专利名称：白细胞素拮抗药的制作方法
慢反应过敏性物质(SRS-A)已被表明是一种高度有效的支气管缩小物质，它最初从肥大细胞中释放出来，并对抗原免疫试验呈嗜碱性。SRS-A被人们指出是一种人类气喘病的主要介体。SRS-A，除了它已被宣告对肺组织有影响之外，它还在皮肤内产生渗透性变化，并可能与急性皮肤过敏性反应有关。SRS-A还被进一步揭示，由于它的影响能使心室收缩功能降低，它还影响组胺的心血管作用潜力。
天然存在的白细胞素(leukotriene)的发现，和它们与SRS-A的关系，增加了人们对SRS-A和其它花生四烯酸盐代谢物的兴趣。从小鼠、大鼠、豚鼠和人体衍生的SRS-A都具有白细胞素-C4(LTC4)、白细胞素-D4(LTD4)和白细胞素-E4(LTE4)的混合物之特征。其细构式表示如下γ-谷氨酸LTC4R″＝半胱氨酸-甘氨酸LTD4R″＝半胱氨酸-甘氨酸LTE4R″＝半光氨酸白细胞素是由花生四烯酸，通过酯氧酶代谢途径而形成的一族花生酸。这些脂肪衍生物起源于LTA4，有两种类型(1)含硫一肽侧链型(LTC4、LTD4、和LTE4);(2)非肽型(LTB4)。白细胞素包含一族天然存在的物质，它们对各种炎性疾病和局部缺血疾病有足够的致病潜力。白细胞素的病理作用已是最近集中研究的焦点。正如Left A.M.的总结的那样，〔见Biochemical Pharmacology，35，2，123-127(1986)〕肽型和非肽型的白细胞素都发挥微循环作用，在大多数类型的血管中，促进流体横跨毛细内皮膜的渗漏。LTB4具有强烈的催药性作用，对流动的净化细胞向内皮膜的补充和附着有贡献。LTC4、LTD4和LTE4刺激各种类型的肌肉。LTC4和LTD4是强烈的支气管收缩药和血管平滑肌的有效刺激剂。这种血管收缩剂的作用已表明出现在肺，冠状、大脑、肾、肠系膜动脉等之中。
白细胞素牵涉到大量的肺部疾病。白细胞素已为从所周知的人类支气管的强烈收缩药。LTC4和LTD4已被表明是强烈的，选择性的，外围呼吸道主缩肌拮抗剂，它比组胺具有更大活性〔见Drazen，J.M.et al.，Proc.Nat′l.Acad.Sci.USA，77，7，4354-4358(1980)〕。LTC4和LTD4已被显示，它们能从人类呼吸道中(体外)增加和释放粘液〔见Marom，Z.et al.，Am.Rev.Respir.Dis.，126，449-451(1982)〕。本发明的白细胞素拮抗剂，在治疗变应性或非变应性支气管哮喘病或肺过敏性气喘病中能够有效。
白细胞素在病人痰中的存在已被Zakrzewski等人揭示(这些病人患有膀胱纤维化、慢性支气管炎和支气管扩张病，其病灶已达到病理作用程度)〔见Zakrzewski，J.T.etal.，Prostaglandins，28，5，641，(1984)〕这类疾病的治疗，构成了白细胞素拮抗剂的另一些利用可能性。
人们已在变应性病人的鼻分泌液中鉴定出白细胞素(这些病人曾经过体内的带有特殊抗原的免疫)。白细胞素的释放与典型的变应性信号和症状有关〔见Creticos，P.S.etal.，NewEnglandJ.ofMed.，310，25，1626-1629(1984)〕。这一事实即提出了变应性鼻炎是白细素拮抗剂的另一应用领域。
在成年呼吸窘迫综合症的动物模型上，白细胞素的作用及一种特殊的白细胞素拮抗剂的特性和选择性，已由Snapper等人作过调查研究〔见Snapper，J.R.etal.，AbstractsofInt′lConf.onProstaglandinsandRelatedComp.，Florence，Italy，P.495(June1986)〕。LTD的高度浓缩物已在患有成年呼吸窘迫综合症病人的肺水肿流体中发现〔见Matthay，M.etal.，J.Clin.Immunol.，4，479-483(1981)〕。在患有肺水肿病人心肺旁路之后的水肿液中，已经发现白细胞素水平明显升高〔见Swerdlow，B.N.etal.，Anesth.Analg.，65，306-308，(1986)〕。LTC和LTD亦显示出具有直接的全身动脉血压降低作用，并产生血管收缩，增加渗透性〔见Drazenetal.，ibid.〕。这一事实即提出白细胞素拮抗剂也可能在成人呼吸窘迫综合症、肺水肿和高血压等方面有用。
白细胞素也直接或间接地牵涉到许多非肺部疾病，如视觉、皮肤、心血管、肾、外伤、炎症、癌症及其它方面。
在对变应性皮肤病和眼结膜粘膜病患者作变应免疫之后，(作刺激患者眼结膜实验)从患者眼泪中，从患者皮肤水泡流体中，均鉴定出白细胞素。这就提供了白细胞素作为变应性反应介体的进一步证明〔见Bisgaard，H.，etal.，Allergy，40，417-423(1985)〕。白细胞素的免疫反应性也被表明存在于患有或未患眼色素层炎的人类病人的水性体液中，白细胞素的浓度足够高，以致于期望这些介体以有实际意义的方式对组织应答产生贡献〔见Parker，J.A.etal.，ArchOphthalmol，104，722-724(1986)〕。业已表明，长有皮癣的皮肤，有较高水平的白细胞素〔见Ford-Hutchinson，J.AllergyClinImmunol.，74，437-440(1984)〕。含成的白细胞素在人类皮肤上作皮内注射的局部作用，已由Soter等人证明〔见Soteretal.，J.ClinInvestDermatol，80，115-119(1983)〕。伴有水肿形成的皮肤血管扩张和嗜中性白血球浸润症被诱发。白细胞素合成抑制剂或白细胞素拮抗剂也能在治疗眼病和皮肤病方面有作用，如象变应性眼结膜炎，眼色素层炎，变应性皮炎或牛皮癣等。
白细胞素拮抗剂的另一应用领域是治疗心血管疾病。由于肽白细胞素是强烈的冠状血管收缩剂，所以它们被涉及到许多类心脏病之中，其中包括心律不齐，传导阻塞和心机能降低等。业已表明，合成的白细胞素是一种强烈的心肌机能抑制剂，它的作用包括降低收缩力，减小冠状流动。LTC4和LTD4对心脏的作用，已通过一种特殊的白细胞素拮抗剂对其起反作用而显示出来。这样，有人建议白细胞素拮抗剂能在心肌机能降低和心脏过敏性方面有用〔见Burke，J.A.，et al.，J.Pharmacology and Experimental Therapeutics，221，1，235-241(1982)〕。
在处于内毒休克状态下的鼠体液中，已测得LTC4和LTD4，但它们迅速地被从血液中清除而进入胆汁。这就是说，白细胞素会在局部缺血和休克条件下生成。特殊的白细胞素的生物合成的抑制剂减少了白细胞素的水平，因而减少了损伤性休克，内毒休克和急性心肌局部缺血等现象。白细胞素接受体拮抗剂也被表明能减少内毒性休克现象和减少梗塞尺寸的扩展。服用肽型白细胞素已被表明会产生明显的局部缺血和休克〔见Lefer，A.M.Biochemical Pharmacology，35，2，123-127(1986)〕，这样一来，白细胞素拮抗剂的进一步应用领域可能是治疗心肌局部缺血、急性心肌梗塞、局部缺血心肌的抢救、心纹痛、心律不齐、休克和动脉粥样硬化等疾病。
白细胞素拮抗剂也可能在肾局部缺血或肾障碍方面有用。Badr等已表明，LTC4产生足够量的平均动脉压升高，减少心脏输出，减少肾血液流量，而这些作用都能被一种特殊的白细胞素拮抗剂所消除〔见Badr，K.R.，et al.，Circulation Research，54，5，492-499(1984)〕。白细胞素也已被表明在内毒素引起的肾障碍中起作用，而它的作用已可在这种肾损伤模型中被选择性地抵销〔见Badr，K.F.，et al.，Kidney International，30，474-480(1986)〕。LTD4已被表明能产生局部血管小球收缩作用，这种作用可以被一种白细胞素拮抗剂来抑制〔见Badr，K.F.，et al.，Kidney International.29，1，328(1986)〕。LTC4已被表明会缩小培养老鼠的血管小球的肾小球膜细胞，因而影响内部血管小球的作用，减少过滤表面积〔见Dunn，M.J.，etal.，KidneyInternational，27，1，256(1985)〕。白细胞素拮抗剂的另一应用方面就可能是治疗血管球性肾炎。
已有人指出白细胞素在移植排斥方面也发生作用。在存在一种白细胞素受体拮抗剂的情况下，心和肾的移植幸存者的增加已被Foegh等人证明〔见Foegh，M.L.，et al.，Advances in Prostaglandin，Thromboxane and Leukotriene Research，13，209-217(1985)〕。业已表明，老鼠肾移植的排斥，会发生LTC4量的增加〔见Coffman，T.M.et al.，Kidney International，29，1，332(1986)〕。
白细胞素拮抗剂的进一步应用领域，可以在治疗组织损伤，烧伤或骨折等方面。业已表明，在机械损伤或热损伤后，足以导致组织浮肿和循环上及呼吸上的机能障碍时，半胱氨基白细胞素的产生就明显增加〔见Denzlinger，C.，etal.，Science，230，330-332(1985)〕。
白细胞素亦已被表明在急性炎症反应中起作用。LTC4和LTD4对血管直径和渗透性有强烈影响。LTB4会增加白血球对内皮的粘连。小动脉阻塞，血浆渗漏和白血球粘连与急性炎症反应的早期状况非常相似〔见Dahlen，S.E.，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，78，6，3887-3891(1981)〕。局部体内平衡的调解和由白细胞素及其它肥大细胞有关的化合物引起的炎症也已由Lewis等人作了调查研究〔见Lewis，R.A.et al.，Nature，293，103-108(1981)〕。白细胞素拮抗剂因此也能在治疗炎症疾病，包括风湿性关节炎和痛风方面有用。
半胱氨基白细胞素也已被表明可经历肠肝循环，因而有人指出它在炎症肝病方面发生作用〔见Denzlinger，C.etal.，ProstaglandinsLeukotrienesandMedicine，21，321-322(1986)〕。白细胞素也可能是发炎肠道病中的重要发炎介体〔见Peskar，B.M.etal.，AgentsandActions，18，381-383(1986)〕。因而白细胞素拮抗剂也可能在治疗肝和肠道炎症疾病中有用。
业已表明，白细胞素可通过人体的单核白血球来调节IL-1的产生〔见Rola-Pleszczyhski，M.etal.，J.ofImmun.，135，6，3958-3961(1985)〕这即提出了白细胞素拮抗剂可在炎症和免疫反应中的单核白血球的IL-1调节功能中发挥作用。
TLA4已被表明是一种导致癌瘤的因素，并认为它在急性免疫抵抗反应与致癌之间有联系。因此，白细胞素拮抗剂有可能应用在治疗某些类型的癌肿瘤中〔见Wischnensky，G.G.et al.，Anticancer Res.5，6，639(1985)〕。
