专利名称：新的乙酰胆碱酯酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及甲硅烷基化芳族氟代酮，其中间体和制备方法以及其在治疗与中枢神经系统中胆碱能传递不足有关的疾病中的应用。
具体地讲，本发明涉及具有乙酰胆碱酯酶抑制性能的甲硅烷基化芳族氟代酮及其在治疗阿尔茨海默氏(Alzheimer)病和老年性痴呆中的应用。
更具体地讲，本发明涉及下式所示的乙酰胆碱酯酶抑制剂及其药用盐
式中m和n各自为0或1，条件是m和n的和小于2
，其中R是H或C1-10烷基;
X是X′或X″，X′是H，Br，Cl，F或R4，X″是COR9，CO2R5，CONHR5或COR6;
R1，R2，R3和R4各自为C1-10烷基，或(CH2)p芳基，p是0，1或2;
R5是H，C1-10烷基，苯基，苄基或苯乙基;
R9是C1-10烷基，苯基，苄基或苯乙基。
R6是(NHCHR7C(O)qR8，其中R7是任一天然α-氨基酸残基，q为1-4，R8是OR5或NHR5;
Y是H，OH，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，NH2，叠氮基，CN，CO2R5，COR9，-SO3H，Br，Cl，F或-(CH2)xSiR1R2R3，其中是0，1或2。
本文所用的“烷基”包括至多为10个(或如另外所指的6个)碳原子的直链，支链和环状饱和烃基，具体包括甲基、乙基、正丁基、叔丁基、环丙基、正丙基、戊基、己基、正壬基、癸基、环戊基、环己基和环己基亚甲基。R1、R2、R3和R4定义中的芳基包括碳环和杂环基团，其中首选的是苯基、吡啶基、吲哚基、吲唑基、呋喃基和噻吩基、这些基团包括其位置异构体如2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基和噻吩基、1-、2-或3-吲哚基或1-和3-吲唑基，以及呋喃基和噻吩基的二氢和四氢同系物。“芳基”还包括稠碳环基如并环戊二烯基、茚基、萘基、薁基、庚间三烯并庚间三烯基、二氢苊基、芴基、Phenalenyl、菲基、蒽基、醋亚菲基、醋蒽烯基、苯并〔9，10〕菲基、芘基、
基和并四苯基。“芳基”还包括其它杂环基如2-或3-苯并〔b〕噻吩基、2-或3-萘并〔2，3-b〕噻吩基、2-或3-噻蒽基、2H-吡喃-3-(或4-或5-)基、1-异苯并呋喃基、2H-苯并吡喃-3-基、2-或3-夹氧杂蒽基、2-或3-Phenoxathiinyl、2-或3-吡咯基、4-或3-吡唑基、2-吡嗪基、2-嘧啶基、3-哒嗪基、2-中氮茚基、1-异吲哚基、4H-喹嗪-2-基、3-异喹啉基、2-喹啉基、1-(2，3-二氮杂萘基)、1，8-二氮杂萘基、2-喹喔啉基、2-喹唑啉基、3-噌啉基、2-蝶啶基、4aH-咔唑-2-基、2-咔唑基、β-咔啉-3-基、3-菲啶基、2-吖啶基、2-
啶基、1-吩嗪基、3-异噻唑基、2-吩噻嗪基、3-异噁唑基、2-吩噁嗪基、3-异苯并二氢吡喃基、7-苯并二氢吡喃基、2-吡咯烷基、2-吡咯啉-3-基、2-咪唑烷基、2-咪唑啉-4-基、2-吡唑烷基、3-吡唑啉-3-基、2-哌啶基、2-哌嗪基、1-二氢吲哚基、1-异二氢吲哚基、3-吗啉基、苯并〔h〕异喹啉基和苯并〔b〕呋喃基，包括其位置异构体，但不能通过其氮原子直接连接的杂环基除外。
R6表示的〔NHCHR7C(O)〕q表示α-氨基酸或至多四个氨基酸的肽，R7为任一天然α-氨基酸(包括天然形式的脯氨酸)残基，包括丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、正亮氨酸、1-萘基丙氨酸、2-二氢吲哚羧酸和肌氨酸。当q不是1时，氨基酸部分可以相同或不同。R8宜表示OH或NH2，但要包括R5定义的基团，特别是当R5是甲基或乙基时。
式Ⅰ化合物的药用盐包括用非毒性有机酸或无机酸形成的盐，这些酸的实例有盐酸、氢溴酸、磺酸、硫酸、磷酸、硝酸、马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、帕马酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸，肉桂酸、棕榈酸、衣康酸和苯磺酸。
式Ⅰ化合物的制备可经多种步骤完成，步骤的选择取决于任一给定化合物的X、Y、m、n、R1、R2和R3基团的特定组合。在任一情形下，化学反应和步骤都是本技术领域中已知的相似方法，制备任一具体化合物的任一具体途径可根据本领域技术人员公知并熟悉的原理来选择。因此，通过采用下述公知的化学方法和步骤，可制备本发明的化合物。
采用反应方案A，可以制备下式的化合物
即式Ⅰ中m和n为0，Y是H，和X′是H、Cl、Br、F或R4的化合物。
反应方案A
其中R1、R2、R3和R4如上述式Ⅰ所定义，X′是H、Cl、Br、F或R4。在初始步骤(A-a)，反应涉及在适当的溶剂如二乙醚或四氢呋喃中，在1当量镁存在下，用ClSiR1R2R3处理二溴化合物(A-11);所述反应在大约混合物的回流温度下进行，得到甲硅烷基化衍生物(A-12)。通过步骤(A-b)，该甲硅烷基化衍生物于0℃在二乙醚或四氢呋喃中与烷基锂反应，转化为其锂衍生物中间体;这些中间体通过与三当量适当的酸(宜以其锂盐的形式)，酯(X′CF2CO2R，R为H或C1-6烷基，较好为甲基或乙基)，或酰基氯(X′CF2COCl)反应，转化为所需的产物(A-13)。这些酮可通过在乙醇中与硼氢化钠或氰基硼氢化钠反应，然后用饱和氯化铵水解进行还原，所得醇在适当溶剂如二氯甲烷中在三乙胺(或纯吡啶)存在下用酰基卤
(ClCl(O)R，R为H或C1-10烷基)进行酯化，这两个反应均可根据已知的反应条件进行。
采用反应方案B，可制备下式范围内的本发明化合物
即式Ⅰ中n＝m＝0;Y不是H;X′是H，Br，Cl，F或R4。
反应方案B
