专利名称：毛发生长的改变的制作方法
该发明是一种局部施用某些从含有5-α-还原酶抑制剂和胞浆雄性激素受体结合剂类物质中选出的药剂以改变雄激素刺激毛发生长速度和特征的新颖方法。
关于内分泌系统在人类毛发生长中的作用已有大量医学研究。根据这些研究结果，一般认为童年时期覆盖大部体表的纤细和浅色的毫毛，在生长激素及雄性激素的影响下最终变成较粗较黑的，成为成年身体许多部位特征的末端毛发。
在身体的每一部位，最后毛发生长的特征不但取决于循环雄性激素的水平及该部位的发束对雄性激素的敏感性，而且还取决于毛束被暴露时间的长短。阴毛和腋毛都在青春期早期出现，但随着老年雄性激素开始不足而减少。另一方面，胡须的生长和脱落在青春晚期开始，并比雄性激素的自然减少要持久。由于想发现控制依赖雄性激素条件的方法和愿望，导致了大量有关雄性激素在皮肤中代谢的研究。
这些研究的结果表明所有类固醇，包含睪酮，即男性血浆中循环的主要雄性激素通过被扩散进入靶组织。在一些组织里，如肌内，睪酮直接结合到胞浆受体蛋白上，使激素得以进入细胞核。
一旦进入胞核内，睪酮受体复合物就引起这些细胞合成，一些对表达男性现象是必需的蛋白质。
在其它组织中，如皮肤，细胞内的睪酮在与受体结合及随之发生的核转运之前，首先被酶一类固醇5-α-还原酶还原为二氢睪酮，因此，在对皮肤中雄性激素调节条件的处理中，可用两种方法，降低进入细胞核的雄性激素的量。
首先，血清睪酮转化成二氢睪酮可以被酶一类固醇5-α-还原酶抑制剂所阻断。其次，某些化合物能与睪酮或二氢睪酮竞争胞浆受体。我们的发明首次证明通过给成年男子局部施用抗雄性激素(5-α-还原酶抑制剂和/或胞浆受体结合剂)改变了须发的生长。这种皮肤中的抗雄性激素化合物的作用，也能影响皮脂腺的分泌和女性中男性特征须发生长过程，由此它们也被用于治疗粉刺和女性多毛症。理想的用于改变须发生长的抗雄性激素剂应是一种局部速效的，没有显著副作用的物质。虽几种局部速效抗雄性激素制剂在技术上已有报道，但没有一种对男性胡须生长是有效的。
美国专利第4，039，669号描述了用17-α-R-雄甾-4-烯-17-β-醇-3-酮或其酯，其中的R是n-丙基或n-丁基，控制与雄性激素所调节的有关皮肤病诸如粉刺的局部用法。
美国专利第4，139，638号及4，151，540号描述了某些4′-取代和3′，4′-取代苯胺化合物对于治疗诸如女性多毛症及粉刺等依赖雄性激素病的应用。
美国专利第4，191，775号表明，某些3，4-取代支链-氟化苯酰胺可用于局部治疗依赖雄性激素的疾病，如粉刺，女性多毛症及皮脂溢。
美国专利第4，344，941号描述了某种雄性激素的17-α-取代类固醇的局部用法，如用于治疗粉刺，皮脂溢，脱发及女性多毛症的17-β羟基-1-α-甲基-17-α-(1-甲基-2-丙烯基)-5-α-雄甾烷-3-酮。
美国专利第4，367，227号描述了一种用于减缓皮肤中皮脂分泌的，由醋酸氯羟甲烯孕酮的醇溶液所组成的化妆品。
西德OLS2，840，144号描述了孕酮与醋酸氯羟甲烯孕酮或与醋酸氯地孕酮在雄性激素诱导的荷尔蒙失调，例如脱发，女性多毛症和粉刺的局部治疗方面的联合应用。
日本KOKai第58-57308号描述了通过局部施用象稳定的二氧化氯、溴酸钾，或臭氧氧化物抑制5-α-还原酶的酶活性而使秃头重新长发。