白细胞素已涉及到胃细胞破坏和胃溃疡，由强烈血管收缩和血流停滞而引起的胃肠粘液的损坏，与LTC4水平的增加有关。白细胞素的功能被拮抗的效果，可以体现在治疗粘液损伤的选择病例之中〔见Dreyling，K.W.et al.，British J.Pharmacology，88，236P(1986)，和Peskar，B.M.et al.，Prostaglandins，31，2，283-293(1986)〕。白细胞素拮抗剂已被表明，它能对老鼠起保护作用而抵抗由紧张而引起的胃溃疡〔见Ogle，C.W.et al.，IRCS Med.Sci.，14，114-115(1986)〕。
因白细胞素被指明为(疾病)介体，从而白细胞素拮抗剂得以应用的其它方面包括防止早产〔见Clayton，J.K.etal.，ProceedingsoftheBPS，573P，17-19Dec.(1984)〕;治疗迁移性头痛〔见Gazzaniga，P.P.etal.，AbstractsInt′lConf.onProstaglandinsandRelatedComp.)121，Florence，Italy(June1986)〕;治疗胆结石等〔见Doty，J.E.etal.，Amer.JeofSurgery，145，54-61(1983)和Marom，Z.etal.，Amer.Rev.Respir.Dis.，126，449-451(1982)〕。
通过抵消LTC4、LTD4和LTE4或其它在感觉神经上的药物活性介体的影响(例如呼吸道平滑肌)，本发明的化合物和它的药物组合物，在治疗一些患者的疾病方面具有价值，其中包括治疗人或动物的疾病，在这些疾病中，白细胞素是一个关键的因素。
本发明涉及由结构式(Ⅰ)所表示的一些化合物或其药物可接受的盐。
其中q为0、1或2;
R1为(L)a-(CH2)b-(T)c-Ma为0或1;
b为3到14;
c为0或1;
L和T分别为硫、氧或CH2(当q为1或2时，L和T不为硫);
M为C1-4烷基、乙炔基、三氟甲基、异丙烯基、呋喃基、噻吩基、任意地由Br、Cl、CF3、C1-4烷氧基、C1-4烷基、甲硫基单取代的环己基或苯基或三氟甲硫基;
R2和A各选自H·CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、OH、NO2或NH2;
或R1和A为H，而R2为(L)a-(CH2)b-(T)c-M，其中a、b、c、L、T、和M定义同前;
Y为COR3或
，其中，R3为OH、NH2，芳氧基或C1-6烷氧基;
n为0或1;
P为0、1，或2;
X为H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、或F;
Z为COR3、或四唑基;
R为
当d不为0时，R5和R6各自为氢或C1-4烷基;
d为0到6;
W为一选自苯基、吡啶基、或嘧啶基的六元芳环或杂芳环，上述环可以被B、C或D取代或未取代;
或W为下列基团中的一种
B为
其中R5和R6分别为氢或C1-4烷基;P为0到6;V为H、C1-4烷基、COR3、SO3H、SO2H、SO2NH2、COCH2OH、CHOHCH2OH或四唑基，R3定义同前;
C和D各选自H、OH、F、Cl、Br、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基、三氟甲硫基、NO2、NH2、NHC1-4烷基、或C1-4烷驶 本发明还涉及药物组合物，它由有效剂量的一种分子式(Ⅰ)的无毒化合物、或它的药物上可接受的盐，和药物上可接受的载体或稀释剂所组成。
本发明也涉及到抑制抗原诱发的呼吸过敏性的药物组合物，它由一种有效剂量的分子式(Ⅰ)的无毒化合物、或它的药物上可接受的盐、一种组胺H1接受体拮剂药、和一种药物上可接受的载体或稀释剂所组成。
本发明还涉及治疗疾病的方法，其中白细胞素对需要治疗的患者，是一种致病因子，治疗方法包括对这种病人施用上述一种无毒药物组合物的有效剂量。
本发的还涉及已知手性的分子式(Ⅰ)的化合物的制备方法，它包括a)用强碱与一种合适的二酯反应生成一种中间体硫醇，b)将此硫醇与烷基化剂或迈克尔(Michael)接受剂反应(即同α，β未饱和的羰基化合物反应)而生成一种分子式(Ⅰ)的化合物。
本发明涉及用下面结构式(Ⅰ)所表示的一些化合物或其药物上可接受的盐。
其中q为0、1或2;
R1为(L)a-(CH2)b-(T)c-Ma为0或1;
b为3到14;
c为0或1;
L和T分别为硫、氧或CH2(当q为1或2时，L和T不为硫);
M为C1-4烷基、乙炔基、三氟甲基、异丙烯基、呋喃基、噻吩基、任意地由Br、Cl、CF3、C1-4烷氧基、C1-4烷基、甲硫基或三氟甲硫基单取代的环己基或苯基;
R2和A分别选自H、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、OH、NO2或NH2;
或R1和A为H，而R2为(L)a-(CH2)b-(T)c-M，其中a、b、c、L、T、和M定义同前;
Y为COR3或
，其中R3为OH、NH2，芳氧基、或C1-6烷氧基;
n为0或1;
P为0、1，或2;
X为H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、或F;
Z为COR3、或四唑基;
R为
R5和R6分别为氢或C1-4烷基(当d不为0时);
d为0到6;
W为一选自苯基、吡啶基、或嘧啶基的六元芳环或杂芳环，上述环可以是由一个或一个以上的B、C或D取代或未取代，或W是下列基团中的一种
其中R5和R6分别为氢或C1-4烷基;
P为0到6;
V为H、C1-4烷基、COR3、SO3H、SO2H、SO2NH、COCH2OH、CHOHCH2OH或四唑基，R3定义同前;
C和D分别选自H、OH、F、Cl、Br、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基、三氟甲硫基、NO2、NH2、NHC1-4烷基、或C1-4烷基羰基;
本发明的一类特殊化合物是由如下分子式(Ⅱ)所表示的那些化合物。
其中R1、R2、A、B、C、D、R5、R6、q、d、和Y定义同前。
此类化合物的亚属类化合物为如下分子式(Ⅲ)所表示的那些化合物
其中X、Z、R1、R2、A、B、C、D、q、p和d定义同前。
分子式(Ⅲ)所表示的亚属类化合物中的一组特殊化合物由如下结构式(ⅢA)表示
其中X为OH、H、或OCH3;
d为0或1;和R1、R2、A和C定义同前。
分子式(Ⅲ)和(ⅢA)的化合物，可由下列化合物举例说明(1)2-羟基-3-(2-羟苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
(2)2(S)-羟基-3(R)-(2-羧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
(3)2(S)-羟基-3(R)-(3-羧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
(4)2-羟基-3-(3-羧苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
(5)2-羟基-3-(4-羧苯硫基)-3-(〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
(6)2-羟基-3-(4-羧基-2-甲氧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
(7)2-羟基-3-(4-羧苯甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
(8)2-羟基-3-(2-氟-4-羧苯甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
(9)2-甲氧基-3-(4-羧苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
(10)2-羟基-3-(4-羟苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
(11)2-甲氧基-3-〔4-羧基-2-甲氧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸。
分子式(Ⅱ)所示化合物的第二种亚属类化合物为结构式(Ⅳ)所示的一些化合物。
其中R1、R2、A、B、C、D、q和d定义同前，P为1或2。
分子式(Ⅳ)的化合物可由下列化合物举例说明。
(1)3-(2-羟苯硫基)-3〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
(2)3-(2-羧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
(3)3-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸。
分子式(Ⅱ)所示化合物的第三种亚属类化合物为结构式(Ⅴ)所表示的一些化合物。
其中R1、R2、A、B、C、D、q、和d定义同前。
分子式(Ⅴ)的化合物可由下述化合物举例说明。
(1)2-(2-羧苯硫基)-2-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕乙酸;
(2)2-(2-羧苯基甲硫基)-2-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕乙酸;
(3)2-(3-羧苯基甲硫基)-2-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕乙酸;
本发明化合物的又一特殊类化合物为结构式(Ⅵ)所表示的一些化合物。
其中R1、R2、A、B、Y、R5、R6、q和d定义同前面分子式(Ⅰ)。
分子式(Ⅵ)的化合物可由下面化合物举例说明。
(1)2-羟基-3-(2-羧基-4-吡啶基硫代)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
(2)3-(2-羧基-4-吡啶基硫代)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
(3)2-(3-羧基-4-吡啶基甲硫基)-2-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕乙酸。
本发明化合物的又一特殊类化合物为结构式(Ⅶ)所表示的一些化合物。