在此，为完成上述反应，同样采用本技术领域已知的相似标准方法。步骤(B-a)包括用1当量丁基锂在四氢呋喃中于约-30℃处理胺(B-11)，就地形成的中间体与1当量1，4-二氯-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基乙烯在约-78℃反应。采用步骤(A-a)的甲硅烷基化过程使碱式加成物中间体(B-12)经历步骤(B-b)，然后使所得产物(B-13)经步骤(B-C)与丁基锂在二乙醚中于0℃反应15分钟，转化成其锂衍生物，使这些锂衍生物与3当量酸、酯(X′CF2CO2R)或其锂盐，或酰基氯(X′CF2COCl)在-78℃反应，得到产物(B-14)。还可以选择步骤(B-d)，其原则上与步骤(B-C)相似，不同的是宜通过采用氯化铵水溶液进行水解，得到化合物(A-15)。步骤(B-e)还原(B-15)的酮，宜使用氰基硼氢化钠在乙醇中进行，接着用饱和氯化铵水溶液水解，得到醇(B-16)。在步骤(B-f)中，该醇通过与酰基卤(以乙酰氯为好)在三乙胺存在下在溶剂如二氯甲烷中反应而被保护，接着用酸水解(宜使用1N HCl)，将碱式加成物转化为胺(以铵盐的形式)得到产物(B-17)。步骤(B-g)涉及多重反应，主要是在化合物(B-17)的苯环上实现Y取代。一般，这些反应包括将铵盐转化为重氮盐(例如与亚硝酸钠或戊炔基亚硝酸钠在冰水中反应)，然后用Y的金属盐或其它衍生物处理混合物，得到各种不同的Y取代衍生物。涉及的Y取代基包括式Ⅰ所限定的那些和例如OH、烷基、烷氧基、羟基低级烷基、氨基烷基、叠氮基、氰基、羧基、CO2R5、COR5、SO3H、Br、Cl、F或(CH2)xSiR1R2R3等基团。
具体讲，步骤(B-g)涉及用上述列举的Y-取代基取代化合物(B-17)。可取的是，将B-17的胺转化为
或
重氮盐，再通过不同的反应制备Y取代化合物(B-18)。为制备Y是OH的化合物，将所得重氮盐溶于水，于约80-120℃加热，得到所需的羟基官能团，通过在碱和适当的烷基卤存在下进行烷基化，可将其转化为烷氧基衍生物。为制备氟代衍生物，将重氮盐(用
形成)在140°-160℃加热，得到所需的氟代衍生物。
对于氯代和溴代，用溴化亚铜或氯化亚铜处理硫酸重氮盐或氯化重氮盐，得到所需的溴代或氯代衍生物。为获得叠氮化物，用叠氮化钠在水中处理重氮盐。用氰化亚铜处理重氮盐可得到氰基衍生物。可通过氰基水解(在碱性水介质中)得到羧基，且如果需要，该酸可用适当的R5醇在DCC和DMAP存在下酯化，得到适当的-CO2R5部分。用氯化铜在HCl存在下处理重氮盐可得到SO2Cl基团，用水处理后，可得到所需的-SO3H基团。为得到所需的-COR5基团，在硫酸铜和亚硫酸钠存在下用肟〔R5CH＝NOH〕处理重氮盐，所得肟经水解得到所需酰基部分(Y是
)，用硼氢化钠还原该酮，使所得醇
经Mitsunobu反应，形成邻苯二酰胺，通过用肼处理，裂解形成
胺。在Y是-SiR1R2R3取代基的情形下，起始化合物为三溴苯，以步骤(A-a)的方式处理，不同的是使用2当量镁和ClSiR1R2R3，得到相当于(B-16)的衍生物，再通过步骤(A-b)，将其转化为(B-20)(其中Y是-SiR1R2R3)。
形成式(B-18)Y取代化合物后，采用步骤(B-h)，根据本领域技术人员已知并了解的原理和技术，在碱性或酸性条件下(考虑到现存的Y取代基)，通过水解(例如，AC)除去醇保护基。所得醇(B-19)在步骤(B-i)中在二氯甲烷中用重铬酸吡啶鎓或Dess-Martin Periodane氧化剂氧化，或经Swern反应，生成化合物(B-20)。如上所述，该醇也可以用酰基卤酯化。
采用反应方案C，可制备下式所示的式Ⅰ化合物
即式Ⅰ中n和m为0，Y是H，X′是COR9、CO2R5、CONHR5或COR6的化合物。
步骤(C-a)包括用2当量丁基锂在二乙醚中于0℃处理3-溴苄基醇(C-11)，用2当量所需的ClSiR1R2R3处理所得锂衍生物，在室温下搅拌反应混合物至反应完成(通常为15-24小时)。水解，萃取后，在90%甲醇水溶液中于回流温度处理粗产物1小时，得到甲硅烷基化醇(C-12)。步骤(C-b)用重铬酸吡啶鎓在二氯甲烷中氧化该醇，得到醛(C-13)，在步骤(C-c)中用溴二氟乙酸烷基酯在四氢呋喃中在锌存在下于回流温度处理该醛，得到中间体羟基二氟酯(C-14)。在步骤(C-d)中，用2当量金属衍生物，较好是R9基团的锂或镁衍生物，在二乙醚或四氢呋喃中处理酯(C-14)，得到化合物(C-15)，如步骤(C-b)，使用重铬酸吡啶鎓或Swern或Dess-Martin反应将其氧化成其相应的酮(C-16)。还可以选择采用步骤(C-e)，通过用氢氧化锂的80%乙二醇二甲醚水溶液处理，水解(C-14)的羟基二氟酯，得到相应的羟基二氟酸(C-17)。可通过步骤(C-f)在二环己基碳化二亚胺和4-二甲氨基吡啶存在下用醇(R5OH)处理该酸，得到酯(C-18)。还可以通过步骤(C-g)在二环己基碳化二亚胺和1-羟基苯并三唑存在下用胺(R5NH2)处理酸(C-17)，得到酰胺(C-20)。通过步骤(C-h)，羟基二氟酸(C-17)可在二环己基碳化二亚胺和1-羟基苯并三唑存在下与天然氨基酸或肽R6H反应，得到产物(C-22)。在上述各例情形下，采用氧化步骤(C-b)，可将醇(C-15)，(C-18)，(C-20)和(C-22)分别氧化为相应的酮(C-16)，(C-19)，(C-21)和(C-23)，或如上所述，用酰基卤使其酯化。
采用反应方案D，可制备下式的化合物
即式Ⅰ中n和m是0，Y′不是H，X″是COR9，CO2R5，CONHR5或COR6的化合物。
〔＊化合物(D-19)，(D-23)和(D-26)根据步骤D-h脱Boc，得到所需化合物(D-20)，(D-24)和(D-27)。〕采用(B-a)和(B-b)的方法，由步骤(D-a)和(D-b)得到化合物(D-13)。
通过步骤(D-C)，使碱式加成物(D-13)1当量镁在二乙醚中反应，用仲甲醛处理就地形成的中间体(接着用饱和氯化铵水溶液水解)，形成适当的羟甲基化合物(D-14)，通过步骤(D-d)将其氧化(按(C-b)的方法)，所得醛(D-15)经步骤(D-e)转化为其酯(D-16)(按C-c的方法)。在步骤(D-f)中，用1N HCl处理该酯，将碱式加成物转化为胺，用Boc保护基保护，得到化合物(D-17)。采用步骤(C-d)的方法(使用3当量R5金属衍生物)，步骤(C-b)的方法和步骤(D-h)(该步骤是用HCl的二乙醚溶液处理Boc衍生物)，将这些中间体转化〔通过步骤(D-g)，(D-d)和(D-h)〕为化合物(D-18)，(D-19)和(D-20)。也可通过步骤(D-i)将化合物(D-17)转化为(D-21)〔方法如步骤(C-e)所述〕，然后通过步骤(D-f)转化为(D-22)，再通过步骤(D-d)〔方法如(c-b)〕所述转化为(D-23)，再通过步骤(D-h)转化为(D-24)。
也可根据步骤(D-k)(同C-g)处理化合物(D-21)得到化合物(D-25)，再经步骤(D-d)(同C-b)转化为(D-26)，再经步骤(D-h)转化为(D-27)。还可根据步骤(D-i)(同C-h)处理化合物(D-21)得到(D-28)，经步骤(D-d)(同C-b)转化为(D-29)，再通过步骤(D-h)转化为化合物(D-30)。
采用前述的化学方法，可由化合物(D-16)得到化合物(D-34)、(D-37)，(D-39)和(D-41)。(D-33)，(D-36)，(D-38)和(D-40)所示的醇可被氧化为它们的酮，也可如上所述将其转化为它们的酯。
采用反应方案E制备下式的化合物
即式Ⅰ中n是1，m是0，Y是H，X′是H，Br，Cl，F或R4的化合物。
反应方案E
在上述反应序列中，甲硅烷基化化合物(E-11)用正丁基锂处理，然后用乙基碘处理，得到化合物(E-12)，将其在二乙醚或四氢呋喃中于-10℃用6当量锂处理，向就地形成的中间体加入酸，酯(X′CF2CO2R，其中R是H或C1-6烷基)或酰基氯(X′CF2COCl)，接着用1N HCl水解，得到化合物(E-13)。可通过使该酮在乙醇中与硼氢化钠或氰基硼氢化钠反应而还原，然后用饱和氯化铵水解，得到的醇可在三乙胺(或纯吡啶)存在下在适当的溶剂如二氯甲烷中用酰基卤〔ClC(O)R，其中R是H或C1-10烷基〕酯化。上述反应均可根据已知的反应条件完成。
采用反应方案F制备下式的化合物
即式Ⅰ中n是1，m是0，Y′不是H，X′是H，Br，Cl，F或R4的化合物。
步骤(F-a)按步骤(B-a)形成碱式加成物(F-12)。
步骤(F-b)按步骤(A-a)使(F-12)甲硅烷基化为(F-13)。
步骤(F-c)用丁基锂于0℃在乙醚或四氢呋喃中处理(F-13)，再用二溴甲烷处理，得到(F-14)。
步骤(F-d)用镁在二乙醚或四氢呋喃中回流温度下处理(F-14)，然后在-78℃用酯(X′CF2CO2R)或酰基氯(X′CF2COCl)处理中间体，接着用1N HCl水解，得到(F-15)。
步骤(F-e)按步骤(F-d)处理(F-14)，不同的是水解是通过使用氯化铵溶液完成的，得到(F-16)。
步骤(F-f)按步骤(B-e)处理(F-16)得到(F-17)。
步骤(F-g)按步骤(B-f)处理(F-17)得到(F-18)。
步骤(F-h)按步骤(B-g)处理(F-18)得到(F-19)。
步骤(F-i)按步骤(B-h)处理(F-19)得到(F-20)。
步骤(F-j)按步骤(Bi)处理(F-20)得到(F-21)。
醇(F-20)也可按如上所述用酰基卤酯化。
采用反应方案G制备下式的化合物
即式Ⅰ中n是1，m是0，Y是H，X″是COR9，CO2R5，CONHR5或COR6的化合物。
步骤(G-a)按步骤(A-a)使化合物(G-11)甲硅烷基化得到化合物(G-12)。
步骤(G-b)在回流温度下用1当量N-溴琥珀酰胺在CCl4中处理化合物(G-12)得到化合物(G-13)。
步骤(G-c)按步骤(D-c)处理化合物(G-13)得到化合物(G-14)。
步骤(G-d)按步骤(C-b)处理化合物(G-14)，(G-17)，(G-20)，(G-22)和(G-24)，得到化合物(G-15)，(G-18)，(G-21)，(G-23)和(G-25)。
步骤(G-e)按步骤(C-c)处理化合物(G-15)得到化合物(G-16)。
步骤(G-f)按步骤(C-d)处理化合物(G16)得到化合物(G-17)。
步骤(G-g)按步骤(C-e)处理化合物(G-16)得到化合物(G-19)。
步骤(G-h)按步骤(C-f)处理化合物(G-19)得到化合物(G-20)。
步骤(G-i)按步骤(C-g)处理化合物(G-19)得到产物(G-22)。
步骤(G-j)按步骤(C-h)处理化合物(G-19)得到化合物(G-24)。如上所述，也可用酰基卤酯化(G-17)，(G-21)，(G-23)和(G-25)的醇。
采用反应方案H制备下列的化合物
即式Ⅰ中n是1，m是0，Y不是氢，X″是COR9，CO2R5，CONHR5或COR6的化合物。
反应方案H
步骤(H-a)按步骤(B-a)将化合物(H-11)转化为其碱式加成物，得到化合物(H-12)。
步骤(H-b)按步骤(B-a)将化合物(H-12)转化为化合物(H-13)。
步骤(H-c)按步骤(F-c)转化化合物(H-13)，得到产物(H-14)。
步骤(H-d)按步骤(D-c)转化化合物(H-14)，得到化合物(H-15)。
步骤(H-e)按步骤(C-b)转化化合物(H-15)，(H-19)，(H-23)，(H-26)和(H-29)，分别得到产物(H-16)，(H-20)，(H-24)，(H-27)和(H-30)。
步骤(H-f)按步骤(C-c)转化化合物(H-16)，得到产物(H-17)。
步骤(H-g)按步骤(D-f)转化化合物(H-17)，得到产物(H-18)。
步骤(H-h)按步骤(C-f)转化化合物(H-18)，得到产物(H-19)。
步骤(H-i)按步骤(D-h)转化化合物(H-20)，(H-24)，(H-27)和(H-30)，分别得到产物(H-21)，(H-25)，(H-28)和(H-31)。
步骤(H-j)按步骤(C-e)转化化合物(H-18)得到化合物(H-22)。
步骤(H-K)按步骤(C-f)转化化合物(H-22)，得到产物(H-23)。
步骤(H-l)按步骤(C-g)转化化合物(H-22)，得到产物(H-26)。
步骤(H-m)按步骤(C-h)转化化合物(H-22)，得到产物(H-29)。
步骤(H-n)按步骤(B-f)转化化合物(H-17)，得到化合物(H-32)。
步骤(H-o)按步骤(B-g)转化化合物(H-32)，得到产物(H-33)。
根据上述适当方法，将化合物(H-33)转化为化合物(H-35)，(H-38)，(H-40)，(H-42)。(H-34)，(H-37)，(H-38)和(H-41)的醇也可按上述用酰基卤酯化。
采用反应方案Ⅰ制备下式的化合物
即式Ⅰ中n是0，m是1，Y是H，X′是H、Br、Cl、F或R4的化合物。
反应方案I
步骤(I-a)按步骤(A-a)转化化合物(I-11)，得到产物(I-12)。
步骤(I-b)按步骤(A-b)转化化合物(I-12)，得到产物(I-13)。该酮可用硼氢化钠或氰基硼氢化钠在乙醇中反应还原，然后用饱和氯化铵水解，得到的醇用酰基卤〔ClC(O)R，R是H或C1-10烷基〕，在三乙胺(或纯吡啶)存在下，在适当的溶剂如二氯甲烷中酯化。还原和酯化都可根据已知的反应条件进行。
