专利名称：药剂组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新的药剂，可用于改善患外耳炎或耳炎(中耳炎)，特别是患慢性耳炎(慢性中耳炎)的患者的状况，以及用以恢复中耳的健康状况。
另一方面，本发明还提供了一种制备新的组合物的方法。
慢性耳炎是发生在成年人和儿童中的一种疾病，其发病率占总人口的百分比例相当高。早期诊断和适当的治疗不仅可以避免急性并发症而且还可以避免急性期后的听觉迟钝(听力减退)和耳聋。听力障碍的1/4患者中间属于儿童时期有过炎症，当伴有其他感染疾病时听力减退者更增加，常患耳炎的儿童，亚急性和慢性耳炎的百分率比较高。
本病的基本特征是鼓膜不完整和鼓室腔改变以及症状的反复发作。除感染后的通常反应外，局部症状可以显著或潜在，如不及时治疗，可导致威胁生命的并发症。
中鼓室慢性耳炎的特征是鼓膜中央大穿孔，排出大量粘液并有粘膜增殖，极易发展为骨损伤或慢性乳突炎。从分泌物中很容易培养出微生物，属于葡萄球菌属和假单胞菌属。
上鼓室慢性耳炎的特征为小的或边缘性穿孔，以及鼓膜上皮增殖，少量分泌物。分泌物很稠，常为脓性并有恶臭。外耳道的角质扁平上皮穿入鼓室腔，代替了正常状况下的粘膜，由于不断地脱落，而形成上皮细胞团，称之为“胆脂瘤”。这种厚团块损坏了鼓室腔的构成骨，最终导致威胁生命的并发症。发生在此种情况下的炎症不仅是粘膜受损而且还波及到骨。重复感染也是慢性耳炎形成的一个特征。
因此，这些情况下的慢性耳炎的特征表现包括耳鼓膜的不完整，鼓室腔与外界自由接触，随着病理的进展，鼓膜会发生不可逆的损伤，听力减退随着病程的时间而增加。另外，炎症发展的结果，耳鼓膜可完全缺失。
早期用于治疗这些疾病的滴耳液包括硼酸，乙醇，过氧化氢，硝酸银，三氯醋酸，ultraseptyl，香脂或氯霉素。这些滴耳剂用于对症治疗并可消除第二次重复感染的症状，然而却不能去除分泌物或胆脂瘤，并且不能同时预防细菌和真菌的感染。直至目前为止，尚无一种已知的普通组合物可以改变分泌物的稠度，以利于分泌物从耳内很容易地清除。常见的耳科用药剂对于已开放的鼓室腔不适用。
较好的已知组合物含有氨基苷和一种无菌的抗炎剂结合在一起。尽管这种结合物可以增强效力，但却不能治疗复杂的耳病。在某些情况下它们能预防细菌感染的进一步蔓延和感染的慢性发展，然而除了上述的耳分泌物的治疗外却不能同时促进分泌物的排除。即当调查耳炎的病因时，是必不可少的。
基于上述原因，本发明的目的是提供组合物，对于鼓膜穿孔的患者具有充分的溶解粘液和/或角质分离的作用并能阻止细菌和真菌的破坏作用。
本发明基于其溶解粘液和角质层分离的作用，是将巯基化合物与其他已知药物结合在一起，可以成功地用于治疗患慢性耳炎(慢性中耳炎)的患者。
对于一组合巯基的化合物(这些化合物用于治疗呼吸道疾病)的溶解粘液作用已经以多种形式描述过了。
商业上应用的大量含此活性成份的药剂组合物包括Mucomyst，MucolytocumLappe，Fluimucil，Aibron，Acetein和Mucosolvin(均是痰易净)。
大量的局部，口服或肠道用药治疗的患者证明了含巯基化合物的实用性，可减少粘液的粘稠性。最常用的含巯基化合物之一是乙酰半胱胺酸(痰易净)根据其LD50的值，口服效果最满意。
狗的LD50＝1000mg/kg体重鼠的LD50＝6000mg/kg体重小鼠的LD50＝3000mg/kg体重在呼吸道疾病中，细菌菌群的植入随着粘液粘性的降低而变得更困难了。根据另一个重要的观察，细菌在含巯基的化合物中是既不会包以被膜也不会改变形态的。
通过含巯基化合物的作用方式，特别是其交换反应导致肽链分离以解释上述观察。
本发明是基于下述观察的与呼吸道疾病相似，大多数耳炎(中耳炎)患者都会形成高蛋白含量的极粘稠重复感染的分泌物，分泌物既使通过穿孔的鼓膜也不能流出。通过我们的研究，出人意料地发现在一个合适的环境下，含有巯基的化合物在试管内可以容易地和有显效地降低这些类型分泌物的粘稠度。在含巯基化合物，例如许多酰基半胱胺酸存在下，当pH值为6.7-7.6时，从病人耳中取出的分泌物在试管内可在短时间内变成液体。