其中，R1、R2、A、B、R5、R6、Y、q和d定义同前。
分子式(Ⅶ)所示的化合物可由下述化合物举例说明。
(1)2-羧基-3-(2-羧基-4-嘧啶基硫代)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
(2)3-(2-羧基-4-嘧啶基硫代)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
(3)2-(2-羧基-4-嘧啶基甲硫基)-2-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕乙酸;
本发明的化合物含有一个或二个羧酸基团，能按本领域熟知的步骤与药物上可接受的碱反应生成盐。这种可接受的碱包括有机和无机碱，如氨、精氨酸、有机胺、碱土金属碱和碱金属碱。特别可用的有钾、钠、铵、镁和钙盐。
分子式(Ⅰ)的某些化合物含有一个或二个不对称中心，这就导致每个这种化合物有两个或四个立体同分异构体的可能性，本发明包括所有这些立体同分异构体，外消旋体或其混合物。
分子式(Ⅰ)的化合物(其中Y为CO2H)可很方便地用如下结构式(Ⅷ)的醛前体来制备。
其中R1和R2如前述。分子式(Ⅷ)的化合物在低温，有碘化锌存在下，在一种惰性溶剂中，用三甲基硅氰化物处理，而生成三甲基硅一保护的氰醇，用氯化氢气体在甲醇中处理这一化合物，就峁┝甩 羟基乙酸甲酯衍生物，该衍生物可转化为带有亚硫酰氯的2-氯乙酸盐，这一有价值的中间体然后与选择取代的硫醇反应，3-除去酯保护基之后，制得分子式(Ⅰ)的产物。
分子式(Ⅰ)的化合物，其中Y为CH2CO2H或CH(X)CO2H(其中X为H，C1-4烷基或C1-4烷氧基)，可按如下方法制备，将分子式(Ⅷ)的合适的醛和酯化的溴代乙酸酯，(合适的溴代乙酸叔丁酯)与二乙基氯化铝，锌粉，和一定量的溴化亚铜催化剂，于低温下在惰性溶剂中反应制得酯化的3-羟基丙酸酯衍生物，这种衍生物在三氟乙酸中直接与取代的硫醇反应。还可选择的有硼酸三甲酯与锌在四氢呋喃中的混合物亦可用于制备3-羟基丙酸酯衍生物;亦可选择另一方法是将分子式(Ⅷ)的醛在低温下与酯化乙酸的锂盐，(如乙酸叔丁酯)在惰性溶剂中反应制得酯化的3-羟基丙酯衍生物。采用酯化的2-溴代丙酸酯在上述反应中与醛(Ⅷ)反应，亦可获得分子式(Ⅰ)的化合物(其中Y为CH(CH3)CO2H)。
要制备分子式(Ⅰ)的化合物(其中q为1或2)，可以将合适的含硫产物用高碘酸钠或间氯过苯甲酸适当地氧化，而获得亚砜或砜产物。
可选择的方法还有，从下列结构式(Ⅸ)的丙烯酸酯前体来制备分子式(Ⅰ)的化合物，其中Y为CH(X)CO2H，X为H，C1-4烷基，C1-4烷氧基，或氟。
其中R1和R2如前述，R10为一种标准的酯保护基，如叔丁基，R11为H，C1-4烷基，C1-4烷氧基或氟。将分子式(Ⅸ)的化合物与碱金属醇盐(如甲醇钠，取代的硫醇)的混合物反应，在除去酯保护基后，制得分子式(Ⅰ)的产物。
分子式(Ⅸ)的丙烯酸酯前体可从分子式(Ⅷ)的相应的醛采用普通的步骤来制备，如与到乙酸烷基(三苯基正膦亚基)酯或将醛转化为3-羟基丙酸酯衍生物，如上所述，接着通过消除反应生成双键。此外丙烯酸酯前体可从3-甲磺酰氧丙酸酯衍生物，通过用三乙胺处理来获得。
分子式(Ⅰ)的化合物，其中Y为CH(CH2)CO2H可从下列结构式(Ⅹ)的环氧化物前体来制备。
其中，R1、R2、A和P如前所述，R11为低级烷基，如甲基或乙基。将分子式(Ⅹ)的化合物在非质子传递的溶剂中与三乙胺和选择取代的硫醇反应，在除去酯保护基后，制得分子式(Ⅰ)的产物。
分子式(Ⅹ)的环氧化物前体，其中P为2，制备方法如下由分子式为(Ⅺ)的溴代苯化合物的格利雅衍生物与丙烯醛反应，制得相应的烯醇衍生物，此衍生物用邻位乙酸三烷酯处理，接着用间氯代过苯甲酸环氧化。
分子式(Ⅹ)的环氧化物前体，其中P为0，制备方法是，用分子式(Ⅷ)的醛与氯代乙酸低级烷酯和碱金属醇盐(如甲醇钠)反应。
分子式(Ⅰ)的化合物，其中Y为
，亦可用下列分子式(Ⅻ)的酯来制备。
其中R7和R8可相同或不同，它们为C1-6从基，g为2。分子式(Ⅻ)的化合物在惰性溶剂中与氢化钠反应，接着与取代的苯基溴化物反应，而产生分子式(Ⅰ)的产物。
分子式(Ⅰ)的化合物，其中Y为(CH2)3CO2H，可用下列结构式(ⅩⅢ)的四氢-4H-吡喃-2-酮前体来制备。
其中，R1和R2如前述。分子式(ⅩⅢ)的化合物与碘化锌和取代的硫醇的混合物在惰性溶剂中反应，或与取代的硫醇在三氟乙酸中反应，除去酯保护基后制得分子式(Ⅰ)的产物。
分子式(ⅩⅢ)的四氢-4H-吡喃-2-酮前体，可用分子式(Ⅺ)的溴代苯化合物的格利雅衍生物与氮代钛三异丙醇盐反应，接着与5-氧代戊酸盐烷基酯反应，制得。
分子式(ⅤⅢ)的醛为已知或用下述的一般步骤来制备。
分子式(Ⅰ)的化合物的醛前体，其中R1例如为含8到13个碳原子的烷基，可从合适的2-甲氧苯基-4，4-二甲基恶唑啉来制备〔见Meyersetal.J.org.Chem，43，1372(1978)〕。
分子式(Ⅰ)的化合物的醛前体，(其中R1例如为含7到12个碳原子的烷氧基)则可从合适的带有相应烷基化剂的2-羟基苯基醛的0-烷基化反应制得。
分子式(Ⅰ)的化合物的醛前体(其中R1为含有10到12个碳原子的1-炔基)可通过2-囟-苯基醛与合适的1-炔，在碘化亚铜和(Ph3)2PdCl2存在下偶合而制备。〔见Hagihara，et a;，Synthesis，627(1980)〕，在标准状态下，这些含前体的炔基的催化加氢反应提供了分子式(Ⅰ)的化合物的醛前体，其中R1为烷基或苯基烷基。
含有分子式(Ⅰ)的化合物的醛前体的烷硫基由合适取代的0-囟烷硫基苯与镁和二甲基甲酰胺反应而制备。
含分子式(Ⅰ)化合物的醛前体的苯硫基烷基，由合适取代的囟烷基苯醛与苯硫酚和三乙胺反应来制备。
制备分子式(Ⅰ)化合物的必须的杂芳硫醇为熟知的化合物，亦可方便地采用标准的化学反应来制备。这些前体的硫醇衍生物可按照已知方法制备。这些硫醇可按上述方法再进行反应制得分子式(Ⅰ)的化合物。
对上述已公开的一般方法作适当修改，连同本发明稍后提供的例子的进一步描述，均可制得由分子式(Ⅰ)所定义的各种化合物。
本发明进一步涉及已知手性的分子式(Ⅰ)的化合物的制备方法，它包括将一种二酯与强碱反应而生成一种硫醇，然后将硫醇与烷基化剂或迈克接受体反应而生成所期望的化合物。
一种合适的二酯可由分子式(ⅩⅣ)表示。
其中d为2;
X为OH;
邻近酯基的R5或R6中之一个为H，另一个为H或C1-4烷基;
R1、R2、A和P如分子式(Ⅰ)中所定义，R12、R13分别选择C1-4烷基。适合的强碱包括甲醇钠，氢化钠，酰胺钠，二异丙基酰胺锂或其它。反应于常温常压下在非质子传递溶剂如四氢呋喃，二甲基亚砜，或N，N-二甲基甲酰胺中进行。生成的已知手性的硫醇中间体由分子式(ⅩⅤ)表示。
其中，R1、R2、R13、A、X和P如分子式(ⅩⅣ)所定义。
将分子式为(ⅩⅤ)的硫醇与烷基化剂或迈克尔接受体反应而制得分子式(Ⅰ)的化合物。合适的烷基化剂包括卤代烷如溴代烷或碘代烷，而囟代苯是特别适合于制备分子式为(Ⅰ)的化合物。反应于常温常乖谝恢址侵首哟萑芗林薪小鲜实穆蹩硕邮芴灏芙星缀思映煞从Φ幕衔铮涫道ê驶纪檠趸蛴胨蛉己系那杌幕衔铩 由下列结构式表示的或羰基化合物炔特别合适。
或HC≡C·CO2R17其中，R13，R14，和R16分别选自氢或C1-6烷基，R15和R17分别选自H，芳基，或C1-6烷基，反应于常温常压下在非质子传递溶剂中进行。
本发明的化合物的白细胞素拮抗药的活性是通过化合物抑制白细胞素诱发豚鼠气管组织体外收缩的能力来测量的，采用下述的一套方法。
体外将豚鼠(成年雄性，患白化病哈特利劳损)的气管螺旋条。(大约直径为2到3mm横断面宽，3.5cm长)，浴入改进的克雷伯氐缓冲器中，缓冲器装入有10ml组织浴，并连续通过95%O2，5%CO2的气体，组织通过丝调结构与强制置换传感器相连，从而记录等轴张力，组织平衡1小时，用甲氯灭酸(抗炎酸)(1μm)预处理15分钟，以除去内在的前列腺素应答，然后用测试化合物或媒介物对照，再预处理30分钟，LTD4对重复三次的组织的积累浓度应答曲线可通过在浴中的LTD4浓度的成功增加而作出。为了将内组织的变化性减到最小，由LTD4引起的收缩被标准化定量为对照一种参照拮抗剂碳酰胆碱(10μm)所获得的最大应答的百分数。
计算将存在和不存在测试化合物条件下，三次重复的LTD4浓度应答曲线的平均值描绘于对数作图纸上。
测量出引起相当于由碳酰胆碱引起的收缩量的30%所需的LTD4的浓度，并定义为EC30。被测试化合物的-logKB值由下列方程式确定。
1. (EC30(存在测试化合物))/(EC30(存在媒介物对照)) ＝剂量比＝X2.KB＝测试化合物的浓度/(X-1)本发明的化合物对白细胞素，主要对白细胞素D4，具有生物意义的拮抗剂活性。
本发明的代表性的化合物的拮抗活性列于表Ⅰ，其-log KB值由上面拟定方式计算。此处，测试化合物多于一次，此处给出的-log KB值表示了它们的平均值数据。
表Ⅰ白细胞素拮抗剂活性分子式(Ⅲ)的化合物，其中R2，A，C和D为氢，q为O，P为O，Z为CO2H，R1为8-苯甲辛基。
体外d B X -log KB(1) 0 2-CO2H OH 5.5(2) 1 2-CO2H OH 6.2(3) 1 3-CO2H OH 6.6(4) 0 3-CO2H OH 7.0(5) 0 4-CO2H OH 7.6(6) 1 2-OCH3OH 7.94-CO2H(7) 1 4-CO2H OH 7.1(8)12-FOH7.84-CO2H(9) 0 4-CO2H OCH37.6(10)04-OHOH5.9(11) 1 4-CO2H OCH37.42-OCH3(12) 1 4-CO2H H 7.52-OCH3(13) 1 2-OCH3OH 6.55-CO2H本发明的药物组合物包括药物载体或稀释剂和一定量的分子式(Ⅰ)的化合物或它的药物上可接受的盐，例如其碱金属盐，足以抵抗白细胞素效应产生抑制作用，这些白细胞素效应如哮喘症和其它过敏性疾病病症。
当药物组合物采用溶液或悬浮液形式时，合适的药物载体或稀释剂的例子包括水体系有水，非水体系有乙醇，甘油，丙二醇，玉米油，柿籽油，花生油，芝麻油，液体石腊及其与水的混合物;固体体系有乳糖，高岭土和甘露糖醇;气雾剂体系有二氯二氟甲烷，一氯三氟乙烷和压缩的二氧化碳。除药物的载体或稀释剂之外，配制好的药物组合物，可以包括其它成分如稳定剂，防氧化剂、保存剂、润滑剂、悬浮剂、粘度改性剂，诸如此类。业已证明，这些附加的成分对配制的组合物有效成分的治疗作用没有不利影响。
组合物有效成分，药物载体和稀释剂的性质，当然依赖于配方所打算的给药途径，例如，经肠道，经局部或经吸入途径。