采用反应方案J制备下式的化合物
即式Ⅰ中n是0，m是1，Y′不是H，X′是H，Br，Cl，F或R4的化合物。
步骤(J-a)按步骤(B-a)将化合物(J-11)转化为其碱式加成物。
步骤(J-b)于0℃在乙醚中用丁基锂处理后，按前述甲硅烷基化步骤，使用1当量ICH2SiR1R2R3将化合物(J-12)转化为其甲硅烷基化衍生物(J-13)。
步骤(J-c)采用相似于(B-c)的步骤，将化合物(J-13)转化为(J-14)。
步骤(J-d)采用相似于(B-d)的步骤，将化合物(J-13)转化为(J-15)。
步骤(J-e)采用相似于(B-e)的步骤，将化合物(J-15)转化为(J-16)。
步骤(J-f)采用相似于(B-f)的步骤，将化合物(J-16)转化为(J-17)。
步骤(J-g)采用相似于(B-g)的步骤，将化合物(J-17)转化为(J-18)。
步骤(J-h)采用相似于(B-h)的步骤，将化合物(J-18)转化为(J-19)。
步骤(J-i)采用相似于(B-i)的步骤，将化合物(J-19)转化为(J-20)。
如上所述，醇(J-19)也可用酰基卤酯化。
采用反应方案K制备下式的化合物。
即式Ⅰ中m是1，n是0，Y是H，X″是COR9，CO2R5，CONHR5，或COR6的化合物。
步骤(K-a)于-20℃在二甘醇二甲醚中用3当量丁基锂处理，然后在室温下用3当量ClSiR1R2R3和三乙胺处理，接着在90%甲醇水溶液中回流萃取的粗产物以得到所需的甲硅烷基化产物，从而将3-甲基苄基醇(K-11)转化为(K-12)。
步骤(K-b)采用相似于(C-b)的步骤，将(K-12)转化为化合物(K-13)。
步骤(K-c)采用相似于(C-c)的步骤，将(K-13)转化为化合物(K-14)。
步骤(K-e)采用相似于(C-e)的步骤，将(K-14)转化为化合物(K-17)。
步骤(K-f)和(K-b)采用相似于(C-f)和(C-b)的步骤，得到(K-19)。
步骤(K-g)和(K-b)采用相似于(C-g)和(C-b)的步骤，得到(K-21)。
步骤(K-h)和(K-b)采用相似于(C-g)和(C-b)的步骤，得到(K-23)。
步骤(K-d)和(K-b)采用相似于(C-d)和(C-b)的步骤，得到(K-16)。
如上所述，醇(K-14)，(K-15)，(K-18)，(K-20)和(K-22)也可用酰基卤酯化。
采用反应方案L制备下式的化合物
即式Ⅰ中m是1，n是0，Y′不是氢，X″是COR9，CO2R5，或COR6的化合物。
步骤(L-a)采用相似于(B-a)的步骤，将(L-11)转化为(L-12)。
步骤(L-b)在二乙醚中于0℃用1当量丁基锂处理碱式加成物，然后与1当量CH3I反应，将(L-12)转化为(L-13)。
步骤(L-c)采用相似于(D-c)的步骤，将(L-13)转化为(L-14)。
步骤(L-d)采用相似于(K-a)的步骤，将(L-14)转化为(L-15)。
由(L-15)，采用相似于(D-d)，(D-e)，(D-f)，(D-g)和(D-i)的步骤，得到(L-19)和(L-22)。
由(L-18)，采用相似于(K-d)的步骤，得到(L-20)。
由(L-19)和(L-22)，采用相似于获得化合物(D-20)，(D-24)，(D-27)和(D-30)的步骤，得到化合物(L-25)，(L-28)，(L-31)和(L-21)。
同样，由化合物(L-17)，采用相似于制备化合物(D-6)及其后面的衍生物制备化合物(D-34)，(D-37)，(D-39)和(D-41)的化学方法，得到化合物(L-35)，(L-38)，(L-40)和(L-42)。
醇L-34，L-37，L-39和L-41也可如上所述酯化。
如结构式(B-12)所示，碱式基团为
为方便起见并按照普遍接受的实践，下文将该基团简化为
在使用该简化形式的所有场合，其所指定全是结构式(B-12)所示的基团。
以上从总体上描述了本发明化合物的制备方法，下述的具体实施例进一步说明完成合成的化学途径和技术。
实例12，2，2-三氟-1-(3-三甲基甲硅烷基苯基)乙酮步骤A3-三甲基甲硅烷基-溴代苯将1，3-二溴代苯(25.0g，106.4mmol)和三甲基甲硅烷基氯(11.6g，106.4mmol)的二乙醚(50ml)溶液在1.5小时内滴加到二乙醚(25ml)中的镁(2.59g，106.4mmol)上。混合物回流18小时，冷却至0℃，用4N HCl(75ml)处理。分离有机层，用水、盐水洗涤，MgSO4干燥后浓缩。经分馏得到无色油状3-三甲基甲硅烷基溴代苯(13.4g)，产率55%，沸点55-62℃(0.8mmHg)。
步骤B2，2，2-三氟-1-(3-三甲基甲硅烷基苯基)乙酮在0℃向3-三甲基甲硅烷基-溴代苯(7.62g，33.3mmol)的二乙醚(35ml)溶液中加入1.5M正丁基锂的己烷(22.2ml，33.3mmol)溶液，历时10分钟，然后使混合物在室温下反应15分钟，将其冷却至-78℃，用5分钟加入三氟乙酸乙酯(14.2g，100mmol)。使混合物在-78℃反应15分钟，除去冷却浴，当温度升至0℃时滴加3N HCl(35ml)。分离有机层，用水、盐水洗涤，MgSO4干燥后浓缩。色谱(硅胶，环己烷/二乙醚90/10)提纯后减压蒸馏，得到无色油状期待化合物(4.32g)，产率53%，沸点120℃，Rf0.28(环己烷/二乙醚95/5)。
实例21-〔(4-甲氧基-3-三甲基甲硅烷基)苯基〕-2，2，2-三氟乙酮步骤A4-溴-3-三甲基甲硅烷基茴香醚在0℃向2，4-二溴茴香醚(13.3g，50mmol)的二乙醚(50ml)溶液中用20分钟加入1.5M丁基锂(33.4ml)，使反应于0℃进行15分钟。然后用10分钟加入三甲基甲硅烷基氯(5.43g，50mmol)的二乙醚(20ml)溶液，室温下搅拌所得混合物18小时。于0℃加入3N HCl(50ml)，分离有机层，用水、盐水洗涤，MgSO4干燥后浓缩。用硅胶色谱提纯(用环己烷洗脱)4-溴-3-三甲基甲硅烷基茴香醚，为无色油状物。
步骤B1-〔(4-甲氧基-3-三甲基甲硅烷基)苯基〕-2，2，2-三氟乙酮如实例1步骤B所述制备标题化合物。硅胶色谱提纯(环己烷/二乙醚95/5)，得到无色油状产物(产率59%)。
实例31-〔(4-羟基-3-三甲基甲硅烷基)苯基〕-2，2，2-三氟乙酮步骤A4-溴-3-三甲基甲硅烷基苯酚在0℃向2，4-二溴苯酚(8.0g，31.75mmol)的二乙醚(35ml)溶液中用50分钟加入1.5M丁基锂(42.3ml)，混合物在室温下搅拌2.5小时。在0℃加入3N HCl(100ml)，分离有机层，用水、盐水洗涤，MgSO4干燥后浓缩。将粗产物溶于90%甲醇水溶液(50ml)中，回流2小时，蒸除溶剂，用硅胶色谱(10%乙酸乙酯/环己烷)提纯标题化合物。
步骤B1-〔(4-羟基-3-三甲基甲硅烷基)苯基〕-2，2，2-三氟乙酮在0℃向4-溴-3-三甲基甲硅烷基苯酚(2.54g，10mmol)的二乙醚(10ml)溶液中用时10分钟加入1.5M丁基锂(13.4ml)，混合物在0℃搅拌15分钟。于-78℃加入三氟乙酸乙酯(5.68g，40mmol)的二乙醚(10ml)溶液，使混合物升至室温，搅拌1小时。于0℃加入3N HCl(20ml)，分离有机层，用水洗涤并浓缩。将粗产物溶于四氢呋喃(20ml)，用碳酸氢钠水溶液(10ml)搅拌1小时。混合物用二乙醚提取，提取物用水、盐水洗涤，MgSO4干燥后浓缩。用硅胶色谱(20%乙酸乙酯/环己烷)提纯，然后在CCl4中重结晶标题化合物。熔点178℃，Rf0.50(环己烷/二乙醚50/50)。
实例41-(3，5-双-二甲基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟乙酮步骤A3，5-双-三甲基甲硅烷基溴代苯将1，3，5-三溴苯(10.0g，31.75mmol)和三甲基甲硅烷基氯(6.90g，63.50mmol)混合物的二乙醚(35ml)溶液滴加到二乙醚(20ml)中的镁(1.55g，63.50mmol)上，历时1小时。然后使混合物回流18小时，冷却至0℃，用4N HCl(50ml)处理。分离有机层，用水、盐水洗涤，MgSO4干燥后浓缩。用硅胶色谱(用庚烷洗脱)提纯3，5-双-三甲基甲硅烷基溴代苯，为无色油状产物(5.39g)，产率56%。
步骤B1-(3，5-双-三甲基甲硅烷基苯基)-2，2，2-三氟乙酮如实例1步骤B所述制备标题化合物，产率35%，沸点170℃(26mmHg)。
实例5乙基-2，2-二氟-3-酮-3-(3-三甲基甲硅烷基)苯基丙酸酯步骤A3-三甲基甲硅烷基苄基醇在0℃向3-溴苄基醇(9.35g，50mmol)的二乙醚(50ml)溶液中滴加入1.5M丁基锂(66.7ml)，搅拌混合物30分钟。然后滴加三甲基甲硅烷基氯(11.39g，105mmol)的二乙醚(50ml)溶液，室温下搅拌混合物18小时。用冰水(100ml)处理反应混合物，分离有机层，用水、盐水洗涤，MgSO4干燥后浓缩。将粗产物溶于90%甲醇水溶液(100ml)，回流1小时。除去溶剂，蒸馏提纯3-三甲基甲硅烷基苄基醇。
步骤B3-三甲基甲硅烷基苯甲醛在0℃向3-三甲基甲硅烷基苄基醇(3.60g，20mmol)和重铬酸吡啶鎓(11.29g，30mmol)混合物二氯甲烷(60ml)溶液中加入3 分子筛粉末(16g)和无水乙酸(2ml)。然后使反应在室温下进行30分钟，用硅藻土(Celite)(10g)搅拌20分钟，过滤并减压蒸发。残余物用二乙醚(50ml)处理，经MgSO4过滤后浓缩。蒸馏提纯3-三甲基甲硅烷基苯甲醛。
步骤C乙基-2，2-二氟-3-羟基-3-(3-三甲基甲硅烷基)苯基丙酸酯将3-甲基甲硅烷基苯甲醛(1.78g，10mmol)和溴二氟乙酸乙酯(2.23g，11mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液滴加到回流四氢呋喃(10ml)中的锌棉(7.85g，12mmol)上。使反应进行1小时，冷却，用饱和氯化铵溶液(20ml)水解，用二乙醚(20ml)稀释。有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥并浓缩。用硅胶色谱(20%乙酸乙酯/环己烷)提纯标题化合物。
步骤D乙基-2，2-二氟-3-酮-3-(3-三甲基甲硅烷基)苯基丙酸酯如步骤B所述制备标题化合物并蒸馏提纯。
实例62，2-二氟-3-酮-3-(5-腈-3-三甲基甲硅烷基)苯基丙酸步骤A3，5-二溴-N，N-(1，1，4，4-四甲基-1，4-二硅亚乙基)苯胺在-30℃向3，5-二溴苯胺(25.10g，100mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入1.5M丁基锂(66.67ml)。然后在-78℃加入1，1，4，4-四甲基-1，4-二氯硅乙烯(21.50g，100mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液，使混合物在室温下升温，搅拌1小时。将混合物倾入水(200ml)中，用二乙醚(100ml)稀释，分离醚相。水相用二乙醚提取两次，合并醚提取物，用MgSO4干燥，减压蒸除溶剂。由己烷重结晶标题化合物。
步骤B3-溴-5-三甲基甲硅烷基-N，N-(1，1，4，4-四甲基-1，4-二甲硅烷基亚乙基)苯胺如实例1步骤A所述制备标题化合物，不同之处是使用饱和氯化铵溶液进行水解。经己烷重结晶实现提纯。
步骤C3-三甲基甲硅烷基-5-〔N，N-(1，1，4，4-四甲基-1，4-二硅亚乙基)〕氨基苄基醇向由3-溴-5-三甲基甲硅烷基-N，N-(1，1，4，4-四甲基-1，4-二硅亚乙基)苯胺(11.26g，30mmol)和镁(0.73g，30mmol)制备的溴化3-三甲基甲硅烷基-5-〔N，N-(1，1，4，4-四甲基-1，4-二硅亚乙基)〕氨基苯基镁的二乙醚(60ml)溶液中加入仲甲醛(0.99g，33mmol)。然后使反应混合物回流18小时，冷却至0℃，用饱和氯化铵溶液(50ml)处理。分离醚相，用水、盐水洗涤，MgSO4干燥后浓缩。由二乙醚/己烷重结晶出标题化合物。
步骤D3-三甲基甲硅烷基-5-〔N，N-(1，1，4，4-四甲基-1，4-二硅亚乙基)〕氨基苯甲醛如实例5步骤B所述制备标题化合物并用二乙醚/己烷重结晶。
步骤E乙基-2，2-二氟-3-羟基-3-〔3-三甲基甲硅烷基-5-〔N，N-(1，1，4，4-四甲基-1，4-二硅亚乙基)〕氨基〕苯基丙酸酯如实例5步骤C所述制备标题化合物并用二乙醚/己烷重结晶。
步骤F乙基-2，2-二氟-3-乙酰氧基-3-(3-三甲基甲硅烷基-5-氨基)苯基丙酸酯在0℃向乙基-2，2-二氟-3-羟基-3-〔3-三甲基甲硅烷基-甲硅烷基-5-〔N，N-(1，1，4，4-四甲基-1，4-二硅亚乙基)〕氨基〕苯基丙酸酯(5.51g，12mmol)和三乙胺(1.31g，13mmol)的四氢呋喃((15ml)溶液中加入乙酰氯(0.94g，12mmol)。室温下搅拌混合物1小时，冷却至0℃，用10%HCl/乙醇(20ml)缓慢处理，然后在室温下搅拌3小时。减压除去溶剂，将残余物分为二乙醚和水层。分离酸性水层，使其变为碱性，然后用二乙醚提取两次。有机提取物经MgSO4干燥和浓缩，产物经转化为其盐酸盐进行提纯。
步骤G乙基-2，2-二氟-3-乙酰氧基-3-(3-三甲基甲硅烷基-5-腈)-苯基丙酸酯在0℃向乙基-2，2-二氟-3-乙酰氧基-3-(3-三甲基甲硅烷基-5-氨基)苯基丙酸酯盐酸盐(3.96g，10mmol)的0.5N HCl(20ml)溶液中加入亚硝酸钠(0.69g，10mmol)的水(5ml)溶液，加入碎冰使温度保持在0-5℃。然后细心加入无水碳酸钠中和混合物。将所得混合物滴加到氰化铜(0.90g，10mmol)的冰水(10ml)和甲苯(20ml)溶液中，同时强烈搅拌，温度保持在0-5℃。然后使温度再保持在0-5℃30分钟，后升至室温，再搅拌3小时。分离甲苯层，用水、盐水洗涤两次，MgSO4干燥，减压浓缩，用硅胶色谱(30%乙酸乙酯/环己烷)提纯标题化合物。
步骤H2，2-二氟-3-羟基-3-(3-三甲基甲硅烷基-5-腈)苯基丙酸向乙基-2，2-二氟-3-乙酰氧基-3-(3-三甲基甲硅烷基-5-腈)苯基丙酸酯(1.85g，5mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(8ml)和水(2ml)溶液中加入氢氧化锂(0.36g，15mmol)，混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂，粗产物溶于水(20ml)，用二乙醚提取两次。然后用1N HCl使水层变为酸性，用二氯甲烷提取。有机层用MgSO4干燥，减压浓缩。由二乙醚重结晶出标题化合物。
步骤I2，2-二氟-3-酮-3-(3-三甲基甲硅烷基-5-腈)苯基丙酸如实例5步骤B所述制备标题化合物并用二乙醚重结晶。
实例71，1，1-三氟-3-(3-三甲基甲硅烷基)苯基丙酮步骤A3-三甲基甲硅烷基苄基乙醚在0℃向3-三甲基甲硅烷基苄基醇(3.60g，20mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液中滴加1.5M丁基锂(13.3ml)，搅拌混合物10分钟。然后滴加碘代丁烷(3.12g，20mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液，室温下搅拌混合物3小时，用水处理反应混合物，粗产物用二乙醚(100ml)提取两次。有机层用盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩、蒸馏提纯3-三甲基甲硅烷基苄基乙醚。
步骤B1，1，1-三氟-3-(3-三甲基甲硅烷基)苯基丙酮在-10℃向锂(0.42g，60mmol)的四氢呋喃(10ml)悬液中滴加3-三甲基甲硅烷基苄基乙醚(2.08g，10mmol)的二乙醚(10ml)溶液。使混合物在-10℃反应1小时，然后在-78℃将其滴加到三氟乙酸乙酯(2.84g，20mmol)的二乙醚(20ml)溶液中，除去冷浴，使混合物升至室温，用3N HCl(20ml)处理。分离有机层，用水、盐水洗涤，MgSO4干燥，减压浓缩，经硅胶色谱(10%二乙醚/环己烷)提纯后减压蒸馏，得到期望化合物。
实例81，1，1-三氟-3-(3-三甲基甲硅烷基-5-氨基)苯基丙酮盐酸盐步骤A3-三甲基甲硅烷基-5-〔N，N-(1，1，4，4-四甲基-1，4-二硅亚乙基)〕氨基苄基溴在0℃向3-溴-5-三甲基甲硅烷基-〔N，N-(1，1，4，4-四甲基-1，4-二硅亚乙基)苯胺(3.86g，10mmol)的二乙醚(10ml)溶液中加入1.5M丁基锂(6.67ml)。搅拌混合物15分钟，冷却至-78℃，用二溴甲烷(1.74g，10mmol)的二乙醚(5ml)溶液处理。-78℃下继续搅拌30分钟，然后升至室温，继续搅拌1小时。将饱和氯化铵溶液(20ml)加到混合物中，分离有机层，用水、盐水洗涤，MgSO4干燥、减压浓缩，由己烷重结晶提纯标题化合物。
步骤B1，1，1-三氟-3-(3-三甲基甲硅烷基-5-氨基)苯基丙酮盐酸盐在-78℃向由3-甲基甲硅烷基-5-〔N，N-(1，1，4，4-四甲基-1，4-二硅亚乙基)〕氨基苄基溴(2.00g，5mmol)和镁(0.12g，5mmol)制备的溴化3-三甲基甲硅烷基-5-〔N，N-(1，1，4，4-四甲基-1，4-二硅亚乙基)〕氨基苄基镁的二乙醚(10ml)溶液中加入三氟乙酸乙酯(1.42g，10mmol)，用时5分钟。然后除去冷浴，使混合物升至0℃，用10%HCl的乙醇溶液(10ml)缓慢处理后再于室温下搅拌3小时。减压除去溶剂，残余物分为二乙醚和水相。分出酸性水相，使其变为碱性，用二乙醚提取两次。醚提取物用MgSO4干燥，浓缩，经将其转化为盐酸盐提纯标题化合物。
实例9乙基-2，2-二氟-3-酮-4-(3-三甲基甲硅烷基)苯基丁酸酯步骤A3-三甲基甲硅烷基苄基溴3-三甲基甲硅烷基甲苯(3.28g，10mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(1.78g，10mmol)和过氧化苯甲酰(10mg)在CCl4(20ml)中的混合物回流搅拌3小时，然后冷却并过滤。减压除去溶剂，蒸馏提纯3-三甲基甲硅烷基苄基溴。
步骤B2-(3-三甲基甲硅烷基)苯基乙醇如实例6步骤C所述和二乙醚/己烷重结晶，制备标题化合物。
步骤C2-(3-三甲基甲硅烷基)苯基乙醛如实例5步骤B所述制备标题化合物并蒸馏提纯。
步骤D乙基-2，2-二氟-3-羟基-4-(3-三甲基甲硅烷基)苯基丁酸酯如实例5步骤C所述制备标题化合物。
步骤E乙基-2，2-二氟-3-酮-4-(3-三甲基甲硅烷基)苯基丁酸酯如实例5步骤B所述制备标题化合物并蒸馏提纯。
实例10乙基-2，2-二氟-3-酮-4-(3-三甲基甲硅烷基-5-氨基)苯基丁酸酯盐酸盐步骤A2-〔3-三甲基甲硅烷基-5-〔N，N-(1，1，4，4-四甲基-1，4-二硅亚乙基)氨基〕〕苯基乙醇如实例6步骤C所述制备标题化合物。
步骤B2-〔3-三甲基甲硅烷基-5-〔N，N-(1，1，4，4-四甲基-1，4-二硅亚乙基)氨基〕〕苯基乙醛如实例5步骤B所述制备标题化合物。
步骤C乙基-2，2-二氟-3-羟基-4-〔3-三甲基甲硅烷基-5-〔N，N-(1，1，4，4-四甲基-1，4-二硅亚乙基)氨基〕〕苯基丁酸酯如实例5步骤C所述制备标题化合物。
步骤D乙基-2，2-二氟-3-酮-4-(3-三甲基甲硅烷基-5-氨基)苯基丁酸酯盐酸盐如实例5步骤B所述制备标题化合物并通过用10%HCl/乙醇除去保护氨基将其提纯为盐酸盐。
实例111，1，1-三氟-2-(3-三甲基甲硅烷基甲基)苯基乙酮步骤A3-三甲基甲硅烷基甲基苯基溴如实例1步骤A所述制备标题化合物。
步骤B1，1，1-三氟-2-(3-三甲基甲硅烷基甲基)苯基乙酮如实例1步骤B所述制备标题化合物。
实例121，1，1-三氟-2-(3-三甲基甲硅烷基甲基-5-氨基)苯基乙酮盐酸盐步骤A3-三甲基甲硅烷基甲基-5-〔N，N-(1，1，4，4-四甲基-1，4-二硅亚乙基〕氨基苯基溴在0℃向3，5-二溴-N，N-(1，1，4，4-四甲基-1，4-二硅亚乙基)苯胺(7.86g，20mmol)的二乙醚(20ml)溶液中加入1.5M丁基锂的己烷(13.3ml)溶液，历时10分钟。混合物在0℃搅拌15分钟，滴加碘代甲基三甲基硅烷(4.28g，20mmol)的二乙醚(10ml)溶液。混合物在室温下搅拌3小时，用饱和氯化铵溶液(20ml)处理。分离醚相，用水、盐水洗涤，MgSO4干燥，减压浓缩。由己烷重结晶出标题化合物。
步骤B1，1，1-三氟-2-(3-三甲基甲硅烷基甲基-5-氨基)苯基乙酮盐酸盐如实例1步骤B所述制备标题化合物，水解和脱除有机层后，使水层变为碱性，用二氯甲烷提取两次。二氯甲烷提取物经MgSO4干燥，减压浓缩，经将其转化为盐酸盐提纯标题化合物。
实例13乙基-2，2-二氟-3-酮-3-(3-甲基甲硅烷基甲基)苯基丙酸酯步骤A3-三甲基甲硅烷基甲基苄基醇在-78℃向3-甲基苄基醇(6.10g，50mmol)的无水二甘醇二甲醚(200ml)溶液中加入1.5M丁基锂(100ml)，用时20分钟。使混合物升温至-20℃，搅拌30分钟。然后加入三甲基氯硅烷(19.0g，175.0mmol)和三乙胺(5.05g，50mmol)的混合物，所得溶液在室温下搅拌3小时。用冰水(200ml)处理反应混合物，用二乙醚(100ml)提取3次，提取物用水、盐水洗涤两次，MgSO4干燥后浓缩，将粗产物溶于90%甲醇水溶液(200ml)，回流1小时，然后除去溶剂，经分馏提纯了3-三甲基甲硅烷基甲基苄基醇。
步骤B3-三甲基甲硅烷基甲基苯甲醛如实例5步骤B所述制备标题化合物。
步骤C乙基-2，2-二氟-3-羟基-3-(3-三甲基甲硅烷基甲基)苯基丙酸酯如实例5步骤C所述制备标题化合物。
步骤D乙基-2，2-二氟-3-酮-3-(3-三甲基甲硅烷基甲基)苯基丙酸酯如实例5步骤B所述制备标题化合物。
实例14乙基-2，2-二氟-3-酮-3-(3-三甲基甲硅烷基甲基-5-氨基)苯基丙酸酯盐酸盐步骤A3-溴-5-〔N，N-(1，1，4，4-四甲基-1，4-二硅亚乙基)氨基〕甲苯在0℃向3，5-二溴-N，N-(1，1，4，4-四甲基-1，4-二硅亚乙基)苯胺(19.65g，50mmol)的二乙醚(50ml)溶液中加入1.5M丁基锂(33.3ml)，用时15分钟。搅拌混合物15分钟，再于0℃用15分钟加碘代甲烷(7.10g，50mmol)的二乙醚(15ml)溶液。混合物在0℃搅拌1小时，使其升至室温，搅拌3小时。然后将反应混合物倾入冰水(100ml)中。分离有机层，用盐水洗涤，MgSO4干燥，浓缩。由己烷重结晶出标题化合物。
步骤B3-甲基-5-〔N，N-(1，1，4，4-四甲基-1，4-二硅亚乙基)〕氨基苄基醇如实例6步骤C所述制备标题化合物。
步骤C3-三甲基甲硅烷基甲基-5-〔N，N-(1，1，4，4-四甲基-1，4-二硅亚乙基)〕氨基苄基醇如实例13步骤A所述制备标题化合物并用己烷重结晶。
步骤D3-三甲基甲硅烷基甲基-5-〔N，N-(1，1，4，4-四甲基-1，4-二硅亚乙基)〕氨基苯甲醛如实例6步骤D所述制备标题化合物。
步骤E乙基-2，2-二氟-3-羟基-3-〔3-三甲基甲硅烷基甲基-5-〔N，N-(1，1，4，4-四甲基-1，4-二硅亚乙基)〕氨基〕苯基丙酸酯如实例6步骤E所述制备标题化合物。
步骤F乙基-2，2-二氟-3-酮-3-(3-三甲基甲硅烷基甲基-5-氨基)苯基丙酸酯盐酸盐如实例10步骤D所述制备标题化合物。
业已确定，阿尔茨海默氏(Alzheimer)病和其它老年性退化病的特征在于大脑皮层中胆碱乙酰转移酶的选择性丧失，该酶的作用是用于乙酰胆碱的生物合成。记忆力减退或痴呆与胆碱能传递不足也密切相关。因此，中枢神经系统中胆碱能的传递不足至少部分是阿尔茨海默氏病和老年性痴呆病症的起因。如毒扁豆碱和1，2，3，4-四氢-9-氨基吖啶(THA)一类的化合物已在治疗阿尔茨海默氏和其它老年性退化疾病上得到了应用，这使上述结论得到了支持，这些化合物可防止乙酰胆碱分解代谢。事实上，已经认识到，识别功能增强的程度与乙酰胆碱酯酶抑制水平密切相关。
如标准的生化体外和体内试验程序所示，式Ⅰ的化合物是能抑制乙酰胆碱酯酶的药物活性剂。根据标准的实验室程序，显示出式Ⅰ的化合物在治疗阿尔茨海默氏病和老年性痴呆中优于先有技术的化合物，特别是毒扁豆碱，是乙酰胆碱酯酶有效的、选择性、准不可逆抑制剂。通常，优选化合物在约0.01mg-5mg/公斤体重的剂量范围内可产生乙酰胆碱酯酶抑制性能。
作为最终使用的药物，式Ⅰ化合物宜以其药用酸加成盐的形式使用。化合物的有效剂量将随所采用的每种化合物的效力，疾病的严重程度和病因以及所治疗的具体对象而变化。通常，内吸收给药的化合物剂量为约0.01mg-20mg/公斤体重可取得有效的结果。应以较低的剂量开始治疗。此后可以固体剂型如胶囊、片剂或粉末、或以液体剂型如溶液或悬液口服给药。化合物也可以灭菌溶液或悬液的形式经注射非肠道给药。固体口服剂可含有常规赋形剂如乳糖、蔗糖、硬脂酸镁、树脂、和类似物。液体口服剂可含有各种调味剂、着色剂、防腐剂、稳定剂、缓冲剂、增溶剂或悬浮剂。根据需要，还可加入盐水或葡萄糖等添加剂使溶液具有等渗性。
象大多数适于作治疗剂的化合物类别一样，具有某些取代基的一些具体化合物是优选的。在本发明的情况下，化合物中R1、R2和R3都是甲基或乙基，的化合物或化合物的混合物是优选的，还有其中R1、R2和R3之一是长链(8-10个碳原子)烷基的化合物也是优选的。优选化合物中X是F、或氢、或烷基、或COR9(其中R9是烷基)、或CO2R5(其中R5是氢或烷基)，或CONHR5(其中R5是氢或烷基)。优选化合物还包括其中m是1和n是0;n是1和m是0或两者同时为0的化合物。Y较好为氢，烷氧基或SiR1R2R3，SiR1R2R3为前述定义，在式Ⅰ的3位上。当任一具体化合物是双-SiR1R2R3取代时，两个基团不必相同。
具体的优选化合物如下所示3-位 SiR1R2R3m n X (Y)1. CH3，CH3，CH30 0 F H2. CH3，Et，Et 0 0 F H3. Et，Et，Et 0 0 F H4. Et，Et，CH30 0 F H5. CH3，CH3，Et 0 0 F H6. CH3，CH3，CH30 0 F 5-SiCH3CH3CH37. octyl，CH3，CH30 0 F H8. CH3，CH3，CH31 0 F H9. CH3，CH3，CH30 1 F H10. CH3，CH3，CH30 0 H H11. CH3，CH3，CH30 0 CH3H12. CH3，CH3，CH30 0 -COCH3H13. CH3，CH3，CH30 0 -COOCH3H14. CH3，CH3，CH30 0 -CONHCH3H
权利要求
1.下式的化合物及其药用盐
式中m和n各自为0或1，条件是其和小于2；Q是
，其中R是H或C1-10烷基；X是X′或X″，X′是H，Br，Cl，F或R4，X″是COR9，CO2R5，CONHR5或COR6；R1、R2、R3和R4各自为C1-10烷基或(CH2)p芳基，p为0，1或2；R5是H，C1-10烷基，苯基，苄基或苯乙基；R9是C1-10烷基，苯基，苄基或苯乙基；R6是(NHCHR7C(0))qR8，其中R7是任一天然α-氨基酸残基，q为1-4，R8是OR5或NHR5；Y是H，OH，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，NH2，叠氮基，CN，CO2R5，COR9，-SO3H，Br，Cl，F或-(CH2)xSiR1R2R3，其中x为0，1或2；Y′是OH，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，NH2，叠氮基，CN，CO2R5，COR9，-SO3H，Br，Cl，F或-(CH2)xSiR1R2R3，其中x为0，1或2。
2.权利要求1的化合物，其中Q是
3.权利要求1的化合物，其中Q是
4.权利要求1的化合物，其中Q是
5.权利要求2的化合物，其中X是X′。
6.权利要求2的化合物，其中X是X″。
7.权利要求2的化合物，其中m和n各自为0。
8.权利要求2的化合物，其中m为1。
9.权利要求2的化合物，其中n为1。
10.权利要求5的化合物，其中X′是F。
11.权利要求1的化合物，其中R1和R2至少之一为甲基或乙基，R8是甲基，乙基或辛基。
12.如下所示的权利要求2的具体化合物3-位 SiR1R2R3m n X (Y)CH3，CH3，CH30 0 F HCH3，Et，Et 0 0 F HEt，Et，Et 0 0 F HEt，Et，CH30 0 F HCH3，CH3，Et 0 0 F HCH3，CH3，CH30 0 F 5-SiCH3CH3CH3octyl，CH3，CH30 0 F HCH3，CH3，CH31 0 F HCH3，CH3，CH30 1 F HCH3，CH3，CH30 0 H HCH3，CH3，CH30 0 CH3HCH3，CH3，CH30 0 -COCH3HCH3，CH3，CH30 0 -COOCH3HCH3，CH3，CH30 0 -CONHCH3H其中Et表示乙基，CH3为甲基。
13.制备下式的化合物及其药用盐的方法，
式中m和n各自为0或1，条件为其和小于2;Q是
,其中R是H或C1-10烷基;X是X′或X″，X′是H，Br，Cl，F或R4，X″是COR9，CO2R5，CONHR5或COR6;R1、R2、R3和R4各自为C1-10烷基或(CH2)p芳基，p为0，1或2;R5是H，C1-10烷基，苯基，苄基或苯乙基;R9是C1-10烷基，苯基，苄基或苯乙基;R6是(NHCHR7C(O)qR8，其中R7是任一天然α-氨基酸残基，q为1-4，R8是OR5或NHR5;Y是H，OH，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，NH2，叠氮基，CNCN，CO2R5，COR9，-SO3H，Br，Cl，F或-(CH2)xSiR1R2R3，其中x为0，1或2;Y′是OH，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，氨基C1-6烷基，NH2，叠氮基，CN，CO2R5，COR9，-SO3H，Br，Cl，F或-(CH2)xSiR1R2R3，其中x为0，1或2，所述方法包括(a)在制备下式化合物的情况下，
包括形成下式化合物的锂衍生物，
使所述锂衍生物与式X′CF2CO2R或X4CF2COCl(其中R是H或C1-6烷基)酸(以其锂盐的形式)，酯或酰氯反应;(b)在制备下式化合物的情况下，
包括氧化下式的化合物;
包括化学还原上述式(2)的化合物;(d)在制备下式化合物的情况下，
(e)在制备下式化合物的情况下，
包括用酰基卤酯化下式的化合物;
(f)在制备下式化合物的情况下，
包括通过与氢氧化锂的80%乙二醇二甲醚溶液反应，水解下式的化合物;
(g)在制备下式化合物的情况下，
包括使下式的化合物，
与式为R9OH的化合物在二环己基碳化二亚胺和二甲基氨基吡啶存在下反应;(h)在制备下式化合物的情况下，
包括使下式的化合物，
与式为R5NH2的胺在二环己基碳化二亚胺和1-羟基苯并三唑存在下反应，(i)在制备下式化合物的情况下，
包括使下式的化合物，
与式为(NHCHR7C(O))-qR8(其中R7为α-氨基酸残基，q为1-4，R8为OR5或NHR5)的化合物反应;然后，可将(a)至(i)的产物转化为其可药用的盐。
全文摘要
本发明涉及甲硅烷基化芳族氟化酮，其具有乙酰胆碱酯酶抑制活性。本发明还涉及该化合物在治疗阿尔茨海默氏(Alz heimer)病和老年性痴呆中的应用。
文档编号A61P25/28GK1048389SQ9010312
公开日1991年1月9日 申请日期1990年6月22日 优先权日1989年6月22日
发明者丹尼尔·希尔林, 琼·诺埃尔·科勒, 琼·玛丽·霍恩斯澎格 申请人:默里尔多药物公司