在我们进一步的涉及对炎症和重复感染患者的研究中，将不同结构的巯基化合物与抗菌素无菌抗炎剂以及任意的角质层分离剂相结合。根据对先有技术的观察，发现在几种结合物中，含有活性巯基的化合物能够与一些醛类，环氧内酯和β-内酰胺发生不希望得到的反应[Eur.J.Respir.Dis.61，Suppl.11，pp.151-157(1980)]。然而，由于含巯基化合物的影响，特别是乙酰半胱胺酸影响几种抗菌素在胃内的吸收不好。这类抗生素特别包括羧苄青霉素，妥布霉素，强力霉素，新霉素和红霉素。可以观察到头孢氨苄具有某些程度但不很明显的延滞扩散的副作用。然而，当保证有一个相当酸的pH值时，这种付作用会减少。根据这些发现，可能提供的情况是将一个稳定组合物内的含巯基化合物与上述类型的抗生素结合在一起。
根据M.F.Parry等等的观察[J.Clin.Miorobiol.5，pp，58-61(1977)]，含巯基化合物，特别是酰基半胱氨酸能够抑制几种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，如绿脓杆菌的生长。在应用的试验条件下，乙酰半胱胺酸在试管内显示出与几种抗生素在一起时具有增效协同作用。
我们的进一步研究结果是在含巯基的化合物之中，N-乙酰基-L-半胱氨酸及其药剂上可接受的盐类，如钠盐或铵盐或锌硫醇盐的结果最好。然而，使用其他的化合物，如二硫赤藓糖醇，二硫龙，二巯基琥珀酸，谷胱甘肽，泛酰巯基乙胺或碳酰基半胱胺酸丙氨酸也具有溶解粘液的作用。
研究表明乙酰半胱胺酸特别是1%浓度的pH值2.0-2.76的N-乙酰-L-半胱氨酸的水溶液为最有用的溶解粘液剂。当N-乙酰-L-半胱氨酸的pH值为6.0-8.0之间时，其减低粘度的活性最高。而当此剂制备成药用盐的形式时，对pH值的依赖性不那么明显。但其盐的溶粘液活性要低于N-乙酰-L-半胱氨酸[Am.Kev.Respir.Dis.90，pp，721-729(1964)]。
为了对抗炎症中的细菌感染所进行的抗生素化学治疗，通常可使用皮肤病的治疗药，如新霉素，多粘菌素B，庆大霉素，妥布霉素，巴龙霉菌，四环素，氯霉素，呋喃西林衍生物，短杆菌素，褐霉酸，二性霉素，青霉素和先锋霉素以及这些化合物的治疗上可接受的衍生物。
本发明的组合物中，最好使用甾族化合物，合成皮质激素，如氢化可的松，地塞米松，肤轻松，氟羟可的松龙，醋酸可的松，丙酮缩去炎松，肤氢松，盐酸甲哌地强龙和二丙酸氯地米松用作抗炎剂。
本发明的组合物也可以任意地含有脱屑剂，如维生素A酸，水杨酸或其衍生物，苯甲酸和间苯二酚。研究结果表明，这些化合物通常能够有效地将穿入鼓室腔的扁平上皮或胆脂瘤去除。
本发明的溶粘液剂和化学治疗剂的最好剂型是滴耳剂。滴耳剂是液体，很容易穿透进入积聚厚而且粘滞的分泌物的部位，而使其易于排出耳部。
用上述的化合物的滴耳剂进行治疗，研究，观察如下。
在外耳弥慢性湿疹性耳炎(外耳弥温性湿疹)的病例中，治疗效果非常明显约86%的病人有所改善或恢复。然后，大量的改善症状的病人再在治疗后进行完全地干燥治疗处理。
在慢性胆脂瘤耳炎(慢性胆脂瘤性中耳炎)的患者中。耳科用吸引装置除去胆脂瘤比不用处理的情况要更容易些。
在对组合物所进行的治疗研究中，未观察到任何一个病例病情发展了，也没有发现付作用干扰了治疗。
使用本发明的组合物，恢复期可以缩短，病情较早就得到改善。最重要的是使用本发明的组合物后，耳内分泌物的量突然减少了，其稠度也明显改变了。耳内分泌物没有变成一般更稀薄的液体，但因其具有了类似沉淀的性质而使粘度降低了。未观察到分泌物量的增加。
将几种本发明的组合物减去一种活性成份再进行研究，为了证明本发明的多种活性组合物的进步性。下面是实验结果。
大约60%的患慢性中鼓室炎的患者使用1%妥布霉素溶液后，病理过程可以得到实质的改善。这个比例没有超过患外耳炎的患者的40%。