通常，特别是对哮喘的预防处理，其组合物会是一种适合吸入给药。这样，其组合物会由一种悬浮液或溶液组成，这种悬浮液或溶液的水中含有有效成分，通过方便的喷雾方法给药。换言之，该种方法，药物组合物成分会由悬浮液或溶液组成，这些悬浮液或溶液含有有效成分，并使它们处于方便的液化推进剂或压缩气体状态，以便可以从加压的喷雾容器中给药。
其组合物也可以由固体活性组分，加固体稀释剂稀释组成，通过粉状吸入方法给药。在上述药物组成中，载体或稀释剂的量可有变化，但更可取的是有效组分的悬浮液或溶液占更大比例。当稀释剂是固体时，其稀释剂的量可以稍小于，等于，或约大于固体有效组分的量。
对于肠道给药，其药物组合物可以是一种无菌的可注射的溶液或是一种水或非水液体悬浮液的形式。
对局部给药，其药物组合物可以是一种霜或软膏的形式。
通常分子式Ⅰ的化合物，对动物患者的给药是如下组合物，即组合物中含有一定的(无毒化合物Ⅰ)剂量，足以抑制过敏性应答所产生的病状。当采用这种方式时，每次组合物的有效成份的剂量，在350mg到700mg范围内选择。为了方便，可将每天的剂量在一日内分1到4次等量服用。即每天的摄入剂量可以从约350mg到约2800mg中选择。
按照药物化学家认为合适的方便技术可完成上述药物的制备，而获得所期望的最终产物。
包括在本发明范围之内的还有抑制过敏性应答的疾病症广的方法，过敏性应答病状是一种介体释放引起的，这种方法包括对动物患者施给治疗上有效剂量的分子式Ⅰ化合物，以产生所说的抑制作用。分子式(Ⅰ)化合物最好以药物组合物的形式给药。按需要给药可以采用合适间隔的剂量单位，或一次剂量。通常，当特别需要减轻过敏性症状时，就用这种方法。当然，这种方法通常也用在连续或预防性治疗上。用常规的试验方法，测定前面所述剂量范围内的给药剂量也包括在本发明的技术范围内。诸如被治疗的过敏性条件的严重程度等等因素也在上述考虑之中。
本发明的化合物，单独或和组胺H1-接受体拮抗剂相结合，都能抑制抗原诱发的分离出的消毒过的豚鼠气管的收缩。(豚鼠为呼吸过敏性疾病的模型)。组胺H1-接受体拮抗剂的典型为顺丁烯二酸美吡胺，氯苯吡胺和2-〔4-(5-溴-3-甲基-吡啶-2-基)丁基氨基〕-5-〔6-甲基-吡啶-3-基)甲基〕-4-嘧啶酮，和其它已知的H1-接受体拮抗剂。
本发明的药物组合物，如本文前面所述，也包括药物载体或稀释剂，还包括分子式(Ⅰ)的化合物及其药物可接受的盐与一种组胺H1-接受体拮抗剂的结合，该拮抗剂的剂量足以抑制抗原诱发的呼吸过敏。采用上面定义的分子式(Ⅰ)的化合物的合适剂量，也是以此为目的，即相当于已知的组胺H1-接受体拮抗剂的有效剂量。上述的作为单一作用的药物组成的给药方法，也可以在与组胺H1-接受体拮抗剂相结合的药物中类似采用。
下面的例子将说明本发明化合物及其混合成药物组合物的制备，而这些并不被认为会限制本文所附的权利要求中所陈述的发明。
例1
2-羟基-3-(2-羧苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸的制备。
(a)2-(8-苯基辛基)苯甲醛将8-苯基辛酸(19.8mmol)的四氢呋喃溶液(5ml)(四氢呋喃在细筛中干燥过)，用二甲硼烷在四氢呋喃(30ml，29.1mmol)中，0℃下还原四小时，得到8-苯基辛醇。向冰冷的此辛醇(约19.8mmol)和四溴化碳(21.98mmol)的二氯甲烷溶液中，加入三苯基磷(22.30mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液，所得的溶液搅拌2.5小时。蒸去易挥发物，将残余物置于100ml醚中，在冰中冷却，过滤，将滤液蒸发和蒸馏而得到油状的8-苯基辛基的溴化物。
向8-苯基辛基镁溴化物(此物从24.25mmol8-苯基辛基溴化物和21.27mmol)镁在已蒸馏的四氢呋喃(40ml)的溶液中获得)中加入2-(2-甲氧苯基)-4，4-二甲基噁唑啉(17.10mmol)〔A.I.Meyersetal.，J.Org.Chem.，43，1372(1978)〕的四氢呋喃(20ml)溶液。搅拌24小时后，处理反应的混合物而获得油状的2-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕-4，4-二甲基噁唑啉，将此噁唑啉(11.58mmol)在碘甲烷(20ml)中的溶液，在氩气保护下回流18小时，除去易挥发物而得到一种相应的白色固体的3，4，4-三甲基-噁唑啉碘化物(mp76.5-78℃)。
向此碘化物(9.46mmol)在甲醇(35ml)中的冰冷溶液中，分批地加入氢硼化钠(9.20mmol)，使反应混合物搅拌30分钟，然后用5%的氢氧化钠(50ml)使其骤冷。反应混合物用乙醚(2×50ml)萃取，萃取物用盐水(50ml)洗涤，并在无水硫酸镁之上干燥后，过滤。蒸发滤液后得到一种油，将此油溶于丙酮(50ml)中，再加入3N盐酸(10ml)。混合物用氩气冲洗，在室温下搅拌16小时。在真空下除去易挥发物，残余物在乙醚(50ml)和水(50ml)中分配。将水相用另外的乙醚(50ml)萃取，合并有机相，并将它用盐水(50ml)洗涤，在无水硫酸镁之上干燥，蒸发有机相而得到一种油，将此油用硅胶闪色谱提纯，用含2%的乙酸乙酯的己烷溶液为洗提剂，得到所期望的无色油状的产物。
C21H26O的分析计算值C，85.67;H，8.90，实测值C，85.12;85.22;H，8.94，8.96。
(b)2-(8-苯基辛基)-苯甲醛的另一制备法。
将5-己炔基乙醇(102mmol)在吡啶(150ml)中的溶液在氩气保护下，冷却到0℃，然后加入对甲苯磺酰氯(204mmol)，反应混合物在约4℃下保持18小时，注入冰水然后置入乙醚中，将醚提取物用10%的冷盐酸溶液，水和盐水洗涤，将有机层干燥，在真空中浓缩，得5-己炔基对甲苯磺酸酯。将苯乙炔(97mmol)在四氢呋喃(200ml)中的溶液，(此溶液含有痕量的三苯甲烷)冷却至0℃，然后滴加正一丁基锂(2.6mol在己烷中的溶液37.3ml)。所得溶液在0℃下搅拌10分钟，并滴加六甲基磷酰胺(21ml)。搅拌10分钟后，加入5-己炔对一甲苯磺酸酯(97.1mmol)在四氢呋喃(200ml)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌18小时，用醚稀释，有机层用水和盐水洗涤。将已干燥的有机溶液浓缩。产品用闪色谱提纯，得1-苯基辛基-1，7-二炔。这一化合物(43mmol)与2-溴苯甲醛(35.8mmol)，碘化亚铜(0.5ml)和二(三苯基磷)氯化钯(Ⅱ)(0.7mmol)的混合物，在三乙胺(100ml)中置于油浴(95℃)加热一小时。将反应混合物冷却到0℃，过滤，并将滤液浓缩。而将残余物溶于醚中，用10%盐酸，水和盐水洗涤，将有机层干燥、浓缩，再得出的产物用闪色谱提纯即得2-(8-苯基-1，7-辛二炔基)苯甲醛，这一化合物(24.1mmol)在乙酸乙酯(100ml)的溶液和载于(活性)碳(1克)上的10%的钯一起，(在氢压为40psi下)于室温中加氢处理15分钟，滤去催化剂，将过滤液浓缩即得2-(8-苯基辛基)苯甲醛。
(c)反式-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕-2，3-环氧丙酸甲酯。
将例1(a)或(b)的化合物(2.94g，10mmol)溶于乙醚(25ml)中，溶液在氩气保护中，于0℃下，搅拌，加入氨乙酸甲酯(1.32ml，15mmol)，接着加入甲醇钠(810mg，15mmol)，混合物在冰浴温度下搅拌2.5小时，加入少量的水，分离醚相，在无水硫酸钠上面干燥，过滤并蒸发。残余物在80克硅胶柱上闪色谱提纯，用5-30%的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱而制得产物。
(d)α-羟基-3-(2-羧苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯。
将例1(c)的化合物(0.51gm，1.39mmol)，2-硫醇苯甲酸(0.24gm，1.53mmol)和三乙胺(0.31gm，3.06mmol)的甲醇(10ml)的溶液，在氩气保护下混合搅拌过夜。将混合物倒入水中，用1N盐酸酸化，再用乙醚萃取，将萃取物干燥，蒸去溶剂，残余物在硅胶柱上作色谱层析，除去起始物质，其产物用乙酸乙酯，己烷、甲醇(60∶40∶2.5)的混合液洗提。蒸去溶剂，将残余物在甲醇中重结晶，而获得产物230mg(32%)。
(e)2-羟基-3-(2-羟苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸。
将例1(d)化合物(0.23mg，0.44mmol)，5ml甲醇，2ml水和2ml2.5N氢氧化钠的悬浮液在95℃下加热10分钟，在22℃下搅拌2小时，其混合物用20ml水稀释，过滤。将滤液酸化，再用乙酸乙酯萃取，萃取物再用水洗涤，之后干燥，蒸去溶剂，残余物在乙腈溶液中重结晶，制得所期望产物，182mg(82%)。
NMR(CDCl3/Me2CO)9.70ppm(宽S，3H)，7.05-8.06(m，13H)，5.28(d，1H)，4.76(d，1H)，2.40-3.05(m，4H)，1.13-1.72(m，12H)。
类似地，下述化合物可按照例1的一般方法，从2-(2-甲氧苯基)-4，4-二甲基噁唑啉和合适的囟代烷来制备2-羟基-3-(2-羧苯硫基)-3-〔2-(3-苯基丙基)苯基〕丙酸;2-羟基-3-(2-羧苯硫基)-3-〔2-(14-苯基-十四烷基)苯基〕丙酸;2-羟基-3-(2-羧苯硫基)-3-(2-丁基苯基)丙酸;2-羟基-3-(2-羧苯硫基)-3-(2-十二烷基苯基)丙酸;2-羟基-3-(2-羧苯硫基)-3-(2-十八烷基)丙酸。
例22(S)-羟基-3(R)-(2-羧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸的制备。
(a)3-(2-甲氧甲酰乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕-2-羟基丙酸甲酯。
将例1(c)的化合物(1.2g，3.28mmol)溶于含2%三乙胺的甲醇(20ml)中，室温下在氩气保护中搅拌，将3-巯基丙酸甲酯(0.623ml，5.45mmol)和三乙胺(1.45ml，9.84mmol)溶于甲醇(15ml)中，然后滴加进上述溶液，混合物继续搅拌18小时，抽提去溶剂，残余物用20%的乙酸乙酯/己烷溶液洗提，得所期望的产物的混合物及其位置同分异构体，即2-(2-甲氧甲酰乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕-3-羟基-丙酸甲酯。将混合物在100g中性氧化铝上再作色谱层析而分离出所期望的产物。
