99:14682-87 (2002)。因此，清除和处理来自于视觉循环副反应的毒性产物是十分重要的，因为一些证据表明，过度蓄积的毒性产物是与黄斑变性和视网膜营养不良有关的症状的部分原因。
与年龄相关的黄斑变性一般分为两类:湿性和干性。干性黄斑变性在所有病例中占约90%，也称做萎缩性、非渗出性、或玻璃疣性黄斑变性。在干性黄斑变性中，玻璃疣典型地蓄积于视网膜的RPE组织下。然后，当玻璃疣干扰黄斑中光感受器的功能时，就会发生视觉丧失。该型的黄斑变性导致在很多年中视觉逐渐丧失。
湿性黄斑变性占所有病例的约10%，也称作脉络膜新血管生成，视网膜下新生血管形成，渗出性、或盘状变性。在湿性黄斑变性中，在黄斑下可以形成异常的血管生长；这些血管可以渗漏出血液和液体进入黄斑中并损害感光细胞。研究表明，干性黄斑变性可以导致湿性黄斑变性。湿性黄斑变性可快速发展，导致对中央视觉的严重损害。
Stargardt病，也称作Stargardt黄斑营养不良或黄点状眼底,是最频繁遇到的青少年发作型的黄斑营养不良。研究表明，该病症作为常染色体隐性遗传性状在ABCA4基因(也称作ABCR基因)中传递。该基因是基因的ABC超家族中的一员，其编码与广谱物质的能量依赖性跨膜传输有关的跨膜蛋白质。
Stargardt病的症状包括中央视觉的减退和暗适应困难，这些问题一般随着年龄的增大而恶化，使得许多受到Stargardt病困扰的人视力丧失了 20/100到20/400。由于全反式视黄醛过度产生的潜在可能，通常要求患有Stargardt病的人避开亮光。
诊断Stargardt病的方法包括观测黄斑中出现的衰退的萎缩性或“青铜钼”外观，以及在出现萎缩的中央黄斑损害区周围的视网膜内发生的大量淡黄白色斑的存在。其他诊断检测包括使用视网膜电流图、眼电图、和暗适应测试。另外，可以用荧光素血管造影片来确认该诊断。在后一个测试中观测到的“暗”或“沉默”脉络膜的出现，与脂褐素在患者视网膜色素上皮中的蓄积有关，这正是黄斑变性的早期症状之一。
当前，对于黄斑变性和黄斑营养不良的治疗选择是很有限的。一些患有干性AMD的患者对于高剂量的维生素和矿物质产生应答。此外，一些研究表明，玻璃疣的激光光凝术阻止或延缓了玻璃疣的发展，玻璃疣可以导致干性AMD更加严重的症状。最后，一些研究表明，体外电流渗法(rheophoresis)对于患有干性AMD的患者是有益的。
然而，上述的成功是很有限的，人们仍然强烈地要求有新的方法和治疗来对付和限制与黄斑变性和营养不良有关的视觉丧失。
发明简述
本发明提供方法、组合物和制剂，用于(a)治疗眼部病症，和(b)控制预示(例如危险因子)或与这些眼部病症有关的症状，其中该组合物和制剂在用于治疗眼部疾病或控制预示(例如危险因子)或与这些 眼部病症有关的症状的浓度下不直接抑制或拮抗任意的视觉循环蛋白。在一个方面，这些方法和制剂包含视黄基衍生物的使用。在另外的方面，该方法和制剂包括使用试剂来通过降低患者体内的血清视黄醇、血清视黄醇结合蛋白(RBP)和/或血清视黄醇-RBP水平来治疗眼部疾病。在另外的方面，眼部疾病是视网膜病。在另外的方面，眼部疾病是基于脂褐素的视网膜疾病。在另外的方面，基于脂褐素的视网膜疾病是黄斑变性、黄斑营养不良和视网膜营养不良。在另外的方面，该方法和制剂用于保护哺乳动物的眼免遭光的损害；在另外的方面，该方法和制剂用于限制哺乳动物眼中的全反式视黄醛、N-亚视黄基-N-视黄基乙醇胺、N-亚视黄基-磷脂酰乙醇胺、二氢-N-亚视黄基-N-视黄基-磷脂酰乙醇胺、N-亚视黄基-N-视黄基-磷脂酰乙醇胺、二氢-N-亚视黄基-N-视黄基-乙醇胺、N-亚视黄基-磷脂酰乙醇胺、脂褐素、地理性萎缩、暗点、光感受器变性和/或玻璃疣的形成。在另外的方面，这些方法和制剂包括使用可以导致患者中视杆占优势的最大ERG a波振幅减小的药剂。在另外的方面，该方法和制剂与其他治疗方式组合使用。
