专利名称:直肠给药剂型的制备方法
本发明是关于直肠给药的剂型(特别是栓剂)的制备方法，该剂型中含有作为有效成分的β-内酰胺类抗菌素、赋形剂和增效剂，增效剂为可促进抗菌素在直肠内吸收的物质，因而能使血液中含有药理学上有效量的抗菌素。
应用直肠给药的剂型(如栓剂)来输送口服给药无效的β-内酰胺类抗菌素是已知的方法。该栓剂通常是由抗菌素、赋形剂和能促进抗菌素在直肠内吸收的物质所组成，赋形剂可以是较长碳键(C12～C18)的脂肪酸甘油酯混合物，如Witepsol类(例如Witepsol H-15)混合物。为了促进抗菌素栓剂的吸收，曾经应用过例如4-(二丙基氨磺酰基)苯甲酸和碳链长度为C13～C14的脂肪酸。此外，应用碳链长度为C2～C12的脂肪酸甘油酯混合物作为增效剂也有报道。
为了促进直肠吸收β-内酰胺类抗菌素，本发明中应用的增效剂为鹅脱氧胆酸或它的钠盐。
本发明直肠给药剂型的配方中，应用的赋形剂为高级脂肪酸甘油酯，尤其是C12～C18脂肪酸甘油酯的混合物，最好为具有奇数碳原子的脂肪酸甘油酯的混合物。
在该领域中，报道的已知抗菌素具有β-内酰胺环作为中心环体系。例如，报道了具有一般式Ⅰ的化合物以及它的水合物。
其中R1为氢或为有选择取代的低级烷基，R2为SO-3M+，M+为一质子或为药学上可以接受的阳离子，R3为酰氨基或低级羟烷基;或者R1和R2一起与它们所连接的β-内酰胺环(氮杂环丁酮)共同代表具有式Ⅰa的化合物，
其中X代表-S-、-O-、-SO-、-SO2-或-CH2-，Y代表基团
其中带有-COOE基团的碳原子连接到β-内酰胺环的氮原子上，Z为氢、囟素、低级烷氧基或-CH2-T基团，T为氢、低级链烷酰氧基、吡啶鎓基、甲酰基氨基吡啶鎓基或氨基吡啶鎓基、氨基甲酰氧基、叠氮基、氰基、羟基、能被取代的-S-苯基、或-S-het基团，其中het代表有选择取代的五元或六元杂环，并且E代表氢或代表药学上可以接受的能形成酯的基团或能形成盐的阳离子。
最好的β-内酰胺类抗菌素有包括头孢三嗪、头孢孟多和头孢唑啉在内的头孢菌素类，包括卡如莫勒(Carumonam)在内的单β-内酰胺类和包括哌拉西林和美洛西林在内的青霉素类。
在本发明最好的实施方案中，β-内酰胺类抗菌素应用头孢三嗪。
在直肠给药剂型的配方中，最好的赋形剂是甘油酯混合物，该混合物主要是由C12～C18的饱和脂肪酸(最好为奇数碳原子的饱和脂肪酸)的三甘油酯所组成。最好的甘油酯混合物是Witepsol类，特别是Witepsol H-15。Witepsol类的实例如下
本发明直肠给药的剂型中，最好含有约25毫克至2000毫克，尤其是约50毫克至500毫克的有效成分[如头孢三嗪、头孢孟多、美洛西林、头孢唑啉、哌拉西林或卡如莫勒(Carumonam)]。
在本发明直肠给药的剂型中，有效成分/赋形剂的比例通常可在约3∶1和1∶20之间变化，在约1∶1和1∶3之间较好，最好为约1∶2。有效成分/增效剂的比例一般在约1∶2和24∶1之间，在约2∶1和8∶1之间较好，最好为约4∶1。
以β-内酰胺类抗菌素为基础，直肠给药剂型优先选用含有1份β-内酰胺类抗菌素，约1～3份赋形剂和约0.125～0.5份增效剂，最好含有1份β-内酰胺类抗菌素，约2份赋形剂和约0.25份增效剂。典型的直肠给药的剂型含有500毫克β-内酰胺类抗菌素，1275毫克赋形剂和125毫克增效剂。
本发明直肠给药的药用配方一般以直肠给药的栓剂形式应用，或者通过将有药理作用的有效成分，鹅脱氧胆酸或其钠盐、赋形剂和其它成分分散在油脂性的液体载体内而制得流体制剂(如悬浮剂、软膏、凝胶、乳油等)，并将这些制剂装填在直肠给药的软明胶胶囊内，或装在注射器内，或装在管中应用，例如可以灌肠剂形式应用。