(b)赤-3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕-2-羟基丙酸。
将例2(a)所期望的产物(320mg，0.66mmol)溶于甲醇(10ml)中，于冰浴温度，在氢气保护下搅拌，滴加入1N的氢氧化钠溶液(2.5ml，2.5mmol)，除去冰浴，混合物在室温下搅拌2.5小时，然后冷却18小时。在室温下再搅拌1小时之后，汽提甲醇，残余物用水稀释，并用稀盐酸调节pH到3.5。用乙酸乙酯萃取，接着在无水硫酸钠上干燥，过滤，蒸发，得粗产物，将粗产物在硅胶柱(20g)上用30∶70∶0.5的乙酸乙酯∶己烷∶甲酸溶液作洗提色谱层析，从而得游离的酸产物。
(c)3-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕-2-羟丙酸的拆开。
将例2(b)的外消旋二酸(63.5g，0.138mol)在700ml异丙醇中，用(R)-4-溴-α-苯乙胺(57.1g，0.286mol)的200ml异丙醇溶液，在25℃下处理，所得溶液搅拌3小时，得2S，3R二胺盐的结晶，将悬浮物冷却到5℃，过滤，将该盐在乙醇中重结晶二次，即获得37.7g(72%)2S，3R二胺盐，m.p.146-147℃，〔α〕24℃＝-15.8℃(C＝1，CH3OH)。
将二胺盐(37.7g，0.0497mol)分批地加入400ml冷0.5N的盐酸水溶液中，混合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液又用0.5N的盐酸洗涤三次。再将乙酸乙酯萃取溶液用饱和氯化钠溶液洗涤。之后干燥，浓缩，得19.5g，97%所期望的2(S)-羟基-3(R)-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸，〔α〕24℃＝-40.8°(C＝1，CHCl3)。
(d)2(S)-羟基-3(R)-(2-甲氧甲酰乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯。
将2(S)-羟基-3(R)-(2-羧乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸(1.0g，2.18mmol)在100ml乙醚中的溶液，用重氮甲烷的醚溶液在室温下处理30分钟，蒸发去乙醚得2(S)-羟基-3(R)-(2-甲氧甲酰乙硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯，106g(100%)(e)2(S)-羟基-3(R)-(甲氧甲酰苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯。
将例2(d)化合物(675mg，1.39mmol)在12ml四氢呋喃和4mlN，N-二甲基甲酰胺混合液中的溶液在0℃下，用氢化钠(2.92mmol)处理，30分钟后，加入2-甲氧甲酰苯基溴化物(350mg，1.53mmol)，混合物在22℃下搅拌2小时，再在60℃下搅拌2小时，冷却之后，混合物用水稀释，酸化，并用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥，蒸去溶剂，残余物首先在硅胶柱上色谱层析用乙酸乙酯/己烷(3∶7)溶液洗提，然后在氧化铝柱上，用乙酸乙酯/己烷/甲醇(75∶25∶1)洗提，分离出油状产品230mg。
(f)2(S)-羟基-3(R)-(3-羧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸。
将例2(e)化合物(130mg，0.24mmol)在2ml甲醇中的溶液，用2ml 2.5N的氢氧化钠处理，于80℃下加热10分钟，然后溶液用10ml水稀释，过滤，将滤液酸化，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，干燥并除去溶剂得油状产物97mg(78%)，NMR(CDCl3/Me2CO)8.05ppm(d，1H)，7.67(m，1H，6.96-7.47(m，11H)，4.78(d，1H)，4.58(d，1H)，4.39(d，1H)，4.18(d，1H)，2.20-2.72(m，4H)，1.06-1.72(m，12H)。
例32(S)-羟基-3(R)-(3-羰苯基甲硫基)-3-〔2-8-苯基辛基)苯基〕丙酸的制备(a)2(S)-羟基-3(R)-(3-乙氧甲酰基苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯。
将例2(d)化合物(370mg，0.76mmol)在10ml四氢呋喃中的溶液，首先用氢化钠(1.53mmol)处理，接着用3-乙氧甲酰苯基溴化物(203mg，0.84mmol)处理，混合物在22℃下搅拌1小时，然后倒入100ml0.1N的冷盐酸中，用乙醚萃取，萃取液用水洗涤，干燥，用干燥剂过滤，滤液用重氮甲烷的醚溶液在22℃下处理30分钟，然后蒸发。残余物最初在氧化铝柱上用乙酸乙酯/己烷/甲醇(80∶20∶5)洗提液作提洗色谱层析，然后在硅胶柱上用乙酸乙酯/己烷(3∶7)为提洗剂作提洗色谱层析，分离出油状产物，170mg(41%)。
(b)2(S)-羟基-3(R)-(3-羧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸。
将例3(a)化合物(170mg，0.3mmol)在5ml乙醇中的溶液，用4ml 5%的氢氧化钠处理，在氩气保护下，将混合物在65℃下加热1小时。溶液用10ml水稀释，再用活性碳处理，过滤，滤液先酸化，然后用氯仿萃取，将萃取液用水洗涤，干燥，蒸去溶剂后，得油状产物137mg(87%)NMR，(CDCl3)7.0-9.0(m，交错宽S，16H)，4.69(d，1H)，4.48(d，1H)，3.80(d，1H)，3.64(d，1H)，2.18-2.70(m，4H)，1.0-1.70(m，12H)。
例42-羟基-3-(3-羧苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸的制备(a)2-羟基-3-(3-羧苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)辛基〕丙酸甲酯。
将例1(c)的化合物(525mg，1.43mmol)和间-硫醇苯甲酸(331mg，2.15mmol)(依照Wiley，P.F.J.Org，Chem，16，812(1951)制备)在4ml甲醇和0.5ml三乙胺的混合液中的溶液在23℃下搅拌16小时，将反应物倒入0.5NHCl溶液中，然后用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥，蒸发，残余物在硅胶柱上作色谱层析，其产物连同位置同分异构体的化合物一起用乙酸乙酯洗提，蒸去溶剂，将残余物溶于10ml甲醇中，用1ml25%的NaOMe的甲醇溶液处理，并在23℃下搅拌4小时，混合物用0.5NHCl溶液稀释，再用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥，蒸发，残余物在硅胶柱上作色谱层析，产物用乙酸乙酯，己烷，甲醇和乙酸(75∶25∶5∶1)溶液洗提，蒸域溶剂之后得产物185mg(25%)。
(b)2-羟基-3-(3-羧苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸将例4(a)的化合物(144mg，0.28mmol)在5ml乙醇中的溶液，用2ml 0.5N NaOH处理，在23℃下搅拌2小时，将反应物用10ml水稀释，过滤，将滤液酸化，用乙酸乙酯萃取，将萃取液干燥，蒸发得标题的产物105mg(75%)NMR(CDCl3/Me2CO)8.22(S，1H)，6.70-8.10(m，15H)，5.02(d，J＝4.3Hz，1H)，4.64(d，J＝4.3Hz，1H)，2.42-2.86(m，4H)，1.16-1.74(m，12H)。
例52-羟基-3-(4-羧苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸的制备(a)2-羟基-3-(4-甲氧甲酰苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯。
将例1(c)的化合物(644mg，1.76mmol)和对一硫醇苯甲酸(325mg，2.11mmol)(按与例4(a)中，间位化合物相似的方法制备)在10ml甲醇和0.6ml三乙胺的混合液中的混合物在23℃下搅拌16小时。然后溶液用1ml25%的NaOMe甲醇溶液处理，搅拌3小时，然后倒入0.5N盐酸溶液中，用乙酸乙酯萃取，将萃取物干燥，蒸去溶剂，残余物用甲醇和氯化氢气体酯化，然后在硅胶柱上作色谱层析，产物用乙酸乙酯与己烷(30∶70)的混合物洗提得350mg(37%)产物，NMR∶CDCl3∶4.9(d，1H)，4.50(t，1H)。
(b)2-羟基-3-(4-羧苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸将例5(a)的化合物，按照制备例4(b)化合物所述的相同方式水解，再从苯和己烷的混合溶液中重结晶后，得到48%产率的化合物NMR∶(CDCl3/Me2CO)∶8.00(d，2H)，7.00-7.88(m，14H)，5.12(d，J＝4.3H，1H)，4.67(d，J＝4.3Hz，1H)，2.40-2.90(m，4H)，1.10-1.76(m，12H)。
例62-羟基-3-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲硫基)-3-(2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸的制备。
(a)3-甲氧基-4-硫醇甲基苯甲酸甲酯将7.15g(0.027mol)4-溴甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯在50mlMe2CO中的溶液，用2.1g(0.028mol)硫脲溶于50mlMe2CO中的溶液处理，将反应物搅拌24小时，将此固体的异硫脲氢溴化物过滤，用乙醚洗涤，干燥。将此盐溶于50ml水中，用50ml 3N NaOH处理，混合物在氩气保护下回流3小时，将澄清的溶液冷却，酸化，再用乙醚萃取，将萃取溶液干燥，用重氮甲烷的乙醚溶液处理30分钟，蒸去溶剂，得3-甲氧基-4-巯基甲基苯甲酸甲酯4.2g(73%)。
(b)2-羟基-3-(4-甲氧基酰-2-甲氧基苯基甲硫基)-3-(2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯。
将例1(c)的化合物(980mg，2.68mmol)和4-巯基甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(625mg，2.95mmol)溶于10ml甲醇和2ml三乙胺混合液的溶液在23℃下搅 6小时，然后蒸发，将残余物溶解于乙醚中，用0.5N HCl洗涤，将乙醚层干燥，除去溶剂，其残余物再溶解于15ml甲醇中，用1ml 25%的NaOMe甲醇溶液处理，在23℃下搅拌2小时，然后倒入0.5N HCl溶液中。混合物再用乙醚萃取，萃取液用水洗涤，干燥，并蒸发，其残余物再在硅胶柱上作色谱层析，产物用乙酸乙酯和己烷(25∶75)的混合物洗提，得580mg(38%)NMR(CDCl3)∶4.70(t，J＝5.1Hz，1H)，4.50(d，J＝5.1Hz1H)。
(c)2-羟基-3-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸将例6(b)的化合物，按照制备例4(b)化合物所述的相同方法水解，用苯和己烷的混合物研制之后，得到28%的产物，NMR(CDCl3/D2O)6.90-7.72(m，12H)，4.70(d，J＝4.2Hz1H)，4.52(d，J＝4.2Hz1H)，3.34-3.95(m，2H)，3.80(s，3H)，2.20-2.68(m，4H)，0.98-1.68(m，12H)。
用同样的方法可制备下列化合物2-羟基-3-(5-羧基-2-甲氧基苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸，NMR(CDCl3)8.10(d，1H)，7.90(d，2H)，7.50(m，1H)，6.88-7.22(m，6H)，6.80(d，2H)，4.76(d，1H)，4.48(d，1H)，3.81(s，3H)，3.70(d，2H)，2.00-2.60(m，4H)，0.67-1.62(m，12H)。
例72-羟基-3-(4-羧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸的制备(a)甲基-2-羟基-3-(4-甲氧基甲酰苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯将例1(c)的化合物(880mg，2，40mmol)和对一巯基甲基苯甲酸甲酯(525mg，2.88mmol)(用与例6(a)的起始物类似的方法制备)，溶于10ml甲醇和0.4ml三乙胺在23℃下搅拌2天，加入1ml 25%NaOMe的甲醇溶液，继续搅拌45分钟，将反应物倒入0.5N HCl溶液中，用二氯甲烷萃取，将萃取液干燥，蒸去溶剂，残余物在脱去活性的氧化铝柱(25ml H2O/500gm Al2O3)上作色谱层析，用乙酸乙酯和己烷(1∶4)混合物除去杂质，产物再用甲醇和乙酸乙酯(1∶19)的混合物洗提，得620mg(47%)产品，NMR(CDCl3)4.53(t，J＝4.5Hz，1H)，4.40(d，J＝4.5Hz，1H)。
(b)2-羟基-3-(4-羧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸。
将例7(a)的化合物按照制备例4(b)的化合物所述的相同方法水解，在从甲苯中重结晶之后，获得46%的产物，NMR(CDCl3/Me2CO)8.1-9.9(宽，3H)，8.02(d，J＝7.2Hz，2H)，7.67(m，1H)，7.42(d，J＝7.2Hz，2H)，6.90-7.28(m，8H)，4.72(d，J＝4.2Hz，1H)，4.50(d，J＝4.2Hz，1H)，3.92(d，J＝13Hz，1H)，3.70(d，J＝13Hz，1H)，2.26-2.70(m，4H)，1.02-1.76(m，12H)。
例82-羟基-3-(2-氟-4-羧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸的制备(a)2-羟基-3-(2-氟-4-甲氧甲酰苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯。
将例1(c)的化合物与2-氟-4-巯基甲基苯甲酸甲酯(其制备方法与例6(a)的起始物的制法类似)反应，其反应方式与例6(b)中所述的化合物的制备方法类似，得出22%得率的产物，NMR(CDCl3)4.63(t，J＝4.9Hz，1H)，4.50(d，J＝4.9Hz，1H)。
(b)2-羟基-3-(2-氟-4-羧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸将例8(a)的化合物按照例4(b)中所述的化合物的制备方法水解，即得标题(b)化合物，，NMR(CDCl3)6.98-7.90(m，15H)，4.68(d，J＝4.6Hz，1H)，4.55(d，J＝4.6Hz，1H)，3.80(t，2H)，2.25-2.70(m，4H)，1.00-1.73(m，12H)。
例92-甲氧基-3-(4-缺搅蚧 3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸的制备(a)2-甲氧基-3-(4-甲氧甲酰苯硫基)-3-〔2-8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯。
将例5(a)化合物(220mg，0.4mmol)溶于5ml四氢呋喃和1ml二甲基甲酰胺混合液的溶液用60%的分散于矿物油中的氢化钠(16mg，0.4mmol)处理，30分钟后，溶液再用碘甲烷(58mg，0.4mmol)处理，在23℃下搅拌1.5小时，将反应物倒入0.5N HCl溶液中，用乙醚萃取，将萃取液干燥并蒸发，残余物最初在氧化铝柱上作色谱层析，再用乙酸乙酯和己烷(35∶65)混合液洗提，蒸去溶剂后的残余物再在硅胶柱上作色谱层析，其产物用乙酸乙酯和己烷(1∶3)的混合物洗提，得97mg(44%)产物，NMR(CDCl3)4.90(d，J＝7.5Hz，1H)，4.12(d，J＝7.5Hz，1H)，3.82(S，3H)，3.58(S，3H)，3.24(S，3H)。
(b)2-甲氧基-3-(4-羧苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸。
将例9(a)的化合物按照制备例4(b)化合物所述的同样方法水解，在用环己烷和己烷混合溶液研制之后，以64%的收率得到产物，NMR(CDCl3)11.28(宽S，2H)，7.82(d，2H)，7.02-7.58(m，11H)，5.10(d，J＝9.6Hz，1H)，4.26(d，J＝9.6Hz，1H)，3.20(S，3H)，2.45-2.98(m，4H)，1.18-1.90(m，12H)。
用同样的方法还可制备下列化合物2-甲氧基-3-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸;
2-甲氧基-3-(4-羧苯硫基)-3-〔2-(3-苯基丙基)苯基〕丙酸;
2-甲氧基-3-(4-羧基-2-甲氧苯基甲硫基)-3-〔2-(14-苯基十四烷基)苯基〕丙酸。
例102-羟基-3-(4-羟苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸的制备(a)2-羟基-3-(4-羟苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯将例1(c)的化合物(722mg，2mmol)溶于含2%三乙胺的甲醇(10ml)溶液中，在氩气保护中，于室温下搅拌此溶液，将三乙胺(1.68ml，12mmol)和4-羟基苯硫酚(428mg，3.4mmol)溶于甲醇(15ml)中，将此溶液加入到前面的反应物中，混合，在室温下搅拌过夜，然后蒸去溶液，残余物在80克硅胶柱上用30%乙酸乙酯/己烷溶液作洗提色谱层析，得所期望产物和它的位置同分异构体的混合物。它的位置同分异构体为3-羟基-2-(4-羟苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯。将位置同分异构体的混合物溶于甲醇(20ml)中，在室温下于氩气保护中搅拌，滴加25%(重量)的甲醇钠甲醇(0.92ml，4mmol)溶液，将混合物搅拌2.5小时。然后将混合物在冰浴中冷却，滴加入乙酸(0.3ml，5.2mmol)，蒸发去溶剂，将残余物在乙酸乙酯和水中分配，将有机相在无水硫酸钠上干燥，过夜，蒸发，得粗产物。然后将粗产物在80克硅胶柱上用25%乙酸乙酯/己烷溶液作色谱层析，得所期望的产物。
(b)2-羟基-3-(4-羟苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸将例10(a)的化合物(410mg，0.83mmol)溶于甲醇(10ml)中，在冰浴温度下，于氩气保护中搅拌，加入1N的氢氧化钠溶液(4ml，4mmol)，然后混合物在室温下，搅拌过夜，蒸去溶剂，残余物用稀盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，接着在无水硫酸钠上干燥有机相，过滤，蒸发，制得粗产品，进而在乙酸乙酯/己烷溶液中重结晶，得白色固体状晶体的所期望产物，m.p.155-157℃。C29H34O4S分析计算值C，72.77;H，7.16;S，6.70。
例112-甲氧基-3-(4-羧基-2-甲氧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸的制备(a)2-甲氧基-3-(4-甲氧甲酰-2-甲氧基苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯萘辛基)苯基〕丙酸甲酯。
将例6(b)的化合物按照例9(a)的同样的方法制备，得53%收率的产物，NMR(CDCl3)4.48(d，J＝7.2Hz，1H) .15(d，J＝7.2Hz，1H)，3.90(S，3H)，3.85(S，3H)，3.72(S，3H)，3.33(S，3H)。
(b)2-甲氧基-3-(4-羧基-2-甲氧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸。
将例11(a)的化合物按照例4(b)所述化合物的制备方法水解，即得所期望的产物，NMR(CDCl3)4.52(d，J＝6.3Hz，1H)，4.18(d，J＝6.3Hz，1H)，3.86(S，3H)，3.42(S，3H)。