在另一个方面是一种治疗基于脂褐素的视网膜疾病的方法，包括调节哺乳动物体内的视黄醇、RBP和/或视黄醇-RBP的血清水平，包括下列实施方案，其中(a)基于脂褐素的视网膜疾病是青少年黄斑变性，包括Stargardt病；(b)基于脂褐素的视网膜疾病是干性与年龄相关的黄斑变性；(c)基于脂褐素的视网膜疾病是视锥-视杆营养不良；(d)基于脂褐素的视网膜疾病是视网膜色素变性；(e)基于脂褐素的视网膜疾病是湿性与年龄相关的黄斑变性；(f)基于脂褐素的视网膜疾病是或存在地理性萎缩和/或光感受器变性；或(g)基于脂褐素的视网膜疾病是基于脂褐素的视网膜变性。
在另一个方面是在哺乳动物中治疗基于脂褐素的视网膜疾病的方法，包括将哺乳动物中血清视黄醇、血清视黄醇结合蛋白(RBP)和/或血清视黄醇-RBP水平降低期望的百分比。在一些实施方案中，血清视黄醇、血清视黄醇结合蛋白(RBP)和/或血清视黄醇-RBP降低的期望的百分比是相对于治疗前的水平；在可替代的实施方案中，血清视黄醇、血清视黄醇结合蛋白(RBP)和/或血清视黄醇-RBP降低的期望的百分比是相对于预定的阈水平。在一些实施方案中，血清视黄醇、血清视黄醇结合蛋白(RBP)和/或血清视黄醇-RBP降低的期望的百分比是至少约10%，至少约20%，至少约30%，至少约40%，至少约50%，至少约60 %，至少约70 %或至少约80 %。在一些实施方案中，血清视黄醇、血清视黄醇结合蛋白(RBP)和/或血清视黄醇-RBP降低的期望的百分比不超过约30%，不超过约40%，不超过约50 %，不超过约60 %，不超过约70 %，不超过约80 %，不超过约85 %，不超过约90 %或不超过约95%。在一些实施方案中，血清视黄醇、血清视黄醇结合蛋白(RBP)和/或血清视黄醇-RBP降低的期望的百分比是治疗前基线值的约20到约75%。在一些实施方案中，血清视黄醇、血清视黄醇结合蛋白(RBP)和/或血清视黄醇-RBP降低的期望的百分比维持至少I周,至少I个月，至少6个月，至少I年，哺乳动物的终生。
在另一个方面是在哺乳动物中治疗基于脂褐素的视网膜疾病的方法，包括将哺乳动物的血清视黄醇、血清视黄醇结合蛋白(RBP)和/或血清视黄醇-RBP水平维持在期望的范围内。在一些实施方案中，血清视黄醇、血清视黄醇结合蛋白(RBP)和/或血清视黄醇-RBP的期望的范围是大于导致与维生素A缺乏有关的疾病或病症的水平，并小于在哺乳动物的至少一只眼中A2E蓄积增加的水平。在一些实施方案中，在哺乳动物的至少一只眼中A2E蓄积增加时血清视黄醇、血清视黄醇结合蛋白(RBP)和/或血清视黄醇-RBP的水平是治疗前血清视黄醇、血清视黄醇结合蛋白(RBP)和/或血清视黄醇-RBP水平的至少约10 %，至少约20 %，至少约30 %，至少约40 %，至少约50 %，至少约60 %，至少约70 %或至少约80%。在一些实施方案中， 导致与维生素A缺乏有关的疾病或病症的血清视黄醇，血清视黄醇结合蛋白(RBP)和/或血清视黄醇-RBP的水平是不超过治疗前血清视黄醇，血清视黄醇结合蛋白(RBP)和/或血清视黄醇-RBP水平的约30 %，不超过约40 %，不超过约50 %，不超过约60 %，不超过约70 %，不超过约80 %，不超过约85 %，不超过约90 %或不超过约95%。在一些实施方案中，血清视黄醇、血清视黄醇结合蛋白(RBP)和/或血清视黄醇-RBP降低的期望的百分比是在治疗前基线值的约20%到约75%。在一些实施方案中，血清视黄醇、血清视黄醇结合蛋白(RBP)和/或血清视黄醇-RBP降低的期望的百分比维持至少I周，至少I个月，至少6个月，至少I年，哺乳动物的终生。在一些实施方案中，哺乳动物中血清视黄醇，血清视黄醇结合蛋白(RBP)和/或血清视黄醇-RBP水平是以周期水平测定的，以确保血清视黄醇，血清视黄醇结合蛋白(RBP)和/或血清视黄醇-RBP水平维持在期望的范围内。