专利技术揭示了许多与剪、剃、拔等常规去除头发的措施相反的减少人体毛发生长的方法。这类方法之一在美国专利第3，426，137号中有了描述，该方法是关于通过对脱发皮肤区域局部施用一种含有取代苯酮，如2-氨基-5-氯苯酮的合成物而抑制毛发生长的过程。专利中的例子显示了
背部和供试男性手臂上毛发生长的减缓。
在美国专利第4，370，315号中描述了用于长期脱毛的另一种方法。该方法中包括一种含有脂肪氧化酶的成份与亚油酸或其衍生物一起局部施用。该专利描述，女性供试者身体各部位施用此类合成物后约六周，大多数人就清晰可见毛发的重新生长。
我们已发现了两类抗雄性激素，即类固醇5-α-还原酶抑制剂和胞浆雄性激素受体结合剂，它们可用于改变性成熟男子雄性激素刺激的完整胡须的生长速度和特征。为达到局部效果，这些抗雄性激素是含在皮肤可接受的载体中外用的，并且因全身作用引起的其它雄性激素所调节的整体功能改变很少。在本发明之优先进行的实践中，含有类固醇5-α-还原酶抑制剂的合成物与一种胞浆雄性激素受体结合剂一起使用了。
我们已经发现，男性须发生长的正常速度可以被减缓，并且通过局部应用5-α-还原酶抑制剂或胞浆雄性激素受体结合剂类的抗雄性激素化合物而使其变成毫毛状。通过抗雄性激素化合物及其使用方法的适当选择，能够减少或避免对其它雄性激素调节的一些过程的不必要的干扰。
在我们的发明实践中，给成熟雄性仓鼠的两侧腹部器官之一局部施用适当的合成物未能证明合成雄性激素活性的拮抗作用。
处理侧雄性激素依赖的腹部器官毛发生长减少(与剂量有关)，但对侧，即用载体处理侧，未发生有统计学意义的变化。用雌性仓鼠进行了类似研究，给这些雌性仓鼠皮下注射适当的雄性激素而刺激了腹部器官上的毛发生长。
一种筛选局部抗雄性激素的新方法已经被建立，该方法是基于一个与毛囊皮脂腺靶组织的雄性激素刺激作用特别有关的生化指标，利用腹部器官对雄性激素和抗雄性激素应答中鸟氨酸脱羧酶(ODC)活性的变动而提供的一个迅速的体内筛选抗雄性激素的方法。在几项研究中，给雄性仓鼠腹部器官单侧局部施用抗雄性激素17-α-丙基睪酮及17-α-烯丙基睪酮选择性地降低了处理侧的ODC活性，而未阉割的完整侧ODC活性不受影响。局部用醋酸氯羟甲烯孕酮或孕酮处理雄性激素刺激了的雌性仓鼠也抑制ODC活性。
关于雄性激素对仓鼠腹部器官中ODC活性的调节作用的一系列进一步研究，旨在试验局部抗雄性激素联合应用的一些配方。抗雄性激素，即雄雄激素结合抑制剂(例如醋酸氯羟甲烯孕酮，醋酸氯地孕酮，17-α-丙基睪酮，以及17-α-丙烯基睪酮)和5-α-还原酶抑制剂，诸如孕酮、当局部施用时都能抑制腹部器官中的ODC活性。但是，孕酮与结合抑制剂联合应用提高了对ODC抑制作用的强度和减少为达到最大局部效果所必需的结合抑制剂的剂量。含有低剂量的雄性激素结合抑制剂的联合配伍看来是产生高局部效力和低对侧效力最有效的局部抗雄性激素。含有孕酮和17-α-丙基睪酮或17-α-丙烯基睪酮的配方产生了最大的局部抑制作用，与其他配方相比，它不引起任何对侧效应。
下面总结的是几个实验的结果，这些实验比较了几种化合物在减少成年的完整雄仓鼠腹部器官毛发的效果。在每次实验中，仓鼠在21天的间隔期间处理15天(从星期一到星期五)。在处理的第一天和第六天除去腹部器官的毛。在21天间隔的最后14天期间，腹部器官的毛发，代表重新生长出来的毛发。下面所示的抑制百分率的结果是基于试验动物处理过的腹部器官上毛发数量和用载体处理过的对照动物毛块数量之间比较而得到的。