例123-(4-羧基-2-甲氧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸的制备将0.54g(1.32mmol)3-羟基-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸叔丁酯和0.52gm(2.64mmol)3-甲氧基-4-硫醇甲基苯甲酸溶于10ml二氯甲烷的溶液在0℃下滴加20ml三氟乙酸，在0℃下继续搅拌4小时，再在22℃下搅拌1小时，蒸去全部溶剂，将残余物首先在H2O/MeCN(1∶4)溶液中结晶，然后在Me2CO/己烷溶液中重结晶，得到产物0.26gm NMR(CDCl3/Me2CO/DMSO)7.05-7.72(m，12H)，4.52(d，的d，1H)，4.83(d，1H)，4.82(S，3H)，4.68(d，1H)，2.88-3.24(m，2H)，2.36-2.74(m，4H)，1.10-1.75(m，12H)。
例132-羟基-3-巯基-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯的制备。
(a)2-羟基-3-(4-甲氧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯。
将4.54gm(12.4mmol)例1(c)的环氧酯和1.91gm(12.4mmol)对一甲氧苯基硫醇溶于1.7ml三乙胺和20ml甲醇混合液中的溶液，搅拌42小时，蒸去溶剂，残余物溶于乙醚中，并用0.1N HCl洗涤，将有机层干燥，蒸去溶剂，残余物在氧化铝柱上作色谱层析，用己烷/乙酸乙酯/甲醇(60∶40∶1)的溶液洗提杂质和不期望的位置同分异构体，所期望的产物再用己烷/乙酸乙酯/甲醇(40∶60∶2)洗提得2.6gm，(40%)产物。NMR(CDCl3)7.68(m，1H)，7.20(m，10H)，6.82(d，2H)，4.58(t，1H)，4.45(d，1H)，3.82(S，3H)，3.72(S，2H)，2.66(S，3H)，3.14(d，1H)，2.24-2.72(m，4H)，1.10-1.72(m，12H)。
(b)2-羟基-3-巯基-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯将例13(a)的化合物1.1gm(2.12mmol)在25ml甲醇中的溶液用2.02gm(6.35mmol)乙酸汞在100ml甲醇中的溶液处理，搅拌16小时之后，滤出白色沉淀，用乙醚洗涤，将此汞盐溶于25ml热二甲基甲酰胺中，加入50ml甲醇，用H2S鼓泡通过此溶液30分钟。滤出黑色沉淀，将滤液浓缩，用水稀释，再用乙醚萃取，将乙醚层用水充分洗涤，干燥，蒸去溶剂，将残余物在硅胶柱上作色谱层析，用乙酸乙酯/己烷(40∶60)的混合物洗提，得产物370mg(44%)。NMR(CDCl3/D2O)7.02-7.78(m，9H)，4.62(S，2H)，3.70(S，3H)，2.50-2.88(m，4H)，1.20-1.82(m，12H)。
例142-羟基-3-(2-十一烷氧基苯基)-3-(3-羧苯硫基)丙酸的制备(a)2-十一烷氧基苯甲醛向氢化钠(10.0mmol)(用石油醚预洗涤过)在用滤网干燥过的二甲基甲酰胺(10ml)中的搅拌悬浮液中滴加水扬醛(10.1mmol)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液，然后向反应混合物加十一烷基溴化物(10.0mmol)，在氮气保护下，于室温中搅拌混合物16小时，将反应混合物置于己烷(50ml)中，用10%的氢氧化钠(2×50ml)和饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，有机相然后在无水硫酸镁和活性碳上干燥，蒸去易挥发物得无色液体，将此液体在硅胶柱上作色谱层析，用2%的乙酸乙酯己烷溶液作洗提剂，洗提得油状的所期望的产物。
C18H28O2分析计算值C，78.21;H，10.21;实测值C，77.92;H，9.95。
(b)2-羟基-3-(2-十一烷氧基苯基)-3-(3-羧苯硫基)丙酸采用例1(c)-1(e)的一般方法，可将例14(a)的化合物转化成所期望的产物。
下列化合物亦可按照例1(c)-1(e)的一般方法，从合适的烷氧基苯甲醛出发制备，而烷氧基苯甲醛可通过例14(a)的基本步骤从水杨醛或2-巯基苯甲醛和合适的囟代烷中制备2-羟基-3-(2-庚氧基苯基)-3-(3-羧苯硫基基)丙酸2-羟基-3-(2-十二烷氧基苯基)-3-(3-羧苯硫基)丙酸2-羟基-3-(5-甲氧基-2-十二烷氧基苯基)-3-(3-羧苯硫基)丙酸2-羟基-3-(5-甲基-2-十二烷氧基苯基)-3-(3-羧苯硫基)丙酸2-羟基-3-(5-氟-2-十二烷氧基苯基)-3-(3-羧苯硫基)丙酸2-羟基-3-(5-氯-2-十二烷氧基苯基)-3-(3-羧苯硫基)丙酸。
2-羟基-3-(5-碘-2-十二烷氧基苯基)-3-(3-羧苯硫基)丙酸2-羟基-3-(5-溴-2-十二烷氧基苯基)-3-(3-羧苯硫基)丙酸2-羟基-3-(5-羟基-2-十二烷氧基苯基)-3-(3-羧苯硫基)丙酸2-羟基-3-(5-硝基-2-十二烷氧基苯基)-3-(3-羧苯硫基)丙酸2-羟基-3-(5-氨基-2-十二烷氧基苯基)-3-(3-羧苯硫基)丙酸
2-羟基-3-(5-三氟甲基-2-十二烷基苯基)-3-(3-羧苯硫基)丙酸2-羟基-3-(2-十二烷基苯硫基)-3-(3-羧苯硫基)丙酸可从2-(十二烷硫基)苯甲醛制备2-羟基-3-(2-庚基苯硫基)-3-(3-羧苯硫基)丙酸从2-(庚硫基)苯甲醛制备例152-羟基-3-〔(2-6-苯基己氧基)苯基〕-3-(3-羧甲苯硫基)丙酸的制备(a)2-(6-苯基己氧基)苯甲醛将6-苯基己酸(19.8mmol)在筛网干燥过的四氢呋喃(5ml)溶液用二硼酸酯在四氢呋喃(30ml，29.1mmol)中的溶液在0℃下还原4小时，得6-苯己醇。向冰冷的此己醇(约19.8mmol)和四溴化碳(21.98mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三苯基膦(22.30mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液，将所得溶液搅拌2.5小时，蒸去易挥发物，将残余物放入乙醚(100ml)中，在冰中冷却，过滤。蒸发和蒸馏滤液得油状的6-苯基己基溴化物。将此溴化物(8.00mmol)、水扬醛(8.19mmol)和碳酸钾(9.33mmol)在二甲基酰胺(10ml)中的混合物加热到100℃并在此温度下保持1小时。将冷却后的反应混合物置于己烷(50ml)中，并用5%的氢氧化钠溶液(50ml)和饱和的氯化钠溶液(50ml)洗涤，有机相置于无水硫酸镁和活性碳上干燥，蒸发后得无色油，将此油在硅胶柱上以5%的乙酸乙酯己烷溶液作洗提色谱层析，得到所期望的油状产物。
C19H22O2分析计算值C，80.82;H，7.85;实测值C，80.62;H，7.72。
(b)2-羟基-3-〔2-(6-苯基己氧基)苯基〕-3-(3-羧苯硫基)丙酸采用例1(c)到例1(e)的一般方法，可将例15(a)的化合物转化成所期望的产物。
下列化合物亦可按照上述的一般方法，从合适取代的苯基烷氧基苯甲醛出发制备2-羟基-3-〔2-(3-苯基丙氧基)苯基〕-3-(3-羧苯硫基)丙酸;和2-羟基-3-〔2-(9-苯基壬氧基)苯基〕-3-(3-羧苯硫基)丙酸例163-〔2-(6-苯硫基己硫基)苯基〕-3-(2-羧苯硫基)-2-羟基丙酸的制备(a)2-(6-硫苯氧基己硫基)苯甲酸的制备将硫代水扬酸(1.2g，0.008mol)和6-硫代苯氧基己基溴化物(2.5g，0.009mol)溶于二甲基甲酰胺(50ml)中，溶液在氩气保护下搅拌。小心加入碳酸钾(1.5g，0.011mol)于上述反应物中，加毕，其混合物缓慢加热至100℃，蒸去溶剂，将残余物溶于水中，用稀盐酸酸化，再用乙酸乙酯萃27，置于无水硫酸钠上干燥后，过滤，蒸发，残余物在硅胶柱上作洗提色谱层析，得所期望的产物。
(b)2-(6-苯硫基己硫基)苯甲醇的制备向氢化铝锂(0.292g，0.007mmol)在四氢呋喃(30ml)中的悬浮液中加入2-(6-硫苯氧基己硫基)苯甲酸(2.42g，0.007ml的四氢呋喃(30ml)溶液，反应物在氩气保护中，在室温下搅拌过夜。反应完成时，加几滴冰水，接着加10%的氢氧化钠冷溶液(约1.0ml)，接着再加10%的氢氧化钠冷溶液(约1.0ml)，接着加更多一点的冰水，此步产生一种粒状的沉淀，将此沉淀过滤，洗涤，然后将滤液在硫酸镁上干燥，通过滤，蒸发。将此粗醇在硅胶柱上作洗提色谱层析得所期望的化合物。
(c)2-(6-苯硫基己硫基)苯甲醛的制备向二氧化锰(11.78g，0.135mol)在乙酸乙酯(30ml)中的悬浮液中加入2-(6-硫苯氧基己硫基)苯甲醇(1.23g，0.0037mol)溶于乙酸乙酯(20ml)的溶液，反应物在氩气保护中，于室温下搅拌1.5小时，然后将悬浮液过滤，滤液在硫酸镁上干燥，再过滤，蒸发，得所期望的产物。
(d)反式-3-〔2-(6-苯硫基己硫基)苯基〕-2，3-环氧基丙酸甲酯将例16(c)的化合物(10mmol)溶于乙醚(25ml)中，溶液在氩气保护中于0℃下搅拌。加入氯乙酸甲酯(15mmol)，接着加甲醇钠(15mmol)。此混合物在冰浴温度下搅拌2.5小时，加入少量水，将醚相分离，在无水硫酸钠上干燥，过滤，蒸发。残余物在80克硅胶柱上用5-30%的乙酸乙酯/己烷溶液作洗提色谱层析，得产物。
(e)3-〔2-(6-苯硫基己硫基)苯基〕-3-(2-羧苯硫基)-2-羟基丙酸甲酯。
将16(d)的化合物(1.39mmol)，2-巯基苯甲酸(1.53mmol)和三乙胺(3.06mmol)在10ml甲醇中的溶液在22℃下，于氩气保护中搅拌过夜，用1N盐酸酸化，再用乙醚萃取，将萃取物干燥，蒸去溶剂，残余物在硅胶柱上作色谱层析，除去起始物，产物用乙酸乙酯己烷和甲醇(60∶40∶25)溶液洗提，蒸去溶剂，将残余物在甲醇中重结晶，即得产物。
(f)3-〔2-(6-苯硫基己硫基)苯基〕-3-(2-羧苯硫基)-2-羟基丙酸将例16(e)的化合物(0.44mmol)，5ml甲醇，2ml水和2.5N氢氧化钠的悬浮液加热到95℃10分钟，在22℃下搅拌2小时，混合物用20ml水稀释，过滤，将滤液酸化，再用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，干燥，蒸去溶剂，残余物在乙腈中重结晶得所期望的产物。
