专利名称:制备抗过敏和抗支气管痉挛药n-二苯甲基二氮杂环烷基烷基n-酰苯胺的方法
本发明是关于制备新的抗过敏和抗支气管痉挛药哌嗪衍生物，其异构体混合物和单一对映体的方法，它们的药学上可接受的酸加成盐的制备方法以及制备含有它们的药物组合物的方法。
美国专利3，244，718中描述了与本发明的哌嗪衍生物结构类似的哌嗪衍生物。在该专利中，虽然说明了通过羧酸酰氨乙基基团与哌嗪相连的苯环可以被不同的取代基取代，在制备实施例中记录了一种情况，其中所说的苯环被三氟甲基取代，但是在该结构式中没有二苯甲基部分，而这一部分却总是本发明的化合物中一个组成部分。
人们意外地发现通过羧酸酰氨烷基而与哌嗪相连的苯环上的取代基经适当地改变，所得化合物显示出了很高的抗过敏活性和抗支气管痉挛活性。
因此，本发明的目的是制备通式如下的新的哌嗪衍生物的方法，
其中R是氢或低级烷基，A是直链的或支链的低级烷基，R1和R2分别是氢、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、单或双(羟基烷基)氨基、吗啉代、吡咯烷基、哌啶子基、N-烷基哌嗪基、1，3-二硫戊环-2-亚基氨基、N-烷基脲基，以及制备它的异构体混合物、单一对映体和药学上可接受的酸加成盐的方法。
这里以及以后所说的低级烷基和烷基其意思是含有1-5个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基，等等。
为了得到药学上可接受的酸加成盐，用有机酸或无机酸来制备，例如用盐酸、硫酸、氨基磺酸、酒石酸、氢溴酸、碘化氢、羟基乙酸、柠檬酸、萍果酸、磷酸、琥珀酸、乙酸、抗坏血酸，等等。通过简单地将一个或多个酸当量加到游离碱上来制备这些酸加成盐。
本发明的中间产物和最终产物都是用已知方法制备的。这样，在下列实施例中使用的起始化合物即N-二苯甲基哌嗪(Ⅱ)在几篇专利及文献中都已描述过，或者可根据文献中所描述的已知方法得到(例如参见K.E.Hamlin等，美国化学会会志(J.Am.Chem.Soc.)71，2731(1949)，或1956年7月11日的英国专利752331和752332)。
为了制备本发明的化合物，衍生物(Ⅱ)与结构如下的N-丙烯酰苯胺衍生物反应，
其中R3和R4是氢或低级烷基，R、R1和R2定义同上，或者衍生物(Ⅱ)与结构如下的化合物反应，
其中n是1-5的整数，得到所需要的化合物。
在上述反应中，反应试剂以等摩尔的量溶解在适当的溶剂中，例如二甲基甲酰胺、甲苯、二甲苯，等等，並且在50-100℃的温度范围内加热几小时。当使用二甲基亚砜作溶剂时，反应温度可大大地降低，10-40℃之间也可反应。
反应结束时，将得到的所需要的中间产物分离出来，例如通过过滤或蒸出溶剂，最后通过硅胶柱色谱分离和/或从适当溶剂中重结晶而提纯。需要时，最后可将化合物转化成它的药学上可接受的酸加成盐。
本发明的新化合物的特点在于具有高的抗过敏活性和抗支气管痉挛活性，並且具有低的毒性。
新的哌嗪衍生物的LD50值是根据C.S.Weil所描述的方法(生物统计学(Biometrics)8，249，1952)，在小鼠体内通过腹膜内用药和口腔用药进行测定的，所得结果记录在表中。
为了测定新化合物的抗过敏活性，采用Goose和Blair的方法，在小鼠体内用同种抗体引起被动皮肤过敏症(PCA)(免疫学(Immunology)，16，749，1969)。
对患有白化病的雌性鼠，用卵白蛋白在肌肉内进行免疫，用百日咳嗜血杆菌菌苗在腹膜内进行免疫。处理后12天抽出鼠的血，将得到的血清通过真皮内注射到另一组鼠身上。24小时后，用卵白蛋白和伊凡斯兰溶液通过静脉攻击鼠，30分钟后将鼠处死。在攻击前，在不同的时间，以不同的用药途径将试验的药物用于鼠。
测定班点区的抑制(ED50)，所得结果记录在表中。
根据Konzett和Roessler的方法(Arch.exp.Path.Pharmakol，195，71，1940)进行抗支气管痉挛活性试验，测定处于麻醉状态的豚鼠用组胺和乙酰氯引起的支气管痉挛的抑制。为此目的，通过静脉向鼠体内给药，其剂量为0.5-2.5μg/Kg的组胺或2.5-10μg/Kg的乙酰氯，以引起支气管痉挛。在试验中，注射药物后1分钟测定抑制(ED50)。
根据Greenberg等描述的方法(Cun.J.Physiol.Pharmacol，57，48，1979)，用已过敏的鼠以引起支气管缩小的抗原模型来研究被动肺过敏症(PLA)的抑制。向患有白化病的雌性鼠静脉内注射同源的抗卵白蛋白血清，使其被动过敏。24小时后，用戊巴比妥(35mg/Kg，腹膜内)将鼠麻醉，再用筒箭毒碱(0.75mg/Kg，静脉内)抑制它们的自动呼吸作用。静脉内注射卵白蛋白引起支气管缩小，用Konzett和Roessler的方法测定(Arch.exp.Path.Pharmakol，195，71，1940)。在抗原攻击前一分钟静脉注射化合物。在试验中静脉给药后5分钟和10分钟测定抑制作用(ED50)。
根据Beti等的方法(Brit.J.Pharmacol，68，467，1980)测定TXA2抑制。将Krebs碳酸氢盐(5ml/min，37℃)经过肺动脉灌入雌性或雄性豚鼠的肺中。为了检验TXA2活性，豚鼠肺的流出物通过串联灌流兔肠系膜动脉条和兔主动脉条。用受体对抗剂和消炎痛的混合物灌流这些组织，以增强它们的选择性和灵敏性。用一次注射缓激肽(0.25-0.5μg)攻击肺，已知缓激肽能从肺组织中增加TXA2的生殖，使用促效药前30分钟和60分钟，以不同的浓度将新的化合物灌注于肺中。
在下表中记录了上述试验得到的结果。PCA实验得到的LD50和ED50值以mM/Kg为单位表示。代表抗支气管痉挛活性(BSP)的ED50值以μM/Kg为单位表示，静脉内用药(用组胺(H)和乙酰氯(A)引起支气管痉挛)。
在TXA2试验中，(C)是以μg/ml为单位的浓度，而(I%)表示最大抑制百分数。
在PLA试验中，ED50以μM/Kg为单位表示，静脉内用药(用药后5分钟和10分钟测定)。
下列实施例说明本发明，但不限制本发明。
中间体的制备(a)在20～25℃时，将12.6g的N，N-二甲基间苯二胺二盐酸盐，4.8g的氢氧化钠和60ml的乙酸的混合物搅拌5小时，在相同温度下，逐滴加入5.76ml的丙烯酰氯。搅拌该悬浮液，1小时后，向其中一滴一滴地慢慢加入90ml含有36.3g乙酸钠三水合物的溶液。将所得溶液放置24小时，然后用150ml水稀释，用浓的氢氧化钠碱化。得到的油状沉淀物用乙酸乙酯萃取，有机相在无水硫酸钠上干燥。蒸出溶剂后得到的残余物通过硅胶柱色谱提纯，用乙酸乙酯洗提，在薄层色谱上收集各单一馏份，蒸去溶剂。残余物从乙酸乙酯/石油醚中结晶，得到5.8g的3′-二甲基氨基-N-丙烯酰苯胺，熔点101～103℃。
按照上述的步骤操作，得到下列中间体4′-二乙基氨基-N-丙烯酰苯胺，熔点122℃;
4′-二甲基氨基-N-丙烯酰苯胺，熔点143～144℃;
4′-(1-哌啶基)-N-丙烯酰苯胺，熔点147～148℃;
4′-(1-吗啉基)-N-丙烯酰苯胺，熔点220～222℃;
4′-二甲基氨基-N-甲基丙烯酰苯胺，熔点59～62℃;
4′(4-甲基-1-哌嗪基)-N-丙烯酰苯胺，熔点191～193℃;
4′-(1-咪唑基)-N-丙烯酰苯胺，熔点181～183℃;
4′-双-(2-羟基乙基)氨基-N-丙烯酰苯胺，熔点142.5℃;
3′-硝基-N-甲基丙烯酰基苯胺，熔点68℃。
按照上述的步骤操作，但用适当的取代的酰氯代替丙烯酰氯，制备下列化合物4′-二甲基氨基-N-丁烯酰苯胺，熔点173～174℃;
4′-二甲基氨基-N-异丁烯酰基苯胺，熔点127～130℃。
(b)在20～23℃，将21g的N，N-二甲基-对-苯二胺二盐酸盐，41.8ml的三乙胺和80ml的氯仿的混合物搅拌30分钟。在相同温度下，20分钟内，向其中逐滴加入由11.3ml4-氯代丁酰和20ml氯仿组成的溶液。将所得混合物搅拌2小时，然后摇动着加入大约300ml的水进行稀释，将有机相分离出来，在氯化钙/无水硫酸钠上干燥，过滤并蒸发至干燥。得到的剩余物通过硅胶柱色谱提纯，用乙酸乙酯洗提。在薄层色谱上收集各单一馏份，真空下蒸去溶剂。剩余物从四氯化碳中结晶，得到14.8g的4′-二甲基氨基-N-4-氯代丁酰苯胺，熔点110℃。
(c)按照在下面的实施例1中所描述的步骤操作，但用3′-硝基-N-丙烯酰苯胺代替4′-二乙基氨基-N-丙烯酰苯胺，得到3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，3-硝基苯基丙酰胺中间体，熔点158～159℃。
同一方法中，使用4′-硝基-N-丙烯酰苯胺，得到相应的N，4-硝基苯基丙酰胺衍生物，熔点177～179℃。
实施例13-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，4-二乙基氨基苯基丙酰胺(9)将含有8.82g的N-二苯甲基哌嗪，7.64g的4′-二乙基氨基-N-丙烯酰苯胺和70ml的甲苯的混合物在搅拌下回流6小时。反应结束时，在真空下蒸去溶剂，粗产物在硅胶柱上进行色谱分离，用乙酸乙酯洗提，收集含有所需产物的馏份，蒸去溶剂，粗产物从乙酸乙酯和石油醚中结晶，得到4.8g的标题化合物。熔点112～114℃。
按照上述的步骤操作，但用适当的取代的-N-丙烯酰苯胺代替4′-二乙基氨基-N-丙烯酰苯胺，制备下列化合物3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，3-二甲基氨基苯基丙酰胺三盐酸盐半水合物(2)，熔点211～213℃;
3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，4-二甲基氨基苯基丙酰胺(3)，熔点155～157℃;