为了得到所需的稠度，本发明直肠给药的剂型还可含有已被熟知的辅助剂。此外，还可含有水浴性载体，如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油明胶、甲基纤维素或羧甲基纤维素。也可考虑加入湿润剂，如非离子型湿润剂，例如聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯(如脂肪酸的单、双或三甘油酯混合物)，以及聚氧乙烯高级醇酯，或者为阴离子型湿润剂，例如低级烷基磺酸酯，或者为阳离子型表面活性剂。此外，直肠给药的剂型还可以含有合适的乳化剂、分散剂、调节粘度剂和着色剂。
上述剂型可以按照本发明所述方法制备通过温热(如温热至45℃以上，最好温热至约45℃～60℃)，使赋形剂熔融，将增效剂、有效成分均匀地分散到熔融的赋形剂中，并且如果需要，可将直肠给药制剂中常用的药用辅助剂分散在所得到的熔融物质中，并将所得的分散剂配制成直肠给药的剂型，如栓剂、直肠给药胶囊剂或其它直肠给药剂型。
将有效成分加到本发明的直肠给药的剂型中时，应用由下列成分组成的头孢三嗪栓剂，其有效成分的高生物用度，可以由下面详细叙述的方法表明。
头孢三嗪二钠盐三水合物 600毫克 600毫克[相当于头孢三嗪502.2毫克(83.7%)]Witepsol H-15 2675毫克 1275毫克鹅脱氧胆酸，钠盐 125毫克 125毫克- -3400毫克 2000毫克在狒狒模型中，应用静脉注射作标准，头孢三嗪的生物利用度按下述方法测定为了进行静脉注射给药，首先给狒狒皮下注射氯胺酮盐酸盐(5-10毫克/公斤)镇静剂。然后，在抽取零时血样之后，将1毫升头孢三嗪溶液注入狒狒腿背上部隐静脉。
在直肠给药之前，使狒狒禁食24小时。在抽取零时血样之后，应用一玻璃棒将上述栓剂推入直肠。用带子将直肠口结扎20分钟，以防止栓剂被排出或渗流。
血浆中头孢三嗪浓度测定如下在零时(给药之前)抽取血样，并且在给药后5、30、60、120、240、360、480、600、720和1440分钟抽取血样。用加肝素的注射器从股静脉抽取血样。将1毫升血液放置加肝素的离心管内，并离心30秒钟。取出血浆，并测定头孢三嗪浓度之前一直置于-20℃冷冻。
血浆标本用乙腈除去蛋白，在琼脂平皿上用大肠埃希氏杆菌1346作为微生物，通过微生物检验法测定抗菌水平。然后，根据抗菌水平计算血浆浓度，并绘制直肠给药和静脉给药的时间函数图。计算曲线下的面积(AUC)，并以下列方程式计算出修正的生物利用度百分比(AUC(直肠给药))/(AUC(静脉给药)) × (剂量(静脉注射))/(剂量(直肠给药)) ×100上述有效成分与增效剂的比例为4∶1的栓剂所得的结果如下血浆水平平均峰值(APPL)Cmax-75.9±19.6微克/毫升;平均生物利用度(AB)-68.5±6.6%。
按照上述方法，利用类似的配方配制化合物卡如莫勒(Carumonam)、哌拉西林、头孢孟多、头孢唑啉和美洛西林，得到以下的结果表β-内酰胺抗生素 APPL Cmax微克/毫升 AB%卡如莫勒(Carumonam) 5.6 47.0哌拉西林 1.2 27.0头孢孟多 22 100.0头孢唑啉 42 55美洛西林 3 43从上表可以看出，卡如莫勒(Carumonam)、美洛西林和哌拉西林的Cmax水平较低，但它们是在有利于生物利用度增加的长效水平上。
权利要求
1.应用已知的技术方法制备直肠给药的剂型的方法，该剂型含有治疗上有效量的β-内酰胺类抗菌素，能促进直肠吸收β-内酰胺类抗菌素的增效剂，和由高级脂肪酸甘油酯混合物组成的赋形剂，该方法的特点在于，应用鹅脱氧胆酸或其钠盐作为增效剂。