例172-羟基-3-(2-羧基-4-氧-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-7-基硫代)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸(a)7-((二甲氨基)硫氧甲氧)-4-氧代-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯将7-羟基-4-氧代-8-正丙基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯(1g)在无水二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液，冷却至0℃在氮气保护下用氢化钠50%分散于矿物油180mg中)处理，搅拌30分钟，加入二甲氨基硫氨基甲酰基氯化物(465mg)，此混合物在0℃下，搅拌15分钟，加热到80℃，在80℃下保持18小时。将此混合物冷却，用二氯甲烷(50ml)稀释，再用水(3×100ml)洗涤，在硫酸钠上干燥，再在真空中还原至干燥，残余物在乙酸乙酯和己烷溶液中重结晶，即得到标题化合物。
(b)7-(((二甲氨基)羰基)硫代)-4-氧代-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸乙酯。
将例17(a)制得的酯在氮气气氛中均匀加热，在200℃下保护2小时，冷却后，残余物在乙酸乙酯和己烷的混合溶液中重结晶，得到标题化合物。
(c)7-巯基-4-氧代-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸将钠(690mg)溶于无水甲醇(50ml)中，再向此溶液加入例17(b)的化合物。混合物在氮气气氛中于室温下搅拌3小时。加入水(50ml)，将混合物用6NHCl酸化，用过滤法收集所产生的结晶，并在乙酸乙酯中重结晶，即得标题化合物。
(d)2-羟基-3-(2-羟基-4-氧代-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-7-基硫代)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯。
将例1(c)的化合物，反式-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕-2，3-环氧基丙酸甲酯与例17(c)的7-巯基-4-氧代-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸反应，用制备例1(d)化合物的类似的方法便得到所期望的产物。
(e)2-羟基-3-(2-羧基-4-氧代-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-7-基硫代)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸将例17(d)的化合物与例1(e)化合物类似的方法与NaOH水溶液一起水解，即得到所期望的产物。
例18作为本发明组合物的一种特殊的实施例，将1到10mg/ml活性组分，例如例1的化合物，溶于等渗盐溶液中，从喷雾器内呈雾状喷出，喷雾器在空气流中操作，该气流经校正到能带出所期望的雾状的药物量。
例19作为本发明组合物的另一实施例是将100mg活性成分，例如例4，13或14的化合物与4mg带有合适载体或药物赋形剂的氯苯吡胺马来酸盐结合在一起。
权利要求
1.一种制备下列结构式(Ⅰ)表示的化合物或其药物上可接受的盐的方法
其中q为0，1，或2；R1为(L)a-(CH2)b-(T)c-Ma为0或1；b为3到14；c为0或1；L和T分别为硫、氧、或CH2(当q为1或2时，L和T不为硫)；M为C1-4烷基、乙炔基、三氟甲基、异丙烯基、呋喃基、噻吩基、任意被Br、Cl、CF3、C1-4烷氧基，C1-4烷基、甲硫基单取代的环已基或苯基、或三氟甲硫基；R2和A各选自H、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、OH、NO2或NH2；或R1和A为H而R2为(L)a-(CH2)b-(T)c-M，其中a、b、c、L、T和M定义同上；Y为COR3或
其中R3为OH、NH2、芳氧基或C1-6烷氧基；n为0或1；p为0、1或2；X为H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或F，而Z为COR3或四唑基；R
R5和R6各自为氢或C1-4烷基(d不为0)；d为0到6；W为一种选自被B、C或D取代或未取代的苯基、吡啶基、或嘧啶基的6元芳环或杂芳环；或W为下列两种基团中的一种；
B为
，其中R5和R6分别为氢或C1-4烷基；p为0到6；q为0或1；v为H、C1-4烷基、COR3、SO3H、SO2H、SO2NH2、COCH2OH、CHOHCH2OH或四唑基，R3定义同前；C和D各选自H、OH、F、Cl、Br、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、甲硫基、三氟甲硫基、NO2、NH2、NHC1-4烷基或C1-4烷基CO-，该方法包括用合适保护的取代的硫醇类、RSH，(其中R定义同前)与下列物质反应制得产物(a)与分子式如下的化合物反应，
其中R1和R2如权利要求1所定义，L为选自氯、溴、或羟基的离去基团，Y为CO2R10或CH(R12)CO2R10，其中R10为酯保护基团而R12为氢、甲基或氟、生成CO2H或CH(R12)CO2H的化合物；(b)与分子式如下的化合物反应，
其中R1、R2和m定义同前，R11为低级烷基，生成其中Y为CH(OH)(CH2)MCO2H的化合物；(C)与下列通式的化合物反应，
其中R1和R2定义同前，生成其中Y为(CH2)3CO2H的化合物；(d)与下列分子式的化合物反应，
其中R1和R2定义同前，R10为酯保护基，生成其中Y为CH2CO2H的化合物；上述反应进行后，接着除去所有保护基，可任意地解析这些化合物中的任何非对映体混合物，和任意地生成药物上可接受的盐。
2.权利要求1(b)的方法，其中反式-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕-2、3-环氧丙酸甲酯与4-巯基甲基-3-甲氧基苯甲酸甲酯反应，制得2-羟基-3-(4-羧基-2-甲氧基苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸。
3.权利要求1(b)的方法，其中反式-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕-2，3-环氧丙酸甲酯与对一巯基苯甲酸反应而制得2-羟基-3-(4-甲氧甲酰苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸甲酯，然后此酯与氢化钠和碘甲烷反应，生成2-甲氧基-3-(4-羧苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸。
4.权利要求1(b)的方法，其中反式-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕-2，3-环氧丙酸甲酯与2-氟-4-巯基甲基苯甲酸甲酯反应而制得2-羟基-3-(2-氟-4-羧苯基甲硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸。
5.权利要求3的方法，其中非对映体的赤混合物被解析而制得2(S)-甲氧基-3(R)-(4-羧苯硫基)-3-〔2-(8-苯基辛基)苯基〕丙酸。
6.权利要求2、3或4的方法，其中产物被转化成它的二钠盐。
7.制备药物组合物的方法，该方法包括将药物载体或稀释剂与权利要求1中所定义的分子式(Ⅰ)的化合物混和。
8.制备药物组合物的方法，该方法包括将药物载体或稀释剂与权利要求1中所定义的分子式(Ⅰ)的化合物和组胺H1-接受体拮抗剂相混合。
9.制备由下列结构式(Ⅰ)的表示的化合物或其药物上可接受的盐的方法
此处q为0、1、或2;R1为(L)a-(CH2)b-(T)c-Ma为0或1;b为3到14;c为0或1;L和T各自为硫、氧或CH2(当q为1或2时，L和T不为硫);M为C1-4烷基、乙炔基、三氟甲基、异丙烯基、呋喃基、噻吩基、任意被Br、Cl、CF3、C1-4烷氧基、C1-4烷基、甲硫基或三氟甲硫基单取代的环己基或苯基;R2和A各选自H、CF3、C1-4烷基、C1-4烷氧基、F、Cl、Br、I、OH、NO2、或NH2;或R1和A为H，而R2为(L)a-(CH2)b-(T)c-M，其中a、b、c、L、T和M定义同前;Y为COR3或
，其中R3为OH、NH2、芳氧基、或C1-6烷氧基;n为0或1;P为0、1或2;X为H、OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基或F;Z为COR3、或四唑基;R为
R5和R6各自为氢或C1-4烷基(当d不为0时);d为0到6;W为一选自苯基、吡啶基、或嘧啶基的被B、C或D取代或未取的六元芳环或杂芳环;或W为下列两基团中的一种
B为
，其中R5和R6各自为氢或C1-4烷基;P为0到6;q为0或1;V为H、C1-4烷基、COR3、SO3H、SO2H、SO2NH2、COCH2OH、CHOHCH2OH、或四唑基，R3定义同前;C和D各选自H、OH、F、Cl、Br、CF3、C1-4烷基、C烷氧基、甲硫基、三氟甲硫基、NO2、NH2、NHC1-4烷基、或C1-4烷基CO-;该方法包括(a)将强碱与具有下列结构式(ⅩⅣ)的化合物反应
其中d为z;X为OH;邻近酯基的R5或R6中之一为H，而另一个为H或C1-4烷基;R1、R2、A和P定义同前，R12和R13各选自C1-4烷基，生成由下列结构式(ⅩⅤ)所表示的硫醇。
其中R1、R2、R3、A、X和P定义同分子式(ⅪⅤ);b)将分子式(ⅩⅤ)的硫醇与烷基化剂或迈克尔接受体反应而生成分子式(Ⅰ)的化合物。
10.权利要求9的方法，其中烷基化剂为烷基囟。
11.权利要求9的方法，其中强碱为氢化钠。
12.权利要求9的方法，其中迈克尔接受体为α，β-未饱和的羰基化合物、或含有结合羰基的炔。
全文摘要
本发明涉及含有苯基和杂芳硫基取代基的链烷酸化合物，这些化合物能有效地作为白细胞素拮抗药，还涉及这些化合物的制备方法及含有这种化合物的药物组合物。
本发明也涉及治疗疾病的方法，在治疗疾病中，白细胞素是一致病因子，可通过给予有效剂量的上述化合物或其药物组合物，使致病因子受到控制。
文档编号A61P17/00GK1030074SQ8810372
公开日1989年1月4日 申请日期1988年6月15日 优先权日1987年6月24日
发明者詹姆斯·辛普森·弗拉齐, 约翰·杰拉德·格利森, 拉尔夫·弗洛伊德·霍尔 申请人:史密丝克莱恩贝克曼公司