3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，4-(1-吗啉代)苯基丙酰胺(10)，熔点157-159℃;
3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，4-(1-哌啶子基)苯基丙酰胺(11)，熔点135～137℃;
3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N-甲基-N，4-二甲基氨基苯基丙酰胺(12)，熔点139～141℃;
3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N-(4-双-(2-羟基乙基)氨基苯基)丙酰胺(13)，熔点150～152℃。
用相同的方法操作，但用4′-二甲基氨基-N-丁烯酰苯胺代替4′-二乙基氨基-N-丙烯酰苯胺，二甲苯代替甲苯作溶剂，得到3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，4-二甲基氨基苯基丁酰胺(14)，熔点148℃。
实施例23-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基丙酰胺(15)在80℃时，将2.45g的4′-(4-甲基-1-哌嗪基-)N-丙烯酰苯胺，2.52g的N-二苯甲基哌嗪和20ml的二甲基亚砜(DMSO)的混合物搅拌6小时。反应结束后，将反应液冷却，倾入大约200ml水中，用乙酸乙酯萃取所得的混合物。分离出有机相，用水洗，在无水硫酸钠上干燥，过滤并蒸发至干。得到的残余物在硅胶柱上提纯，用5%的乙酸水溶液洗提。收集含有所需要化合物的馏份，加入30%的氢氧化钠碱化。用过滤收集沉淀物，干燥，从乙酸乙酯/石油醚中结晶，得到2g的标题化合物。熔点158～156℃。
根据上述的步骤操作，但用4′-(1-咪唑基)-N-丙烯酰苯胺代替4′-(4-甲基-1-哌嗪基)-N-丙烯酰苯胺，得到3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，4-(1-咪唑基)苯基丙酰胺(16)，熔点103～105℃(分解)实施例33-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，3-氨基苯基丙酰胺(4)在80℃，将12g锌粉，4.38g氯化钙二水合物溶于12ml水的溶液和39ml乙醇组成的混合物搅拌並加热1小时，然后加入13.32g按照实施例1描述的方法制备的3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，3-硝基苯基丙酰胺，在相同温度下，将所得混合物再搅拌5小时。反应结束后，过滤除去不溶物，溶剂在真空下蒸发，所得剩余物用硅胶柱色谱提纯，用氯仿/甲醇(95∶5)作洗提剂。收集薄层色谱上的各单一馏分，真空除去溶剂，剩余物从乙醇(或乙酸乙酯)和石油醚中结晶，得到5.9g的标题产物，熔点151～154℃。
根据上述步骤操作，但反应起始物用3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，4-硝基苯基丙酰胺，得到相应的4-氨基衍生物(5)，熔点170～172℃。
实施例43-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，4-甲基脲基苯基丙酰胺(7)在100℃时，将6.12g按照上述实施例描述的方法制备的3-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)-N，4-氨基苯基丙酰胺，0.87g异氰酸甲酯和30ml甲苯组成的混合物在搅拌下加热3小时，反应结束后，冷却所得混合物，过滤並收集沉淀的固体，并从丙酮中结晶，得到6.5g的标题化合物，熔点205～207℃。向该碱中加入盐酸的乙醇溶液，得到盐酸盐，熔点160～163℃实施例54-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，4-二甲基氨基苯基丁酰胺(8)在18～23℃，将10.83g的4′-二甲基氨基-N-4-氯代丁酰苯胺，22.68gN-二苯甲基哌嗪，7.38g的碘化钾和180ml二甲基亚砜(DMSO)组成的混合物搅拌7天，反应结束后，将混合物倾入大约1.8L0.25N的氢氧化钠溶液中，用乙酸乙酯萃取。分离出的有机相在无水硫酸钠上干燥，过滤并蒸发至干燥，剩余物用硅胶柱提纯，乙酸乙酯洗提。收集含有所需要化合物的馏份，蒸去溶剂后，将残余物溶解在乙醇中，并加入盐酸的乙醇溶液，随后加入乙酸乙酯至出现混浊，用过滤收集结晶出的盐酸盐，再从乙醇或甲醇中重结晶，得到8g标题化合物，熔点192～195℃(分解)。
实施例63-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，3-甲基氨基苯基丙酰胺(1)将15.5g实施例3中描述的化合物(4)，4.4g琥珀酰亚胺，3.37g甲醛溶液和92ml乙醇组成的混合物在搅拌下回流10小时，冷却到20～25℃后，真空蒸去溶剂，剩余物在硅胶柱上提纯，用乙醚/甲醇(9∶1)洗提。收集的最后馏份蒸发至干，得到10.5g3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，3-(琥珀酰亚胺基乙基)氨基苯基丙酰胺，黑色油状物，它直接用于下步反应。在50～60℃时，将10.5g上述得到的产物溶解到30ml的二甲基亚砜(DMSO)中，逐滴加入0.88g的硼氢化钠。加完后，将所得溶液在100℃时搅拌加热30分钟，接着冷却到20～25℃，倾入大约400ml水中，用稀盐酸酸化，放置过夜，然后用稀的氢氧化钠碱化。用过滤收集得到的沉淀，用硅胶色谱提纯，乙酸乙酯作洗提剂。收集薄层色谱上的各单一馏份，蒸去溶剂，将剩余物溶于乙醇中，所得溶液用盐酸的乙醇溶液酸化，过滤收集结晶的固体产物，从甲醇中重结晶，得到4.5g标题化合物的三盐酸盐半水合物。熔点203～204℃。
按照上述步骤操作，用3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，4-氨基苯基丙酰胺(5)代替3-氨基苯基衍生物(4)，得到3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，4-甲基氨基苯基丙酰胺(17)。熔点140～141℃。
实施例73-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，3-氨基苯基-N-甲基丙酰胺(6)将19g3′-硝基-N-甲基-N-丙烯酰苯胺，23gN-二苯甲基哌嗪和185ml甲苯组成的混合物在搅拌下回流3小时，反应结束后，真空下蒸去溶剂，剩余物溶解在乙酸乙酯中，为了解除仍然存在的N-二苯甲基哌嗪，用含有硅胶的多孔装置过滤，滤液蒸发至干燥，残余物溶于乙醚中，然后再过滤。通过加入盐酸的乙醇溶液，收集3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N-甲基-N，3-硝基苯基丙酰胺盐酸盐半水合物，将它溶于乙醇/乙酸乙酯中，结晶，直到熔点恒定不变(180～182℃)，产量为17.2g。
在70℃，氮气氛下，将15.6g上述的化合物，35.5g的氯化亚锡二水合物和95ml乙醇组成的混合物在搅拌下加热3小时。反应结束后，将混合物冷却到20～25℃，真空下蒸去溶剂，剩余物用大约400ml的水处理，用稀的氢氧化钠碱化后，用乙酸乙酯萃取，蒸发溶剂，用大约150ml的水研制，用过滤收集得到的固体，空气干燥，从乙醇或乙酸异丙酯中结晶，得到10.2g标题化合物，熔点144～146℃。
实施例83-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，3-(1，3-二硫戊环-2-亚基)氨基苯基丙酰胺(18)在20～23℃时，将1.11g的(1，3-二硫戊环-2-亚基)甲基碘化锍(按照R.Mayer和K.Schafer描述的方法制备，J.Prakt.Chem.26，279，(1964))溶于3.3ml的二甲基甲酰胺(DMF)中，在20分钟内，逐滴加入溶有1.66g3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，3-硝基苯基丙酰胺的13.3ml的二甲基甲酰胺溶液。该混合物在50℃时搅拌加热13小时，然后将它冷却，倾入100ml0.2N的氢氧化钠溶液中。用过滤收集粗产物，用硅胶柱色谱提纯，用氯仿/甲醇(95∶5)作洗提剂，收集薄层色谱的各单一的馏份，蒸去溶剂，得到的剩余物从乙腈(CH3CN)中结晶，得到0.3g的标题化合物，熔点219～220℃实施例92-甲基-3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，4-二甲基氨基苯基丙酰胺(19)将12.6g的4′-二甲基氨基-N-甲基丙烯酰苯胺，16.63g的N-二苯甲基哌嗪和43ml N，N-二甲基乙酰胺组成的混合物搅拌下回流3小时。反应结束后，将混合物冷却后，倾入大约600ml的水中，用乙醚萃取，水洗涤，将两相分离开。有机层在无水硫酸钠上干燥，蒸发溶剂，得到的剩余物过滤出来，在硅胶柱上提纯，先用3∶2的乙酸乙酯/石油醚混合物洗提，然后用乙酸乙酯洗提。在薄层色谱上收集各单一馏份，真空下蒸出溶剂，剩余物溶解在乙醇中，用盐酸的乙醇溶液酸化，用过滤收集标题化合物的三盐酸盐，从甲醇和乙醚中结晶，直到熔点为228～232℃。(产量9.5g)。