在另一个方面是在哺乳动物中治疗基于脂褐素的视网膜疾病的方法，包括在哺乳动物的至少一个RPE中将视黄醇水平降低期望的百分比。在一些实施方案中，视黄醇降低的期望的百分比是相对于治疗前的水平；在可替代的实施方案中，视黄醇降低的期望的百分比是相对于预定的阈水平。在一些实施方案中，视黄醇降低的期望的百分比是至少约10 %，至少约20 %，至少约30 %，至少约40 %，至少约50 %，至少约60 %，至少约70 %或至少约80%。在一些实施方案中，视黄醇降低的期望的百分比不超过约30%，不超过约40 %，不超过约50 %，不超过约60 %，不超过约70 %，不超过约80 %，不超过约85 %，不超过约90%或不超过约95%。在一些实施方案中，RPE视黄醇降低的期望的百分比是治疗前基线的约20%到约75%。在一些实施方案中，视黄醇降低的期望的百分比维持至少I周，至少I个月，至少6个月，至少I年，哺乳动物的终生。
血清视黄醇、血清RBP和血清视黄醇-RBP的水平是相关的。这些生物学物质任一的水平降低将导致另外两种生物学物质的水平降低。因此，在下文中，“血清视黄醇”指血清视黄醇、血清RBP和血清视黄醇-RBP中的任一种或全部。
在另外的一个方面，通过下列方法调节哺乳动物体内血清视黄醇水平，包括给哺乳动物施用至少一次有效量的具有式(I)结构的第一化合物:
权利要求
1.有效量的N-(4-羟基苯基)视黄酰胺(HPR)或N-(4-甲氧基苯基)视黄酰胺(MPR)在制备用于治疗人类个体Stargardt病的药物中的用途，其中所述药物使得该人类个体的血清视黄醇水平相对于治疗前水平降低至少20%。
2.根据权利要求
1所述的用途，其中所述人类个体携带突变的ABCA4基因。
3.根据权利要求
1中任一项所述的用途，其中所述血清视黄醇水平相对于治疗前水平降低至少50%。
4.根据权利要求
1中任一项所述的用途，其中所述血清视黄醇水平降低保持至少6个月。
5.根据权利要求
1中任一项所述的用途，其中所述血清视黄醇水平降低保持至少I年。
6.根据权利要求
1所述的用途，其中N-(4-羟基苯基)视黄酰胺(HPR)被用来制备所述药物。
7.根据权利要求
1-6中任一项所述的用途，其中所述药物是一种适于全身性地施用于人的剂型。
8.根据权利要求
7所述的用途，其中所述药物是一种适于经口服施用于人的剂型。
9.根据权利要求
8所述的用途，其中所述药物的剂型为片剂、粉末、丸剂、糖锭、胶囊、凝胶、糖浆、酏剂、浆液或悬浮液。
10.根据权利要求
9所述的用途，其中所述药物通过多次给药。
11.根据权利要求
9所述的用途，其中所述药物还包含溶血磷脂胆碱、甘油一酯和脂肪酸。
12.根据权利要求
9所述的用途，其中所述药物还包含玉米油和非离子表面活性剂。
13.根据权利要求
1-6中任一项所述的用途，其中所述药物还包含至少一种选自降低人的RBP水平的试剂、降低人的TTR水平的试剂、一氧化氮诱导物、抗炎剂、生理可接受的抗氧化剂、生理可接受的矿物质、带负电荷的磷脂、类胡萝卜素、抗血管生成药、基质金属蛋白酶抑制剂、和13-顺式维甲酸的另外试剂。
14.根据权利要求
13所述的用途，其中所述一氧化氮诱导物是他汀类药物。
15.根据权利要求
13所述的用途，其中所述抗血管生成药是白藜芦醇或其他反式二苯乙烯化合物。
专利摘要
降低血清视黄醇、血清RBP和/或血清视黄醇-RBP水平的化合物，可以用于治疗与在视觉循环过程中蓄积的废物的过度产生有关的疾病。本发明描述了方法和组合物，其中使用这些化合物和它们的衍生物来治疗例如黄斑变性和营养不良，或减轻与这些眼部疾病有关的症状。这些化合物和它们的衍生物可以作为单药剂治疗使用，或者与其他药剂或治疗联合使用。
文档编号A01N31/04GKCN101252924 B发布类型授权 专利申请号CN 200680031233
公开日2013年6月19日 申请日期2006年7月10日
发明者K·威德, J·利希特, N·L·马塔 申请人:矫正诊疗公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan专利引用 (5), 非专利引用 (3),