专利名称：中药透皮吸收贴剂制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种贴敷于人体皮肤上的中药透皮吸收贴剂制备工艺。
目前，国外还没有人涉及“中药透皮吸收贴剂”即“中药透皮吸收治疗系统”领域的研究，而仅限于一些西药“透皮吸收治疗系统”(Transdermal Therapeutic System)的研究。TTS是一种由皮肤表面给药，经吸收转运而产生全身作用的新型给药方式与口服给药相比有以下优点1、避开“首过效应”;2、降低毒付作用;3、避免血药浓度的峰谷现象;4、生物利用度高;5、用药方便;6、长效等。因此，近几年来有关TTS的理论研究和新剂型的开发都进展很快，仅1986～1988年在美国药学科学学术年会中就有200多篇关于透皮吸收的研究报告，目前美国、日本等国家已有硝酸、甘油、可乐定、雌二醇等TTS贴剂的商品出现。
随着国外新理论新技术的引进，我国近年来也开始了TTS新制剂的研究和开发，现在已有硝酸甘油等几种TTS外用贴剂出现。
而我国在研究以治疗外科疾病为主的中药外用贴剂的制作已有很久历史了，如虎骨膏、狗皮膏等传统的黑膏药。但是由于黑膏药的传统制造工艺和药物控释材料的局限性和单一性，限制了该剂型的发展。现代药理、药化证明，传统的黑膏药制造工艺使中药中许多有效成分损失掉，同时也很难经吸收转运产生全身作用。近几年我国研制开发的橡皮膏外用贴剂(如伤湿止痛膏、麝香虎骨膏等)，虽然比传统的黑膏药剂型小，外观好，且有不污染皮肤衣物，不含铅等优点，但是在橡皮膏这种剂型中，药物的透皮吸收特性比黑膏药还差，因此，无论是传统的黑膏药还是橡皮膏新剂型，都难以制成产生全身作用的中药透皮吸收贴剂的新剂型。
针对目前国内、外中西药“透皮吸收治疗系统”所存在的缺点，又鉴于中药是我国医药宝库中的珍贵财富，是我国医药工作者和广大劳动人民几千年来以人的自身作为实验动物而筛选出来的天然药物，本发明的目的就是应用现代的理论和高新技术继续和发展我国的传统医药学，研制一种由皮肤表面给药，经吸收转运而产生全身作用的新型“中药透皮吸收贴剂”的制备工艺，为中药新剂型的发展作出贡献。
本发明是将传统的中医药学的理论和实践与现代的医药学、生物化学、生物物理、药物化学、高分子化学等理论和高新技术相结合，在国内、外首次建立适合中药透皮吸收贴剂的制备新工艺。该制备工艺如下所述本工艺所要制作的中药透皮吸收贴剂共分六层第一层为承负层(1)，第二层为多孔支撑骨架层(2)，第三层为中药及控释材料层，第四层为起始给药薄层(4)，第五层为医用粘胶层，第六层为保护层(6)。承负层(1)功能是承载中药及控释介质，由医用高分子薄膜或铝复合膜制作，多孔支撑骨架层(2)是起控制药物释放和支撑作用的，它是用医用的多孔高分子薄膜制作，如医用多孔无纺布;中药及控释材料层(3)是中药透皮吸收给药的关键，其制作过程如下在反应罐内先放入该层重量的18～22%的分子量较小的酯溶性中药或者经浓度65～75%乙醇提取糖浆状浓缩物，再放入9～11%丙二醇、13.5～16.5%的Suges遮糖酯、0.9～1.1%壬苯醇醚，4.5～5.5%氮酮并加热至60～80℃以便使中药分散溶解。这时再用浆叶式搅拌器保温搅拌0.5～1.5小时，然后加入用适量水调温的28.8～35.2%羧甲基纤维素、12.6～15.4%聚乙烯醇和2.7～3.3%的水扬酸，并一起再搅拌0.5～1.5小时，可使其进一步均匀。Suges遮糖酯是控释效果好的中药储库材料，经过上述工序后，与其它中药储库材料羧甲基纤维素、赋形剂聚乙烯醇、透皮吸收促进剂氮酮、丙二醇、水扬酸组成为均匀的中药控释储库层，可使中药按一定速率(0级释药)释放。最后在涂布机上涂布。起始给药层(4)制作过程是将该层重量的54～66%分子量较小的酯溶性中药干燥粉末和13.5～16.5%水扬酸在电动研钵中研磨1.5～2.5小时，然后加入22.5～27.5%聚丙烯酸酯和适量的乙酸乙酯在搅拌罐内搅拌0.5～1.5小时，然后在涂布机上进行涂布。这一层含中药达54～66%，加入水扬酸、聚丙烯酸酯等经搅拌工序后，使其分散均匀，该层作用是克服控释材料造成的起始血药浓度上升慢的缺点，从而使其可在较短的时间内发挥药效，医用粘胶层(5)是采用压敏胶它可使整个贴剂牢牢地贴敷皮肤上，保护层(6)采用医用高分子材料薄膜，或在纸、铝薄膜上涂以医用防粘硅油。以便很容易地与制剂剥离。上述六层制作完毕后，使其粘合一起的工序如下将承负层(1)与多孔支撑骨架层(2)在热合机上热合，将中药及控释材料层(3)用涂布机涂布在热合后的多孔支撑骨架层(2)上，再将起始给药薄层(4)用涂布机涂布在干燥后的多孔支撑骨架层(3)上，之后将医用粘胶层(5)用涂布机涂布在起始给药薄层(4)上，最后将保护层(6)与医用粘胶层(5)压合一起即可。
确定本中药透皮吸收贴剂制备工艺的依据有以下两点1、首先选择那些药化、药理研究比较充分的中药作为研究对象，筛选适合于这些药物的控释材料和透皮吸收促进剂。其过程是用离体的动物(鼠、兔等)以及人的皮肤在改进的Tranz扩散室中测定该药物的透皮吸收特性。然后用动物的在体试验测定该药物有效组分的血药浓度，求得其相关性。测定方法采用高效液相色谱HPLL法，气相色谱GC法以及放射性同位素(晶闪仪)测定法。
2、将中药与筛选出来的适合该药物透皮吸收的控释材料，透皮吸收促进剂等介质制成中药透皮吸收贴剂，按照卫生部《新药审批办法》中关于中药部分初步药效学试验的规定，进行动物试验，分空白对照组、高剂量组、中剂量组、低剂量组、已知药物的阳性对照组五组进行，证实其主要药效。
根据上述试验结果，最后确定本发明制备工艺。
采用本工艺制备的中药透皮吸收贴剂具有如下优点1、克服口服给药的“首过效应”。
2、避免口服给药血药浓度的峰谷现象，如图2所示。
3、提高药物的生物利用度。
4、降低药物的毒付作用，避免胃部的不适感。
5、用药方便。不需要器械或饮料，一贴即可，自我或他人给药都很方便，尤其适用老幼患者。
6、长效。一次贴药可维持48小时以上，不必多次给药。
7、停药方便。如打算停止给药，一揭即可。
8、由于使用设备简单(涂布机)，可提高中药制剂生产的自动化程度和卫生标准，降低了生产成本。
此中药透皮吸收贴剂用于防治冠心病、心绞痛。它和天津市中药六厂生产的“速效救心丸”作了如下比较。
将本工艺制备的中药透皮吸收贴剂(含中药冰片)分别贴于5位病人手腕上方，与口服“速效救心丸”(含中药冰片)的5位病人进行了比较，时间均为25分钟。化验结果，上述10位病人的血药浓度均为每ml血液含20μg冰片。
图1是用本发明工艺制备的中药透皮吸收贴剂结构示意图。
图2是血药浓度图。
M为毒付作用区;P为有效区;N为无效区;T代表时间;A代表血药浓度。近似正弦曲线(7)是每日三次口服给药的血药浓度曲线。其顶端为峰;底为谷。曲线(8)是本工艺制备的中药透皮吸收贴剂贴敷给药的血药浓度曲线。由此曲线(8)看出，经过一定时间T后，始终在有效区P内。
实施例承负层(1)采用医用高压聚乙烯薄膜。多孔支撑骨架层(2)采用医用多孔无纺布。中药及控释材料层(3)每贴制剂总重500mg，其中中药占20%(100mg)，中药选用冰片和苏合香脂，两者重量比为2∶1，15%Suges遮糖酯、10%丙二醇、5%氮酮、32%羧甲基纤维素、14%聚乙烯醇、3%水扬酸、1%壬苯醇醚。
生产20万贴的中药透皮吸收贴剂中药及控释材料层(3)生产工艺在150kg反应罐内加入重量比为2∶1的冰片和苏合香脂或经浓度70%的乙醇提取的糖浆状浓缩物，20公斤;丙二醇10公斤;Suges遮糖酯15公斤;壬苯醇酯1公斤;氮酮5公斤，加热至70℃，用每分钟100转的浆叶式搅拌器保温搅拌1小时。然后加入用适量水调温的32公斤羧甲基纤维素、14公斤聚乙烯醇、3公斤水扬酸和1公斤壬苯醇醚一起再搅拌1小时即可在涂布机上涂布。
20万贴起始给药薄膜(4)生产工艺是将冰片干燥粉末9.6kg与水扬酸2.4kg在电动研钵中研磨2小时，然后加入聚丙烯酸酯4kg，乙酸乙酯2kg，在25公斤搅拌罐内搅拌1小时后即可在涂布机上涂布。医用粘胶层(5)为聚丙烯酸酯压敏胶。保护层(6)是在道林纸上涂医用甲基硅油。将制备好的六层再按前述工艺制备成中药透皮吸收贴剂。
权利要求
1.一种中药透皮吸收贴剂制备工艺，其特征在于第一层即承负层(1)采用不透气的医用高分子薄膜，第二层即多孔支撑骨架层(2)采用医用多孔高分子薄膜，第三层即中药及控释材料层(3)制作过程是，在反应罐内先放入该层重量的18～22%分子量较小的酯溶性中药或经浓度65～75%乙醇提取糖浆状浓缩物，再放入9～11%丙二醇、13.5～16.5%Suges遮糖酯，0.9～1.1%壬苯醇醚，4.5～5.5%氮酮并加热至60～80℃，此时用浆叶式搅拌器保温搅拌0.5～1.5小时，然后加入用适量水调温的28.8～35.2%羧甲基纤维素、12.6～15.4%聚乙烯醇和2.7～3.3%水扬酸并一起搅拌0.5～1.5小时，即可用涂布机涂布，第四层即起始给药薄层(4)制作过程是，将该层重量的54～66%分子量较小的酯溶性中药干燥粉末和13.5～16.5%水扬酸，在电动研钵中研磨1.5～2.5小时，然后加入22.5～27.5%聚丙烯酸和适量的乙酸乙酯在搅拌罐内搅拌0.5～1.5小时后即可在涂布机上进行涂布，第五层即医用粘胶层(5)用压敏胶制作，第六层即保护层(6)是在医用高分子材料薄膜上或在纸、铝薄膜上涂以医用防粘硅油，所述的六层粘合工艺是将承负层(1)与多孔支撑骨架层(2)在热合机上热合，将中药及控释材料层(3)用涂布机涂布在热合后的多孔支撑骨架层(2)上，再将起始给药薄层(4)用涂布机涂布在干燥后的多孔支撑骨架层(3)上，再将医用粘胶层(5)用涂布机涂布在起始给药薄层(4)上，最后将保护层(6)与医用粘胶层(5)压合一起。
2.根据权利要求1所述的中药透皮吸收贴剂制备工艺，其特征在于所述的多孔支撑骨架层(2)采用医用多孔无纺布或其它医用多孔高分子材料薄层制作。
全文摘要
一种贴敷于人体皮肤的中药透皮吸收贴剂制备工艺，第一层承负层与第二层多孔支撑骨架层热合后，将第三层中药及控释材料层的中药及介质配合后用涂布机涂布在第二层上。第四层起始给药薄层的中药与介质配合后，用涂布机涂布在干燥后的第三层上，第五层粘胶层用涂布机涂布在第四层上，而第六层保护层与第五层压合一起。本工艺制备的贴剂可充分发挥控释材料与透皮吸收剂效果，降低药物毒副作用，药效长达48小时以上，且使用方便。
文档编号A61K9/70GK1063222SQ9110006
公开日1992年8月5日 申请日期1991年1月10日 优先权日1991年1月10日
发明者杨吉田, 李建民, 李克亮, 高惠明, 杨传绪 申请人:海南高新科技应用研究院驻津办事处