权利要求
1.制备下列结构的化合物，它的异构体混合物和单一对映体的方法，及其药学上可接受的酸加成盐的方法，
其中R是氢或具有1-4个碳原子的烷基；A是具有1-4个碳原子的直链或支链的烷基链；R1和R2是氢、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、单或双(羟基烷基)氨基(在烷基部分含有1-4个碳原子)、吗啉代、哌啶子基、N-烷基哌嗪基、1，3-二硫戊环-2-亚基氨基、N-烷基脲基。
2.根据权利要求
1制备从结构式(Ⅰ)的化合物中精选出的下列化合物的方法3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，4-二乙基氨基苯基丙酰胺，3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，4-(1-吗啉代)苯基丙酰胺，3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，4-(1-哌啶子基)苯基丙酰胺，3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，3-二甲基氨基苯基丙酰胺，3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，4-二甲基氨基苯基丙酰胺，3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N-甲基-N，4-二甲基氨基苯基丙酰胺，3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N-(4-双-(2-羟基乙基)氨基苯基)丙酰胺，3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，4-二甲基氨基苯基丁酰胺，3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基丙酰胺，3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，4-(1-咪唑基)苯基丙酰胺，3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，3-氨基苯基丙酰胺，3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，4-氨基苯基丙酰胺，3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，4-甲基脲基苯基丙酰胺，4-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，4-二甲基氨基苯基丙酰胺，3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，3-甲基氨基苯基丙酰胺，3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，4-甲基氨基苯基丙酰胺，3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，3-氨基苯基-N-甲基丙酰胺，3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，3-(1，2-二硫戊环-2-亚基)氨基苯基丙酰胺;2-甲基-3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)-N，4-二甲基氨基苯基丙酰胺，
3.根据权利要求
1制备结构式(Ⅰ)的化合物的方法，其特征在于N-二苯甲基哌嗪与结构如下的N-丙烯酰苯胺衍生物反应，
其中R、R1和R2与权利要求
1中的定义相同，R3和R4是氢或低级烷基，或者与结构如下的化合物反应
其中n是1-5的整数，上述反应在一适当溶剂中，50-100℃温度下进行几小时，然后离析出得到的产物，按照已知方法提纯。
4.根据权利要求
3的方法，其特征在于溶剂从二甲基甲酰胺、甲苯或二甲苯中选择。
5.具有抗过敏活性和抗支气管痉挛活性並含有根据权利要求
1-4制备的化合物的药物组合物。
专利摘要
本发明公开了一种制备通式如下的新的哌嗪衍生物，它的异构体混合物，单一对映体和药学上可接受的酸加成盐的方法，其中R是氢或低级烷基，A是直链或支链的低级烷基，R
文档编号C07D295/14GK86105641SQ86105641
公开日1987年4月1日 申请日期1986年6月19日
发明者丹特·纳迪, 阿米迪奥·莱纳迪, 吉亚尼·莫塔, 彼特罗·加苏拉尼 申请人:里科达蒂化学药物公司导出引文BiBTeX, EndNote, RefMan