实验Ⅰ类固醇类抗雄性激素使用量抑制百分率微克/平方厘米孕酮100030醋酸氯羟甲烯孕酮5002617-α-丙基睪酮62617-α-丙基睪酮6+孕酮100039醋酸氯羟甲烯孕酮500+孕酮100052实验Ⅱ类固醇类抗雄性激素使用量抑制百分率微克/平方厘米醋酸氯羟甲烯孕酮50038醋酸氯羟甲烯孕酮50234-雄甾烯-3-酮-17B-羧酸40029醋酸氯羟甲烯孕酮50
+4-雄甾烯-3-酮-17B-羧酸40041醋酸氯羟甲烯孕酮500+4-雄甾烯-3-酮-17B-羧酸40054实验Ⅲ类固醇类抗雄性激素使用量抑制百分率微克/平方厘米孕酮100057安体舒通50041醋酸氯地孕酮50045醋酸氯地孕酮500+孕酮100069实验Ⅳ类固醇类抗雄性激素使用量抑制百分率微克/平方厘米孕酮10004817-α-烯丙基睪酮5017-α-烯丙基睪酮202917-α-烯丙基睪酮505017-α-烯丙基睪酮10050在局部使用抗雄性激素以改变须发生长的速度和特征中，可单独或互相联合使用各种5-α-还原酶抑制剂和胞浆雄性激素受体结合剂。在5-α-还原酶抑制剂中可用孕酮;(5α，20-R)-4-重氮基-21-羟基-20-甲基娠烷-3-酮;(4R)-5-10-开环-19-去甲娠烷-4，5-二烯-3，10，20-三酮;4-雄甾烯-3-酮-17B-羧酸，及其甲酯;17-B-N，N-二乙基氨基甲酰-9-甲基-14-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;11-α-羟基-孕酮;17-α-羟基孕酮及20-α-羟基-孕酮。为使其它雄性激素调节的功能因通过全身作用而引起的改变很小，我们愿用孕酮或4-雄甾烯-3-酮-17-羧酸。如下面所讨论的，在按配方制成的合成物中这些物质的浓度和水平应以每平方厘米皮肤上施用约10-10，000微克的活性物质为宜。我们喜欢用那些能达到约100-1，000微克/平方厘米的合成物。
在胞浆受体结合剂中，可以提及的有醋酸氯羟甲烯孕酮，醋酸氯地孕酮，17-α-丙基睪酮，17-α-烯丙基睪酮，α，α，α-三氟-2-甲基-4-硝基-间-丙酰替甲苯胺;6α-溴代-17B-羟基-17α-甲基-4-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮;17B-乙酸基-4α，5环-A-高-B-去甲-5α-雄甾-1-烯-3-酮;以及安体舒通。为使雄性激素调节的功能通过全身作用引起的改变最小，我们愿用17-α-丙基睪酮或17-α-烯丙基睪酮。如下面所讨论的在按配方制成的合成物中这些物质的浓度和水平应为约0.1-5，000微克/平方厘米皮肤。我们愿用那些能达到约1.0-500微克/平方厘米的组合物。
我们愿联合使用5-α-还原酶抑制剂和胞浆雄性激素受体结合剂，因为5-α-还原酶抑制剂似能增强胞浆雄性激素受体结合剂的作用，可使用较低的浓度从而减少全身副反应的危险。当二者联合应用时，5-α-还原酶抑制剂和胞浆雄性激素受体结合剂的浓度均应在它们分别单独使用的范围之内。
在本发明的实践中用于局部的配制合成物中，可应用任何皮肤可接受的基质或载体。但必须小心使用基质或载体，它们应使抗雄性激素只限于局部吸收而原则上没有明显的全身性吸收。配制化妆用涂敷脂膏的熟练技巧可用于本发明实践中组合物的配制。例如，已知许多羊毛脂的衍生物具有极好的乳化特性，因而可以用于要求严格的稳定性的乳剂的配制。羊毛脂也被认为有助于活性物质被吸收入皮肤。虽然活性物质可结合到各种化妆品诸如单一溶液，乳剂，悬浮液，凝胶中，但同样的水油型乳剂的优点是，可与皮肤类脂质直接接触，从而提供了一个使活性抗雄性激素缓慢而持续吸收的途径。
在我们的发明实践中，配制含有5-α-还原酶抑制剂的合成物时，按重量计该抑制剂可少至0.1%或多达10.0%。我们优先选用1.0-4.0%的含量。在配制含有胞浆受体结合剂的合成物时，按重量计同样可用0.1-10.0%。但对醋酸氯羟甲烯孕酮，醋酸氯地孕酮，和安体舒通我们选用0.5-5.0%，而其它胞浆受体结合剂选用0.2-0.5%。
使用含有抗雄性激素合成物以改善人的须发生长，每日将足量的组合物涂敷于面部及颈部长胡须的皮肤上，就能保持如上所述的施用水平。连续使用将导致须发减少并向毫毛状态逐渐转化。但这种改变的最大程度是有个体差异的。
下面的例子是说明本发明实践中的组合物，但不作为对本发明的限制。
实施例1-皮肤洗涤剂成分重量百分率孕酮2.2+六烷醇4.0液体石蜡4.0异丙基+四烷酸1.0二甲聚硅氧烷(Dimethicone)1.0羊毛脂醇0.5Glycerolmonosterate1.0乳酸钠(60%水溶液)1.4二甲基氯化二铵(75%活性的)-Arquad2HT752.0丙烯乙二醇3.0甲基Paraben0.2丙基Paraben0.1二氧化钛0.1香料0.1水77.4100.0程序将去离子水和丙烯二乙醇加热到70℃，在高速搅拌下加入甲基Paraben。在另一个容器中使润滑油，乳化剂，预热的二甲基氯化二铵，活性成分和丙基Paraben结合。在搅拌下加热并维持70℃30分钟。把水相加到油相中并适当搅拌。加入二氧化钛并混合60分钟。慢慢冷却到55℃，加入乳酸钠(60%)并在搅拌下继续缓慢冷却至室温。
实施例2-乳剂浓缩物重量百分率A.醋酸氯羟甲烯孕酮2.2硬脂酸xxx7.6AmercholL-1015.0Modulon2.0+六烷醇3.0丙基Parasept0.1B.甘油4.0甲基Paraben0.15水75.95程序混合(A)的各成分并加热至70℃。分别混合(B)的各组分并加热至72℃。在快速搅拌下把(B)加入到(A)中，然后冷却至室温。
实施例3-气溶胶喷剂浓缩物重量百分率A.硅酸铝镁(V型胶K)1.5丙烯乙二醇3.0水86.0
B.氯地孕酮乙酸二乙烯乙二醇单硬脂酸酯3.0硅酮556液1.0+六烷醇0.5乙酰羊毛脂醇2.0防腐剂0.2程序在快速搅拌下将V型胶缓慢加入到水中，直到调匀为止。加入剩下的(A)成分并加热到80℃。将(B)成分混合并加热至75℃。边混合边将(A)加入到(B)中并冷却至室温。将90份浓缩物与10份烃类喷雾剂A-46混合即为气溶胶。
实施例4-气溶胶泡沫浓缩物重量百分率A.孕酮2.0醋酸羟甲烯孕酮0.2+六烷醇5.2聚羟乙烯(401硬脂酸酯(MYRJ52))3.0B.丙烯乙二醇4.0水85.4防腐剂0.2程序将(A)的成分混合并加热至70℃。将(B)的成分分别混合并加热至72℃。边混合边将(B)加入到(A)中并冷却至室温。用7份氢喷雾剂A-31与93份浓缩物制成气溶胶。
实施例5-醇溶液浓缩物重量百分率17-α-丙基睪酮2.2丙烯乙二醇4.0二甲聚硅氧烷1.0SDA-40醇92.8程序边搅拌边混合各成分并包装。
权利要求
1.改变完整的、性成熟男子雄性激素刺激的须发生长速度和特征的方法，其特征在于将一种组合物施用于皮肤，该组合物含有至少一种由5-α-还原酶抑制剂或胞浆雄性激素受体结合剂或它们的混合物组成的抗雄性激素剂、和一种皮肤可接受的载体，选择已提及的载体的配方和抗雄性激素剂的浓度以便有效地改变完整的性成熟男子雄性激素刺激的毛发生长速度和特征，但它仅
产生局部影响，通过全身作用对其他雄性激素刺激的整体功能影响很小。
2.按照权利要求1所述的方法，其中5-α-还原酶抑制剂是从孕甾酮;(5α，20R)-4-重氮基-21-羟基-20-甲基娠烷-3-酮;(4R)-5-10-开环-19-去甲娠烷-4，5-二烯-3，10，20-三酮;4-雄甾烯-3-酮-17B-羧酸，或它的甲酯;17-B-N，N-二乙基氨基甲酰-9-甲基-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮;11-α-羟基-孕甾酮;17α-羟基-孕甾酮;或20-α-羟基-孕甾酮中选择出来的。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所选用的抗雄性激素的浓度是约10至10，000微克5-α-还原酶抑制剂/平方厘米皮肤。
4.根据权利要求2所述的方法，其中所选用的抗雄性激素的浓度是约100至1，000微克5-α-还原酶抑制剂/平方厘米皮肤。
5.根据权利要求1所述的方法，其中胞浆雄性激素受体结合剂是从醋酸氯羟甲烯孕酮;醋酸氯地孕酮;17-α-丙基睾酮;17-α-烯丙基睾酮;α-α-α-三氟-2-甲基-4-硝基-间-丙酰替甲苯胺;6α-溴代-17B-羟基-17α-甲基-4-氧杂-5α-雄甾烷-3-酮;17B-乙酰基-4α，5环-A-高-B-去甲-5α-雄甾-1-烯-3-酮;或安体舒通中选择出来的。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所选用的抗雄性激素剂的浓度是约0.1至5，000微克的胞浆雄性激素受体结合剂/平方厘米皮肤。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所选用的抗雄性激素剂的浓度是约1.0至500微克的胞浆雄性激素受体结合剂/平方厘米皮肤。
8.根据前面任何一权利要求所述的方法，其中5-α-还原酶抑制剂与胞浆雄性激素受体结合剂一起使用。
全文摘要
局部应用一种抗雄性激素药(用一种皮肤可接受的载体)改变了完整的，性成熟男子的雄性激素刺激的毛发生长速度和特征，在本发明所提出的实验中，使用了含有类固醇类5-α-还原酶抑制剂及胞浆雄性激素受体结合剂的组合物。
文档编号A61K31/565GK1047620SQ9010309
公开日1990年12月12日 申请日期1985年4月1日 优先权日1985年4月1日
发明者埃德温·格·卡任斯基, 米格洛斯·姆·布鲁尔, 道格拉斯·桑德, 维拉·日·尤斯汀, 赫姆斯·范·德·李 申请人:埃德温·格·卡任斯基