专利名称：辛芩胶囊的制备方法及由该方法制备的辛芩胶囊的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及辛芩胶囊的制备方法。
本发明还涉及由本发明方法制备的辛芩胶囊。
背景技术：
辛芩胶囊依据辛芩冲剂处方(部颁中药成方制剂第7册)，将其改为胶囊剂。处方由细辛、黄芩、荆芥、防风、白芷、苍耳子、黄芪、白术、桂枝和石菖蒲等十味中药构成，具有益气固表、祛风通窍等功效，用于肺气虚证之鼻鼽(过敏性鼻炎)、鼻窦炎等症，是疗效确切的中成药。由于辛芩冲剂疗效确切，不良反应较小，已经列入中国药典2005年版。
变应性鼻炎是耳鼻喉科的常见多发病。其常见症状是鼻塞、流涕、喷嚏、鼻痒等，严重影响患者的学习、工作和生活。长期以来，药物治疗的效果不甚满意。从中医观点分析变应性鼻炎多为外感风寒或风寒久蕴化热所致，辛芩制剂是治疗变应性鼻炎的有效药物，目前上市剂型有颗粒剂(以前称为冲剂)和片剂。辛芩冲剂方中细辛芳香通窍，黄芩苦寒清热，两药相配，清热通窍，化浊止痛，为该方君药，荆芥、白芷芳香通窍，散风止痛，桂枝、苍耳子、石菖蒲辛窜通窍，散风止痛，透脑化浊，为臣药。黄芪、白术健脾益气，配防风能引黄芪走表现御风邪、又无恋邪之弊，三药合用有玉屏风之意，既能益气固表，又能疏风除邪，故诸药合用有清热、通窍之功，使风寒积久化热之邪得以宣通，使鼻窍通畅相辅相成构成了治疗变应性鼻炎的较为理想的药物。临床观察表明，该药可以较迅速地改善鼻腔阻塞，减少流涕，改善或减少喷嚏，减轻或消除鼻、眼、耳痒等症状，其疗效确切，无明显毒副作用，可长期服用，有标本兼治的效果，是目前治疗变应性鼻炎的良药。
现有的辛芩制剂采用薄膜过滤，滤膜孔径一般在0.5μm以上，难以截留提取液中的淀粉，蛋白，纤维素，鞣质等无效杂质，药材提取出粉率较高(约18％左右)致使有效成分含量低，因而只能制成体积较大的颗粒剂和片剂。
颗粒剂分为一般颗粒剂和无糖型颗粒剂，一般颗粒剂每袋20g，无糖型每袋5g，用法均为每次1袋，开水冲服，每日3次。
现已公开的一项专利申请(申请号200410022099.1)“一种治疗过敏性鼻炎的药物辛芩片及其制备方法”，该片剂由等量的细辛、黄芩、荆芥、桂枝、白芷、苍耳子、石菖蒲、黄芪、白术和防风为原料的水提物和赋形剂组成。其中有效成份仅占67～84％，制成的片剂每片重0.8g，服用剂量每次3片，每日3次，一般患者难以接受。
现将现有冲剂和片剂的不足之处汇总如下冲剂1.辅料使用种类多，用量大，制剂成本较高；2.未能完全掩盖不良味道，服用口感差；片剂1.片剂体积大不易吞服，临床顺应性差；2.制剂过程中需使用一定比例的填充剂、崩解剂和润滑剂以及包衣辅料。
3.制剂成本较高。
为此，在辛芩颗粒疗效确切、基本无不良反应的基础上，优选合适的分离技术，有效截留其中的无效物质同时又不损失有效成分，研制出质量更加稳定疗效更好的新剂型是十分必要的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种制备辛芩胶囊制剂的方法，该方法能够有效去除原提取液中的淀粉，多糖，鞣质以及药材的细小颗粒等无效成分，提高了有效成分黄芩苷的收率，使得制备体积小、药效成分含量高的胶囊剂成为可能，并且制剂质量稳定易控。
本发明的另一目的是提供由本发明方法制备的辛芩胶囊，该制剂辅料添加量很小，药效成分含量高，剂量准确。
为实现上述目的，本发明提供一种制备所述的辛芩胶囊的方法，包括步骤1)、以等量细辛、黄芩、荆芥、防风、白芷、苍耳子、黄芪、白术、桂枝和石菖蒲为原材料，加入原材料重量4～9倍的水煎煮2～3次，每次时间1～2小时，收集每次煎煮的提取液；
2)、取上述提取液，采用超过滤技术进行超滤，截留分子量为1万～100万道尔顿的滤液；3)、干燥所述滤液制备得到提取物粉末；4)、以提取物粉末装填胶囊制备得到所述辛芩胶囊。
所述步骤1)中的加水煎煮过程为加水煎煮3次，每次1小时，每次加水为原材料重量的4倍量。
而且，所述方法进一步包括向提取物粉末中加入药学上可接受的辅料，装填制备胶囊的步骤。
所述辅料为选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶的润滑剂，其中提取物粉末与润滑剂的重量比为90～100∶0～10。
其中，步骤2)所述超过滤技术为切向流超过滤技术。
而且，本发明还提供了一种由权利要求1所述的方法制备的辛芩胶囊。
采用本发明其优点为1.有效成分含量高，采用超过滤技术处理提取液，去除无效成分。
2.服用量小，每粒胶囊装量0.2至0.4g，每次服用3粒，每日3次。
3.制剂辅料少，仅加入适量的润滑剂。
4.制剂成本低，节约资源和能源。
5.胶囊剂方便储存，运输，掩盖了药物异味，更加方便患者服用。
以下结合附图和具体实施例对本发明进行详细描述，但不作为对本发明的限定。
图1为使用本发明方法制备的提取液、提取物粉末和辛芩胶囊中细辛薄层鉴别图谱；图2为使用本发明方法制备的提取液、提取物粉末和辛芩胶囊中黄芪薄层鉴别图谱；图3为使用本发明方法制备的提取液、提取物粉末和辛芩胶囊中白芷薄层鉴别图谱；图4为本发明方法中的黄芩苷含量测定高效液相色谱图(超滤前)；图5为本发明方法中的黄芩苷含量测定高效液相色谱图(超滤后)；
图6为本发明的辛芩胶囊中黄芩苷含量测定高效液相色谱图(含有辅料)。
具体实施例方式
超滤是以分离膜孔径特征进行的分离。是根据液体中的分子大小和形状，以膜为过滤介质，依靠一定的压力和流速，通过膜的筛分作用，在分子水平上进行分离，迫使大分子杂质被截留，小分子的特质透过。超滤膜孔径以分子量为单位，一般在1000～1000000道尔顿之间。现代膜技术如微滤(MF)、超滤(UF)、反渗透过滤(RO)等方法在其它领域已成功应用，超滤目前广泛用于化工分离及食品加工，这为其在中药制剂中的应用提供了良好的基础与条件。超滤技术的应用给中药成分的分离带来了新的概念。
众所周知，由于中药煎煮液中含有的杂质大都是高分子物质，如淀粉、多糖、蛋白质、粘液质、鞣质、树脂和色素等，它们溶于水不溶于乙醇，而中药中具有生理活性成分的分子量多在1000以下，因此采用超滤分离技术滤除煎煮水溶液中的大分子量杂质而保留小分子量有效成分，取代醇沉工艺，就成为中药生产中工艺改革的一个有意义的项目。
本发明的辛芩胶囊，采用超过滤技术处理辛芩水提取液，去除了原煎煮提取液中的淀粉，多糖，鞣质以及药材的细小颗粒等无效成分，提高了有效成分含量，使患者每次的服用剂量由颗粒剂20g，片剂2.4g减少到0.9g，便于患者服用，胶囊剂中仅加入适量的润滑剂，降低了制剂成本，节约资源。
本发明的药材提取工艺参照辛芩颗粒的处方与制法，采用正交试验设计对加水倍数(A)、煎煮时间(B)和提取次数(C)为主要因素，每个因素设3个水平进行研究与验证。以黄芩苷收率为监测指标，按照正交设计表L9(34)进行试验，结果见表1和表2表1 辛芩提取液工艺研究正交设计表
表2 L9(34)正交试验结果
*黄芩苷收率(mg/g)＝黄芩苷含量(mg/ml)×提取液量(ml)/药材(g)表3 正交试验结果方差分析
表2中9次试验结果可见，试验7(即加水量9倍、煎煮1小时、煎煮3次)获得的黄芩苷收率最高。
方差分析结果表明因素A和B各个水平之间差异不显著，对干粉和黄芩苷收率的影响较小，因素C即煎煮次数是影响黄芩苷收率的主要因素。考虑到节约能源以及后续步骤工作量，确定辛芩胶囊的制备工艺如下1、处方细辛333g黄芩333g荆芥333g防风333g白芷333g苍耳子333g黄芪333g白术333g桂枝333g石菖蒲333g2、原料药的提取以上十味药材，每次加4倍量水煎煮1小时，煎煮3次，合并煎液，经过滤、超滤、浓缩、干燥得到干粉。
3、成品的制备原料药干粉经制粒、包装，即得。
具体操作步骤如下步骤1、称取上述十味中药饮片各333克，置于中药提取罐中；步骤2、加入13.3升蒸馏水，大火加热至沸，微沸状态保持1小时，收取煎液，药渣按照上述方法重复提取两次，合并煎液；步骤3、煎液用孔径0.45μm的微孔滤膜过滤，收集过滤液；步骤4、过滤液用截留分子量1万～100万道尔顿的超滤膜进行超滤，取透过液备用。
步骤5、将透过液减压浓缩至相对密度为1.1～1.5；步骤6、对浓缩液喷雾干燥，得提取物细粉，细粉量应为常规过滤方法的50％。
步骤7、取提取物细粉，用水、90％乙醇、淀粉浆或糖浆制成软材，经过筛、制粒、干燥和整粒，加入润滑剂(硬脂酸镁或滑石粉)1.5g，混匀。
步骤8、取上述混匀颗粒，装填胶囊，每粒装量0.3g。
步骤9、将装好的胶囊，压铝塑板，装入包装盒。
由此制成的辛芩胶囊，每粒所含生药量相当于颗粒剂的三分之一。
然后，对提取液的滤过工艺进行研究，提取液首先用微孔滤膜(孔径0.45μm)滤过，取滤液用截留分子量30万道尔顿的超滤膜超滤，超滤液经浓缩、喷雾干燥后得到细粉量仅为常规过滤方法的50％。在研究过程中，应用高效液相色谱法，对超滤前和超滤后及加入辅料装入胶囊的黄芩苷含量分别进行高效液相色谱检测，结果见图4～图6。由图可知，超滤前、超滤后及含有辅料的辛芩胶囊中黄芩苷含量基本保持不变。此外，本发明还采用薄层色谱法对提取液中细辛、白芷及黄芪等药材的有效成分进行了比较，结果见图1～图3。图中，左起依次为对照药材，超滤前，超滤后和辛芩胶囊。结果表明提取液经超滤后，有效成分未见明显降低，证明本法在明显减少提取液中无效成分的同时，确保有效成分不损失。
表4 提取液超滤前后有效成分的比较
表4结果可知，超滤后提取液中黄芩苷总量仅损失1.6％；细辛、白芷和黄芪的薄层图谱与对照品显相同斑点，超滤后与超滤前比较无明显差异。
通过上述对超滤前后的药材提取溶液以及制备的胶囊剂进行质量研究，经薄层色谱及高效液相色谱检测，证明本法在去除无效大分子量物质的同时，对本品的有效成分含量影响甚小。
本发明的辛芩胶囊剂制备方法，采用超滤技术有效去除无效成分，提高有效成分含量，从而降低服用剂量仅为片剂和颗粒剂的1/2；并且添加的辅料少，制剂成本低；此外由于胶囊的包裹服用时药物异味不易散发，患者易于接受。
权利要求
1.一种制备辛芩胶囊的方法，包括下述步骤1)、以等量细辛、黄芩、荆芥、防风、白芷、苍耳子、黄芪、白术、桂枝和石菖蒲中药饮片，加入4～9倍量的水煎煮2～3次，每次煎煮1～2小时，收集每次煎煮的煎液，得提取液；2)、取上述提取液，采用截留分子量1万～100万道尔顿的超过滤技术，获得超滤液；3)、干燥所述滤液得到提取物粉末；4)、提取物粉末制粒后装填胶囊得到所述辛芩胶囊。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中加入饮片重9倍量的水煎煮3次，每次1小时。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中的加水煎煮过程为加水煎煮3次，每次1小时，每次加水量可优化为饮片重量的4倍。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，进一步包括向提取物粉末中加入药学上可接受的辅料，装填制备胶囊的步骤。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述辅料为选自硬脂酸镁、滑石粉或微粉硅胶中的一种或几种，其中提取物粉末与润滑剂的重量比为90～100∶0～10。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述超过滤技术为切向流超过滤技术。
7.由权利要求1所述的方法制备的辛芩胶囊。
8.根据权利要求7所述的辛芩胶囊，其特征在于，每粒装量0.2至0.4克，每次服用2～4粒，每日3次。
全文摘要
本发明公开了一种辛芩胶囊的制备方法及由该方法制备的辛芩胶囊，所述方法包括下述步骤以等量细辛、黄芩、荆芥、防风、白芷、苍耳子、黄芪、白术、桂枝和石菖蒲为原材料，加入原材料重量4～9倍的水煎煮2～3次，每次时间1～2小时，收集每次煎煮的煎液，得提取液；取所述提取液，采用超过滤技术进行超滤，超滤膜截留分子量为1万～100万道尔顿；干燥所述滤液制备得到提取物粉末；以提取物粉末装填胶囊制备得到所述辛芩胶囊。本发明采用超滤技术，有效成分含量高，服用量小，并且仅加入适量的润滑剂，制剂辅料少。
文档编号A61K9/48GK101062204SQ20061001183
公开日2007年10月31日 申请日期2006年4月30日 优先权日2006年4月30日
发明者王天燕, 孔双泉 申请人:北京赛生药业有限公司