专利名称：使用β3肾上腺素能受体激动剂和抗毒蕈碱药剂的组合疗法的制作方法
使用β 3肾上腺素能受体激动剂和抗毒蕈碱药剂的组合疗法
背景技术：
下尿路的功能是储存和周期性地排放尿。这要求储存和排尿反射的协调，涉及各种输入和输出神经途径，导致中枢和周围神经作用机理的调节和由此产生的植物神经系统以及身体运动原途径的交感神经和副交感神经组成部分的协同调控。这些可以近似地调节膀胱(逼尿肌)和尿道平滑肌及尿道括约肌横纹肌的收缩状态。膀胱过度活动症的特点在于尿急的症状(有或者没有急迫性尿失禁现象)，通常与尿频和夜尿症有关。在美国和欧洲，在 年龄超过18岁的女性和男性中，OAB的发病率估计为16至17%。最通常把膀胱过度活动症归类为自发病，但还可以是神经病症、膀胱出口阻塞及其它病因的继发性病症。从病理生理观点来看，膀胱过度活动症综合症状暗示了逼尿肌机能过度(尤其是当与急迫性尿失禁有关时)。已经显示，尿急(有或者没有失禁)对社会和医学健康造成负面冲击，并且在每年的直接和间接保健费用方面具有重大负担。现已使用抗毒蕈碱药剂治疗失禁病症，例如0ΑΒ。例如，托特罗定或(R) -N, N- 二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺，已经销售用于治疗急迫性尿失禁及其它膀胱不稳定或活动过度的症状。托特罗定和其主要的活性代谢物，托特罗定的5-羟甲基衍生物，被认为是促使实现该治疗效果的原因。然而，利用抗毒蕈碱剂治疗OAB的现行的医学疗法通常是非最佳的，因为许多患者对现行治疗没有表现出充分的响应，和/或不能忍受大量的副作用，例如与现行疗法有关的口腔干燥。因此，持续需要可提供更有效治疗OAB和/或减轻副作用的改进疗法。
图I (FIG. I)是显示等效线图分析的图。图2 (FIG. 2)是显示由CL316243与托特罗定(A)、奥昔布宁(B)或达非那新(C)的组合诱导的抑制迫尿肌收缩的等效线图的图。图3 (FIG. 3)是显示由化合物12和托特罗定(A)及达非那新(B)的组合诱导的抑制迫尿肌收缩的等效线图的图。图4 (FIG. 4)是显示用或不用美索托明预处理的CLA316243图。图5 (FIG. 5)是表示用(A)或不用(B)美索托明预处理的由CL316543和达非那新的组合诱导的抑制迫尿肌收缩的等效线图的图。图6 (FIG. 6)是表示由不同比值的CL316243和奥昔布宁的组合诱导的抑制迫尿肌收缩的等效线图的图。发明概述
现在意外地发现，利用β3肾上腺素激动剂(在下文中，“i33-AR激动剂”)、抗毒蕈碱剂和任选的选择性的M2拮抗剂的组合治疗可提供用于治疗膀胱过度活动症的协同效应。还描述了包含β 3-AR激动剂、抗毒蕈碱剂和任选的选择性的M2拮抗剂的组合物的组合。发明详述本文描述了治疗膀胱过度活动症的方法，其中该方法包括给予需要的患者β3-AR激动齐U、抗毒蕈碱剂和任选的选择性的M2拮抗剂。这种组合治疗提供了协同效应并由此提高了效果和/ 或减轻了副作用。现在意外地发现，在用于治疗OAB的包含β 3_AR激动剂和抗毒蕈碱剂的组合治疗中，抗毒蕈碱剂的M2拮抗作用在提供协同作用中起重要作用。尽管不希望被理论所束缚，但普遍认为抗毒蕈碱剂的M3拮抗作用对OAB效果是重要的(参见，例如，Abrams和Andersson.BJU Int, 100，987-1006 (2007))。现在发现M2拮抗作用与M3拮抗作用，和β 3_AR激动剂一起工作，提供协同作用。在一个实施方案中，协同效应是在包括P3-AR激动剂和抗毒蕈碱剂的组合治疗中获得的，其中所述抗毒蕈碱剂具有小于约40的仏/^3比值。在另一个实施方案中，所述抗毒蕈碱剂具有小于约20的M2ZM3比值。另外，当抗毒蕈碱剂具有大于40的M2ZM3比值时，协同作用可以在包括β 3_AR激动剂协和抗毒蕈碱剂的组合治疗中，通过利用额外的选择性的M2拮抗剂获得。在本文中，用术语“协同作用”或“协同效应”是用于描述一种情况，其中两种或多种活性剂的联合效应大于单个的活性剂的总和。换句话说，两种或多种活性剂可以以一种活性剂的存在增强或放大第二种的效果的方式相互作用。与此相反，当两种或多种活性剂的联合效应基本上等于单个活性剂的和时，该联合效应只是简单的加和，而不是协同作用。而当两种或多种活性剂的联合效应小于单个活性剂的和时，该联合效应是次加性的，也不是协同作用的。在一个实施方案中，该组合治疗包括给予需要的患者i3 3_AR激动剂和抗毒蕈碱齐U，其中所述抗毒蕈碱剂具有小于约40的] 2/]\13比值。在另一个实施方案中，所述抗毒蕈碱剂具有小于约30的仏/^3比值。在另一个实施方案中，所述抗毒蕈碱剂具有小于约20的M2ZM3比值。在另一个实施方案中，所述抗毒蕈碱剂具有小于约15的仏/^3比值。在又一个实施方案中，所述抗毒蕈碱剂具有小于约10的] 2/]\13比值。在再一个实施方案中，所述抗毒蕈碱剂具有约I的m2/m3比值。在另一个实施方案中，在所述组合治疗中的所述抗毒蕈碱剂具有大于约O. 1的] 2/M3比值。在另一个实施方案中，所述抗毒蕈碱剂具有大于约0.5的仏/^3比值。在另一个实施方案中，所述抗毒蕈碱剂具有大于约O. 8的M2ZM3比值。在另一个实施方案中，在所述组合治疗中的所述抗毒蕈碱剂具有从约O. I至约40的M2/M3比值。在另一个实施方案中，所述抗毒蕈碱剂具有从约O. 5至约30的M2/M3比值。在另一个实施方案中，所述抗毒蕈碱剂具有从约O. 8至约20的M2/M3比值。在另一个实施方案中，所述抗毒蕈碱剂具有从约I至约20的] 2/]\13比值。在又一个实施方案中，所述抗毒蕈碱剂具有从约I至约15的仏/^3比值。在还另一个实施方案中，所述抗毒蕈碱剂具有从约I至约10的M2/M3比值。在一个实施方案中，M2/M3比例是利用ohtake等人描述的受体结合试验测定的，(Biol. Pharm. Bull. 30，54-58，2007)，本文以引证的方式结合其全部内容。在另一个实施方案中，M2/M3比值是利用Hegde等人描述的试验测定的，(Curr. Opin Invest Drugs. 5，40-49 (2004)，本文以弓I证的方式结合其全部内容。Ohtake 等人(Biol. Pharm. Bull. 30，54-58 (2007))报道的某些举例的抗毒蕈碱剂的M1-M4活性如表I所示。
权利要求
1.治疗膀胱过动症的方法，其中所述方法包括给予需要该治疗的患者β 3-AR激动剂，抗毒蕈碱剂，和可选的选择性M2拮抗剂；其中所述P3-AR激动剂选自
2.权利要求I所述的方法，其中所述抗毒蕈碱剂具有小于40的Μ2/Μ3比值。
3.权利要求2所述的方法，其中所述抗毒蕈碱剂具有小于20的M2ZM3比值。
4.权利要求2所述的方法，其中所述抗毒蕈碱剂选自托特罗定、非索罗定、奥昔布宁、索非那新、丙哌维林、曲司铵、咪达那新和TD6301。
5.权利要求4所述的方法，其中所述抗毒蕈碱剂为托特罗定或奥昔布宁。
6.权利要求I所述的方法，其中所述i33-AR激动剂选自
7.权利要求6所述的方法，其中所述β3-AR激动剂和抗毒蕈碱剂以300:1至1:10的重量比给予患者。
8.权利要求6所述的方法，其中所述抗毒蕈碱剂为托特罗定，且其中所述i33-AR激动剂和托特罗定以300:1至1:1的重量比给予患者。
9.权利要求I所述的方法，其中所述方法包括给予患者 β 3-AR激动剂， 抗毒蕈碱剂，和 选择性M2拮抗剂。
10.权利要求9所述的方法，其中所述抗毒蕈碱剂具有大于40的M2/M3比值。
11.权利要求10所述的方法，其中所述抗毒蕈碱剂为达非那新且所述选择性M2拮抗剂为美索托明。
12.治疗膀胱过动症的方法，其中所述方法包括给予需要该治疗的患者CL316243，和 奥昔布宁； 其中CL316243和奥昔布宁以1:1或1:10的重量比给予患者。
13.权利要求I所述的方法，其中所述β3-AR激动剂、抗毒蕈碱剂和可选的选择性仏拮抗剂以同时、分别或顺序的方式给药。
14.权利要求I所述的方法，其中所述β3-AR激动剂、抗毒蕈碱剂和可选的选择性仏拮抗剂以口服方式给药。
15.药物组合物，包括 β 3-AR激动剂， 抗毒蕈碱剂，和 可选的选择性M2拮抗剂； 其中所述P3-AR激动剂选自
16.权利要求15所述的药物组合物，其中所述组合物包括 i3 3-AR激动剂，和 抗毒蕈碱剂；且 其中所述抗毒蕈碱剂具有小于40的M2/M3比值。
17.权利要求16所述的药物组合物，其中所述抗毒蕈碱剂选自托特罗定、奥昔布宁、非索罗定、索非那新、丙哌维林和曲司铵。
18.权利要求15所述的药物组合物，其中所述组合物包括 β 3-AR激动剂， 抗毒蕈碱剂，和 选择性的M2拮抗剂； 其中所述抗毒蕈碱剂为达非那新，且 其中所述选择性M2拮抗剂为美索托明。
19.权利要求15所述的药物组合物，其中所述组合物为口服给药的片剂或胶囊剂。
20.权利要求15所述的药物组合物， 其中所述组合物提供抗毒蕈碱剂的控制释放。
全文摘要
本文描述了改进的治疗膀胱过动症的方法，其中所述方法包括给予需要该治疗的患者β3肾上腺素能受体激动剂、抗毒蕈碱剂和可选的选择性M2拮抗剂。此类组合治疗可提供改善的疗效和/或降低副作用。
文档编号A01N57/00GK102638987SQ201080055089
公开日2012年8月15日 申请日期2010年9月27日 优先权日2009年10月7日
发明者H.纳加布库罗, M.S.辛哈罗伊, S.D.埃蒙森, T.L.弗伦克尔, W.S.丹尼 申请人:默沙东公司