2.按照权利要求
1所述的方法，该方法包括通过温热使赋形剂熔融，将增效剂和β-内酰胺类抗菌素，如果需要，还可以将直肠给药剂制剂中常用的药用辅助剂均匀地分散在得到的熔融物质中，并且将所得到的分散剂配制成直肠给药的剂型。
3.按照权利要求
2所述的方法，其中可将所得到的分散剂配制成栓剂。
4.按照权利要求
1所述的方法，该方法包括将β-内酰胺类抗菌素、赋形剂和增效剂，如果需要，还可将直肠给药制剂中常用的辅助剂分散在油脂性的液体载体中，以便制备流体制剂，并且将该制剂装填到直肠给药的胶囊、注射器或管中。
5.按照权利要求
1～4中任何一项所述的方法，其中β-内酰胺类抗菌素是头孢三嗪、哌拉西林、卡如莫勒(Carumonam)、头孢孟多、头孢唑啉或美洛西林。
6.按照权利要求
5所述的方法，其中β-内酰胺类抗菌素为头孢三嗪。
7.按照权利要求
1～6中任何一项所述的方法，其中赋形剂是Witepsol类的甘油酯混合物。
8.按照权利要求
7所述的方法，其中Witepsol为Witepsol Ⅱ-15。
9.按照权利要求
1～8中任何一项所述的方法，其中β-内酰胺类抗菌素和赋形剂的比例为约3∶1到1∶20。
10.按照权利要求
9中任何一项所述的方法，其中β-内酰胺类抗菌素和赋形剂的比例约为1∶1到1∶3。
11.按照权利要求
10所述的方法，其中β-内酰胺类抗菌素和赋形剂的比例约为1∶2。
12.按照权利要求
1～11中任何一项所述的方法，其中β-内酰胺类抗菌素与鹅脱氧胆酸或它的钠盐的比例为约1∶1到24∶1。
13.按照权利要求
12所述的方法，其中β-内酰胺类抗菌素与鹅脱氧胆酸或它的钠盐的比例为约2∶1到8∶1。
14.按照权利要求
13所述的方法，其中β-内酰胺类抗菌素与鹅脱氧胆酸或它的钠盐的比例为约4∶1。
15.按照权利要求
10和13所述的方法，其中β-内酰胺类抗菌素与赋形剂、增效剂的比例约为1∶1～3∶0.125～0.5。
16.按照权利要求
11和14所述的方法，其中β-内酰胺类抗菌素与赋形剂、增效剂的比例约为1∶2∶0.25。
17.按照权利要求
1～8中任何一项所述的方法，其中应用约500毫克β-内酰胺类抗菌素、约1275毫克赋形剂和约125毫克增效剂。
18.按照权利要求
1和5～17中任何一项所述的方法，其中栓剂，直肠给药胶囊剂、注射剂或管剂被制备。
19.按照权利要求
18所述的方法，其中制备栓剂。
20.在制备含有β-内酰胺类抗菌素作为有效成分的直肠给药剂型中，鹅脱氧胆酸或它的钠盐和权利要求
1、7或8中所定义的赋形剂结合使用。
21.在制备权利要求
1～19中任何一项所定义的直肠给药的剂型中，鹅脱氧胆酸或它的钠盐和权利要求
1、7或8中所定义的赋形剂结合使用。
22.按照权利要求
1～19中任何一项所定义的直肠给药的剂型。
23.不论何时按照权利要求
1～19所述的方法或它的明显等同的方法制备的权利要求
1～19中任何一项所定义的直肠给药的剂型。
24.前面所叙述的本发明的内容。
专利摘要
文本叙述了含有β-内酰胺类抗菌素作为有效成分，以高级脂肪酸甘油酯混合物作为赋形剂，以鹅脱氧胆酸或它的钠盐作为增效剂的直肠给药的剂型，该增效剂可以促进抗菌素在直肠中的吸收。
文档编号A61P31/04GK86105639SQ86105639
公开日1987年2月25日 申请日期1986年8月4日
发明者查伦吉特·贝尔, 约尔·尤诺斯基 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan