专利名称：3－(1－烷氧基乙基)－8－乙基－2,7,12,15,18－五甲基－13－羧酸－17－丙酸、其合成 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及3-(1-烷氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸、其合成方法和光动力治疗药物，属于药物化学领域。
背景技术：
光动力疗法(Photodynamic therapy，PDT)是一种日趋成熟的新型诊疗技术，其主要作用机理是组织中的光敏剂在有氧的条件下，经激光照射后产生大量毒性氧物质，损伤组织细胞，达到治疗的目的。上世纪70年代末PDT开始用于肿瘤的临床治疗，由于它可以根治早期、原位肿瘤，改善中、晚期肿瘤的症状，对癌前病变也可以进行预防性治疗，因此PDT已继手术、化疗、放疗后被列为肿瘤的临床治疗方法之一。近年来，光动力疗法在一些良性疾病的治疗中也显示了巨大价值，如治疗鲜红斑痣(顾瑛，等.光动力学疗法选择性治疗鲜红斑痣的临床研究.中国激光医学杂志.1992，1(1)6-10.顾瑛，等.光动力疗法治疗鲜红斑痣1216例临床分析.中国激光医学杂志.2001，10(2)86-89.)和老年性黄斑变性(Treatment of Age-related Macular Degeneration withphotodynamic therapy(TAP)study group.Photodynamic therapy ofsubfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degenerationwith verteporfin.Arch Ophthalmol.1999，1171329-1345.)。此外，对多种良性疾病的治疗也在研究当中，如动脉粥样硬化、血管成型术后再狭窄、类风湿关节炎、顽固性青光眼、牛皮癣和增殖性瘢痕等。光敏剂是光动力疗法的关键，其性质决定了治疗的效果及应用范围。目前国内外市售光动力治疗药物主要为作用光谱匹配不佳和化学组成不定及有效成分不明的混合卟啉制剂(许德余光动力治癌药物的历史、现状、进展、问题和前景。中国激光医学杂志2001，10(1)44-46；2001，10(2)115-118。Michael R.Detty，Scott L.Gibson andStephen J.WagnerCurrent clinicai and preclinical photosensitizers for use inphotodynamic therapy.J Med Chem 2004，47(16)3897-3915；)。已知红光区吸收系数的大小是一种光敏剂光敏化作用强弱的关键。所以寻找一类结构稳定的、有效成分确定的光动力治疗药物具有非常重要的意义。
发明内容
已知红光区吸收系数的大小是一种光敏剂光敏化作用强弱的关键。3-(1-烷氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸作为二氢卟吩的衍生物，其在红光区的吸收系数约高于卟啉类化合物一个数量级，且为化学结构明确的单体，是一类优良光动力治疗新药的候选化合物。
本发明一个目的是提供3-(1-烷氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸。
本发明的另一个目的是提供3-(1-烷氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸的制备方法。
本发明进一步的目的是提供一种以3-(1-烷氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸为活性成分的光动力治疗药物组合物。
本发明的另一个目的是提供上述化合物在制备光动力治疗药物中的应用。
本发明的下述通式(III)化合物
其中的R表示C1～C8的烷基或芳香基，所述的C1～C8的烷基为支链的或支链的烷基。
优选的本发明化合物是其中R为甲基、乙基、正丁基、环戊基、卞基或苯基。
本发明的3-(1-烷氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸具体的实施例是3-(1-甲氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(IV)、3-(1-乙氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(V)、3-(1-正丁氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(VI)、3-(1-环戊氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(VII)、3-(1-卞氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(VIII)、3-(1-苯氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(IX)。
它们分别具有下列化学结构
本发明提供的3-(1-烷氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸的合成方法(1)以家蚕粪(蚕沙)为基始原料，经80∶20～30∶70比例的丙酮-水混合液提取、浓缩制得粗品叶绿素，粗品叶绿素先后经酸和碱降解得到叶绿素a降解产物3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，18-四甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸，1-乙酸，17-丙酸，叶绿素a降解产物在吡啶中加热回流脱羧生成3-(1-烷氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸；(2)3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸在室温下、在摩尔比是其20倍以上的溴化氢饱和冰醋酸中搅拌反应生成3-(1-溴乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸；
(3)步骤(2)得到的反应混合液在室温下直接与摩尔比是其5～10倍的不同醇类反应生成不同的3-(1-烷氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-18-丙酸衍生物。
用于光动力治疗的药物组合物，含有有效量的通式(III)化合物以及含有一种或多种药学上可接受的载体。
实验证明上述结构对人肺癌A549的半数至死量约为20ng/ml～290ng/ml，低于HMME(293.93ng/ml)。此外，其在荷瘤小鼠体内的分布显示心脏和大脑中不含该化合物，12h后，除肝脏外，其他组织中的含量均低于肿瘤组织。在兔体内的半衰期约为24h～29h。(加上具体的试验数据来证明其药理作用)，本发明的化合物和药物组合物对人癌细胞的光灭活作用远高于卟啉类光敏剂，可用于制备光动力治疗药物。
上述3-(1-烷氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸为墨绿色或类黑色固体，不溶于水，溶于甲醇、四氢呋喃等极性有机溶剂，易溶于乙醚、氯仿等非极性有机溶剂。
它们的合成前体3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，18-四甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸，15-乙酸，17-丙酸、3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸和3-(1-溴乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸具有以下的结构
本发明所用基始原料及合成中间体脱镁叶绿酸a、3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，18-四甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸，15-乙酸，17-丙酸和3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸均系参照国家发明专利(许德余中国发明专利ZL 99 1 19878.6)所列方法得到。
本发明提供的潜在光动力治疗药物包含治疗有效量的3-(1-甲氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(IV)、3-(1-乙氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(V)、3-(1-正丁氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(VI)、3-(1-环戊氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(VII)、3-(1-卞氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(VIII)、3-(1-苯氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(IX)静脉注射液。
本发明所述的“治疗有效量”指0.5-2.0mg/kg体重，优选为1.0-1.5mg/kg。
本发明所述的药学上可接受载体为等渗氯化钠水溶液。
图1为本发明的通式(III)化合物。
具体实施例方式
以下用实施例对本发明举例说明，这些实施例旨在阐述本发明的最佳实施方案。本领域技术人员根据本发明的启示，结合本领域的常识所做的各种变更，均落在本申请权利要求的范围内。
实施例13-(1-甲氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(二氢卟吩e43-甲醚，IV)的合成。
3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(二氢卟吩e4)100mg(0.18mmol)溶于6ml饱和的HAc溶液，搅拌过夜(约需15～20小时)，减压蒸干，加入甲醇20ml，室温搅拌2h，溶液减压蒸干，加入20ml氯仿和20ml的10％柠檬酸水溶液，激烈振摇，分取氯仿层，柠檬酸水层连续用20ml、10ml氯仿提取。合并氯仿层，有机溶剂蒸干，用硅胶H纯化，展开剂为氯仿∶甲醇∶丙酮∶甲酸＝10∶0.8∶0.8∶0.08，(V/V/V/V)薄板检测为一个完整的点算合格。经硅胶柱色谱分离得到纯品84mg，收率80％。
MS(ESI+)m/z(C34H40N4O5)585(M+1，100％)。1H-NMR(δppm，CDCl3+CD3OD)9.88(s，1H，β-meso H)，9.76(s，1H，α-meso H)，8.87(s，1H，δ-meso H)，5.91～5.95(m，1H，3-CH)，4.50～4.58(m，2H，17-H and18-H)，3.96(s，3H，15-CH3)，3.61～3.85(m，2H，8-CH2)，3.61(s，3H，3-OCH3)，3.55(s，3H，12-CH3)，3.48(s，3H，2-CH3)，3.33(s，3H，7-CH3)，2.42～2.57(m，2H，17b-H)，1.95～2.22(m，2H，17a-H)，2.11～2.13(m，3H，3-CH3)，1.76～1.77(m，3H，18-CH3)，1.70～1.72(m，3H，8b-CH3)。上述波谱测定数据确认所得目标化合物为3-(1-甲氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸。
实施例23-(1-丁氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(二氢卟吩e43-正丁醚，V)的合成。同实施例1操作，用正丁醇代替甲醇得到3-(1-丁氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸墨绿色固体92mg，收率82％。
MS(ESI+)m/z(C37H46N4O5)627(M+1，100％)。1H-NMR(δppm，CDCl3+CD3OD)10.00(s，1H，β-meso H)，9.78(s，1H，α-meso H)，8.87(s，1H，δ-meso H)，5.98～6.01(m，1H，3-CH)，4.52～4.60(m，2H，17-H and18-H)，3.98(s，3H，15-CH3)，3.85～3.87(m，2H，8-CH2)，3.82～3.84(m，2H，3-OCH2)，3.63(s，3H，12-CH3)，3.47(s，3H，2-CH3)，3.34(s，3H，7-CH3)，2.45～2.59(m，2H，17b-H)，1.97～2.23(m，2H，17a-H)，2.12～2.14(m，3H，3-CH3)，1.71～1.78(m，8H，18-CH3，8b-CH3 and 3-OCH2CH2)，1.37～1.48(m，2H，3-OCH2CH2CH2)，0.83～0.88(m，3H，3-OCH2CH2CH2CH3)。上述波谱测定数据确认所的目标化合物为3-(1-丁氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸。
实施例33-(1-乙氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(VI)的合成。
用乙醇代替实施例1中的甲醇或实施例2中的正丁醇用同实施例1或2各步操作，得到3-(1-乙氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(V)类黑色固体76mg，收率72％。
MS(ESI+)m/z(C35H42N4O5)599(M+1)。1HNMR(δppm，CDCl3+CD3OD)9.95(s，1H，β-meso H)，9.50(s，1H，α-meso H)，8.87(s，1H，δ-meso H)，5.96～5.98(m，1H，3-CH)，5.81(2H-OCH2CH3)，4.48～4.55(m，2H，17-H and 18-H)，3.98(s，3H，15-CH3)，3.58～3.90(m，2H，8-CH2)，3.52(s，3H，12-CH3)，3.46(s，3H，2-CH3)，3.33(s，3H，7-CH3)，2.40～2.50(m，2H，17b-H)，1.97～2.25(m，2H，17a-H)，2.13～2.16(m，3H，15-CH3)，1.75～1.77(m，3H，18-CH3)，1.68～1.70(m，3H，8b-CH3)，1.32(t，3H，-OCH2CH3)。上述波谱数据确认所合成的目标化合物为3-(1-乙氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(VI)。
实施例43-(1-环戊氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(VII)的合成。
用环戊醇代替实施例1中的甲醇，同实施例1操作合成得3-(1-环戊氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(VII)黑色固体68mg，收率62％。
MS(ESI+)m/z(C38H46N4O5)639(M+1)。1HNMR(δppm，CDCl3+CD3OD)10.05(s，1H，β-meso H)，9.60(s，1H，α-meso H)，9.07(s，1H，δ-meso H)，6.0～6.0(m，1H，3-CH)，4.48～4.55(m，2H，17-Hand 18-H)，4。26(m，1H，-OC5H9)，3.98(s，3H，15-CH3)，3.58～3.90(m，2H，8-CH2)，，3.52(s，3H，12-CH3)，3.46(s，3H，2-CH3)，3.33(s，3H，7-CH3)，2.40～2.50(m，2H，17b-H)，1.97～2.25(m，2H，17a-H)，2.13～2.16(m，3H，15-CH3)，1.75～1.77(m，3H，18-CH3)，1.68～1.70(m，3H，8b-CH3)，1.32-1.83(m，8H，-OC5H9)。上述波谱数据确认所合成的目标化合物为3-(1-环戊氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(VII)。
实施例53-(1-卞氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(VIII)的合成。
用卞醇(苯甲醇)代替甲醇同实施例1操作合成得3-(1-卞氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(V)黑色固体86mg，收率71％。
MS(ESI+)m/z(C40H44N4O5)661(M+1)。1HNMR(δppm，CDCl3+CD3OD)9.95(s，1H，β-meso H)，9.48(s，1H，α-meso H)，9.05(s，1H，δ-meso H)，7.39-7.46(m，2H， 7.25-7.35(m，3H， )6.0～6.0(m，1H，3-CH)，4.48～4.55(m，2H，17-H and 18-H)，4.78(s，2H，-OCH2C6H5)，3.98(s，3H，15-CH3)，3.58～3.90(m，2H，8-CH2)，3.52(s，3H，12-CH3)，3.46(s，3H，2-CH3)，3.33(s，3H，7-CH3)，2.40～2.50(m，2H，17b-H)，1.97～2.25(m，2H，17a-H)，2.13～2.16(m，3H，15-CH3)，1.75～1.77(m，3H，18-CH3)，1.68～1.70(m，3H，8b-CH3)。上述波谱数据确认所合成的目标化合物为3-(1-环戊氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(VIII)。
实施例63-(1-苯氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(二氢卟吩e43-苯基醚，IX)的合成。
用苯酚代替实施例1中的甲醇或实施例2中的正丁醇用实施例1或2同样操作，合成得到3-(1-苯氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，24H-13-羧酸-18-丙酸(IX)。
MS(ESI+)m/z(C39H42N4O5)647(M+1)。1HNMR(δppm，CDCl3+CD3OD)9.98(s，1H，β-meso H)，9.48(s，1H，α-meso H)，9.08(s，1H，δ-meso H)，7.03-7.09(m，2H， 67.24-7.32(m，3H， )6.0～6.0(m，1H，3-CH)，4.48～4.54(m，2H，17-H and 18-H)，4.75(s，2H，-OCH2C6H5)，3.97(s，3H，15-CH3)，3.58～3.89(m，2H，8-CH2)，3.54(s，3H，12-CH3)，3.46(s，3H，2-CH3)，3.32(s，3H，7-CH3)，2.40～2.50(m，2H，17b-H)，1.98～2.20(m，2H，17a-H)，2.11～2.15(m，3H，15-CH3)，1.74～1.76(m，3H，18-CH3)，1.66～1.69(m，3H，8b-CH3)。上述波谱数据确认所合成的目标化合物为3-(1-苯氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸(IX)。
权利要求
1.下述通式(III)化合物 其中的R表示C1～C8的烷基或芳香基。
2.按照权利要求1的化合物，其中的R表示甲基、乙基、正丁基、环戊基、卞基或苯基。
3.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于该方法包括以下的步骤(1)3-乙烯基-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸在室温下、在摩尔比是其20倍以上的溴化氢饱和冰醋酸中搅拌反应生成3-(1-溴乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-17-丙酸；(2)步骤(1)得到的反应混合液在室温下直接与摩尔比是其5～10倍的不同醇类反应生成不同的3-(1-烷氧基乙基)-8-乙基-2，7，12，15，18-五甲基-17H，18H，21H，23H-13-羧酸-18-丙酸衍生物。
4.用于光动力治疗的药物组合物，其特征在于含有有效量的权利要求1化合物和药学上可接受的载体。
5.权利要求1所述化合物在制备光动力治疗药物中的应用。
全文摘要
本发明提供如下所示3－(1－烷氧基乙基)－8－乙基－2，7，12，15，18－五甲基－17H，18H，21H，23H－13－羧酸－17－丙酸(III)及其合成方法。3－(1－烷氧基乙基)－8－乙基－2，7，12，15，18－五甲基－17H，18H，21H，23H－13－羧酸－17－丙酸(I)在溴化氢饱和冰醋酸中搅拌反应，生成关键中间体3－(1－溴乙基)－8－乙基－2，7，12，15，18－五甲基－17H，18H，21H，23H－13－羧酸－17－丙酸(II)，(II)在室温下与不同醇类反应生成3－(1－烷氧基乙基)－8－乙基－2，7，12，15，18－五甲基－17H，18H，21H－23H－13－羧酸－17－丙酸(III－XII)。本发明的3－(1－烷氧基乙基)－8－乙基－2，7，12，15，18－五甲基－17H，18H，21H，23H－13－羧酸－17－丙酸在制备对癌细胞的高效光动力杀伤药物中的应用。
文档编号A61P17/00GK1944432SQ200610011828
公开日2007年4月11日 申请日期2006年4月30日 优先权日2006年4月30日
发明者顾瑛, 许德余 申请人:中国人民解放军总医院