当仅用类固醇时，许多病例主观觉得有所改善，但却没有令人信服的客观改善征象。仅在某些病例中观察到客观改善的状况，这些病例是大的鼓膜缺损，鼓室腔的高度充血和明显的粘膜肥厚和外耳湿疹性耳炎(外耳湿疹性耳炎)的患者一样。
出人意料地是，含有巯基，如乙酰半胱胺酸，较好为N-乙酰-L-半胱氨酸化合物的3%-19%的水溶液，最好是5%-15%的水溶液能够有利地影响分泌物的粘度并同时也可减轻炎症的症状。使用药期间看不见分泌物的稀释，然而，尽管分泌物的粘度减低，其量却也减少了。分泌物是粘稠性的，在乙酰半胱胺酸溶液治疗的影响下会形成一种沉淀。
在德希勒森医科大学耳鼻喉科，对患慢性耳炎(慢性中耳炎)的成人和儿童患者进行了检查，以鉴定分泌物内的病原微生物的类型;对510例患者耳分泌物进行了细菌感染的分析。279名儿童和231名成人患者的耳分泌物分析结果列于表1。
表1病原微生物的出现率病原病例5病例的%金黄色葡萄球菌16432.15绿脓假单胞菌7815.29表皮葡萄球菌7113.92假单胞菌397.64变形杆菌属326.27大肠杆菌316.07克雷白杆菌属234.5α-溶血性链球菌142.74杆菌132.54类链球菌112.15β-溶血性链球菌101.96碱性埃希氏菌81.56肺炎双球菌71.37嗜血菌50.98不动杆菌30.58粪产碱菌10.19510100.00
从观察中可以推断，成人和儿童耳炎患者的细菌感染是一致的，从表1中可以清楚看出最常发病的病原菌是金黄色葡萄球菌，绿脓假单胞菌和表皮葡萄球菌。
抗生素治疗耳分泌物的结果列于下表2。
表2活性成份ψRMAAct.
新霉素4655132788.9妥布霉素247618611679.2苯唑青霉素229771319172.6甲氧苯青霉素242952714664.6羧苄青霉素260912213763.6庆大霉素255118726553.7头孢噻啶1311822717051.9链霉素34287423948.2多粘菌素B33010386942.7氨苄青霉素钠307120117240.8竹桃霉素213179411439.7氯霉素1961971110637.2Co-trimoxazole992591214036.9红霉素183208611336.4青霉素203218226729.4四环素136279167925.4检查的总数510
用在表2中的符号ψ＝未检查的病例数目R＝无活性(抗药的)M＝中等活性A＝治疗活性(敏感的)Act＝活度%在进行耳内分泌物的致病真菌种类的调查时，根据文献记载测定得知本病最特有的菌属为黄曲霉菌，烟曲霉菌，黑曲霉菌和白色念珠菌。
本发明的滴耳剂组合物的制备方法叙述如下将大约一半所需量的丙烯乙二醇加入到大部分所需量的水中，然后遵照下列添加剂加入的顺序进行操作。首先加入含巯基化合物，最好将化合物完全溶解在溶媒或适于形成微晶的混悬液中。待溶液最后澄清后，加入氧化锌，搅拌一小时使其溶解。氧化锌的作用是使巯基化合物稳定。
随后，最好加入氢氧化钠以调节溶液或混悬液的pH值，然后再加入从氨基苷类化合物中选出的合适的抗生素成份。加入第二半的丙烯乙二醇之后再加入抗炎剂成份，分批添加1摩尔浓度的氢氧化钠溶液，维持pH值在7.0±0.1。加入抗炎剂时不需要完全地溶解;可以任意地制备微晶混悬液。
加入抗炎剂后，再加入另一种辅助剂和附加料，必要时以消毒形式过滤溶液并进行配方。
通过下述非限制性的实例进一步详细解释本发明的组合物和制备方法。
例1微晶混悬液的制备成份N-乙烯-L-半胱氨酸500mg硫酸妥布霉素100mg醋酸氢化可的松(微晶)100mg硫酸新霉素100mg丙烯乙二醇的水溶液直至10.0ml例2溶液的制备成份N-乙烯-L-半胱氨酸500mg硫酸妥布霉素100mg盐酸甲哌地强龙50mg硫酸新霉素100mg丙烯乙二醇的水溶液直至10.0ml例3成份N-乙烯-L-半胱氨酸500mg硫酸多粘菌素B100，100IU硫酸新霉素100mg盐酸甲哌地强龙50mg丙烯乙二醇的水溶液直至10.0ml
例4成份二硫龙(双硫醒)水杨酸500mg硫酸多粘菌素B100，100IU硫酸新霉素100mg醋酸氢化可的松100mg丙烯乙二醇的水溶液直至10.0ml例5成份泛酰巯基乙胺450mg苯甲酸100mg硫酸多粘菌素B100，100IU硫酸新霉素100mg二丙酸氯地米松100mg丙烯乙二醇的水溶液直至10.0ml例6成份N-乙烯-L-半胱氨酸850mg硫酸妥布霉素100mg醋酸氢化可的松(微晶)100mg丙烯乙二醇的水溶液直至10.0ml
例7成份N-乙烯-L-半胱氨酸加至1100mg硫酸新霉素100mg盐酸60mg丙烯乙二醇的水溶液加至10.0ml例8成份N-乙烯-L-半胱氨酸600mg硫酸妥布霉素100mg丙酮氟羟脱氢皮质(甾)醇40mg苯甲酸120mg丙烯乙二醇水溶液加至10.0ml例9成份N-乙烯-L-半胱氨酸500mg硫酸妥布霉素125mg醋酸氢化可的松(微晶)100mg丙烯乙二醇水溶液加至10.0ml例10成份N-乙烯-L-半胱氨酸600mg硫酸妥布霉素125mg
磷酸地塞米松钠10mg丙烯乙二醇水溶液加至10.0ml例12成份N-乙烯-L-半胱氨酸700mg硫酸多粘菌素B100，100IU硫酸妥布霉素125mg琥珀酸强的松龙钠50mg丙烯乙二醇水溶液加至10.0ml例13成份二硫龙(双硫醒)水杨酸500mg硫酸多粘菌素B100，100IU硫酸庆大霉素100mg磷酸地塞米松钠10mg丙烯乙二醇水溶液加至10.0ml例14成份泛酰巯基乙胺450mg苯甲酸100mg硫酸多粘菌素B100，100IU硫酸妥布霉素100mg
磷酸倍他米松二钠10mg丙烯乙二醇的水溶液加至10.0ml
权利要求
1.滴耳剂组合物，其中包括一种含有巯基的化合物，一种抗菌剂和一种抗炎剂，与辅助剂和通常耳科所用的载体物质相混合。
2.权项1的组合物，其中还包括溶角质层分离剂。
3.权项1的组合物，其中包括酰基半胱胺酸，较好的是N-乙酰-L-半胱氨酸或其药剂上可接受的盐，如钠或铵或锌硫醇盐或二硫赤藓糖醇，泛酰巯基乙胺，二巯基丁二酸盐或二硫丙醇琥珀酸，这些都可用作含巯基的化合物。
4.权项1的组合物，其中包括新霉素，多粘菌素B，庆大霉素，妥布霉素，巴龙霉素，四环素，氯霉素，呋喃西林衍生物，短杆菌素，褐霉酸，二性霉素，青霉素或先锌霉素衍生物，可作为抗菌化学治疗剂。
5.权项1的组合物，其中包括抗炎剂，较好的是合成肾上腺皮质激素类，氢化可的松，醋酸氢化可的松，地塞米松，肤轻松，氟羟肾上腺皮质激素类，醋酸可的松，丙酮缩去炎松，盐酸甲哌地强龙或二丙酸氯地米松。
6.权项1的组合物，其中包括用作溶角质蛋白剂的水杨酸或其衍生物，苯甲酸，维生素A酸或雷锁辛。
7.权项1的组合物，其中包括3%-19%的含巯基的化合物的团块，0.01%-6.00%的抗菌剂团块，0.01%-5.00%的抗炎剂团块以及辅助剂和通常耳科所用的载体物质。
8.权项2的组合物，其中包括1%-11%的溶角质蛋白剂的团块。
9.权项7的组合物，其中包括5%-15%的含巯基化合物的团块和0.1%-3.0%的抗菌剂的团块。
全文摘要
本发明涉及到药剂组合物及其制备方法，本药剂可用于改善患外耳炎或耳炎(中耳炎)，特别是慢性耳炎(慢性中耳炎)的病人的状况。本发明的组合物含有带巯基的化合物，一种抗菌化学治疗剂，一种特殊的抗炎剂和任意的溶角质层分离剂。组合物最好含有N-乙酰-L-半胱氨酸作为含巯基化合物。
文档编号A61K31/195GK1038758SQ8810370
公开日1990年1月17日 申请日期1988年6月20日 优先权日1988年5月25日
发明者基乌拉·金克赛斯, 巴纳·考克撒, 伊斯特万·台利西, 拉兹罗·克鲁斯伯, 伊斯特万·莱姆佩, 伊斯特万·考维克斯, 克拉拉·巴纳·尼·凯特娜, 克森格·斯再伯, 左子顿·基奥基, 奥基·白克赛, 安格尼斯·凯顿娜·尼 申请人:白奥格子药物工厂